CN107050419A - 一种培哚普利及其盐的渗透泵片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了培哚普利及其药学上可接受的盐的渗透泵控释片及其制备方法，其为单室渗透泵控释制剂，包含单层片芯，半透性薄膜包衣和释药小孔。本发明通过合理的处方筛选优化，调节药物的释放速度和控制药物的释放，获得具有零级释放速率的培哚普利渗透泵型控释片，实现平稳释药、安全高效、降低副作用。

Description

一种培哚普利及其盐的渗透泵片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种培哚普利渗透泵型控释片及其制备方法。背景技术

渗透泵型控释制剂是以渗透压为驱动力，以零级释放动力学为释药特征，能够在一定的时间范围内以恒定的速度释放药物。相对于基质型以及贮库型缓释技术，药物的释放在很大程度上不依赖于pH值、胃排空时间、蠕动等生理参数的影响，体内外相关性较好，并且能够调整药物的释放特征使系统的药效作用最佳化；可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，减轻不良反应，极大地提高了药物的安全性和有效性。目前,国外己上市的渗透泵型控释制剂品种如硝苯地平控释片控释片，哌唑嗪控释片，格列吡嗪控释片等，都已获得了良好的治疗和商业效果。

渗透泵型控释制剂主要有口服渗透泵，微孔渗透泵，植入式渗透泵。目前应用最广泛的渗透泵制剂为口服渗透泵，一般由片芯和包衣膜两部分组成。口服渗透泵包括单室渗透泵，多室渗透泵和液态渗透泵。其中，单室渗透泵，结构形式与制备工艺最简单，采用常规的片剂制备工艺将药物与适宜的渗透活性物质压制成片芯后，用醋酸纤维素等水不溶性高分子材料对片芯等进行包衣，制备半渗透性包衣膜，然后激光或机械方式在膜上打出孔径适宜的小孔即可。环境介质中的水分可经半渗透性衣膜渗透进入片芯内，使片芯内的渗透活性物质和药物溶解，从而在膜内形成高渗透压的饱和溶液。依赖于膜内外恒定的渗透压差，药物由释药孔释放出而被胃肠道吸收。在释药期间，膜内药物浓度以及渗透压维持恒定，从而保证在该期间释药速率恒定。

血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotesion Converting Enzyme Inhibitors，ACEI)，是上世纪80年代发展起来的一类新型和应用最广的抗高血压药和抗充血性心力衰竭药物。培哚普利(perindopril)是八十年代初开始研制的第三代强效、长效的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。培哚普利在体内水解为其活性代谢物培哚普利拉发挥疗效。其降压机理为阻断血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ、减少神经末梢释放去甲肾上腺素和血管内皮细胞形成，抑制缓激肽降解，增加缓激肽和扩血管的前列腺素的形成。培哚普利的降压效果明显且耐受性好,不仅能有效地降低血压,而且能逆转与高血压相关的血管异常、减小心血管发病率和死亡率。因此，培哚普利在高血压的治疗及心血管疾病的防治中具有重要作用。但是，培哚普利拉的生成量受饮食的影响，食物会改变其活性代谢产物培哚普利拉的生物利用度，培哚普利片必须饭前服用。目前市售制剂为普通的基质型缓释制剂，一天给药一次，降低药物给药频次，提高患者依从性。但是，由于基质型缓释片的药物释放容易受到胃肠蠕动、pH值等胃肠环境影响，尤其是在胃肠蠕动情况下基质被破坏而失去缓释作用，无法维持持续稳定的药物浓度，不利于疾病的治疗。因此，仍需要有一种工艺简单、释放效果理想、疗效良好的培哚普利控释制剂。

发明内容

本发明的目的在于克服目前临床使用的培哚普利片的不足。以培哚普利为主药制成渗透泵型控释片。该制剂的优势在于是以零级释放动力学为释药特征，能够在一定的时间缓慢恒速的释放药物，有利于维持体内长期高效的血药浓度，提高药物的治疗效果。通过处方设计控制药物的释放速率，释放速率一般不会受胃肠道生理因素如蠕动、pH、胃排空时间等可变因素的影响，体内外相关性好。

本发明提供了培哚普利及其药学上可接受的盐的渗透泵控释片为单室渗透泵控释制剂，包含单层片芯，半透性薄膜包衣和释药小孔。当水分通过半渗透性膜进入片芯后，渗透活性物质膨胀溶解，产生高渗透压，药物溶液则从小孔中恒速释放。

本发明所述的渗透泵型控释制剂的片芯包括药物1.0～4.0mg，填充剂20～50mg，渗透压活性物质20～60mg，粘合剂10～30mg，增溶剂10～32mg和润滑剂3～6mg。半渗透性包衣膜包衣材料10～30mg，增塑剂2～10mg和适量溶剂。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，所用填充剂选自阿拉伯胶，西黄蓍胶，桃胶，羧甲基纤维素、糊精、淀粉或它们的混合物。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，所用渗透压活性物质选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠或它们的混合物。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，所用粘合剂选自淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠或它们的混合物。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，所用释放速度调节剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯或它们的混合物。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，所用的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸甘油酯、蜡类或它们的混合物。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，所用的增溶剂为普朗尼克、硬脂酸钠、聚乙二醇4000或它们的混合物。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，半透性薄膜包衣材料选用醋酸纤维素或羟丙甲纤维素酞酸酯，增塑剂选自二丁基癸二酸酯或PEG 200，溶剂选自丙酮或乙醇。

本发明所述的培哚普利渗透泵型控释片，其特征在于制备过程如下：

(1)将培哚普利先与增溶剂15～20min混合均匀，加入填充剂和渗透压活性物质置混合器中混合15～20min，用粘合剂水溶液制软材，过20目筛制粒，40～60℃下干燥6～8h，过16目筛整粒，混合均匀压片。

(2)用丙酮或乙醇溶解半渗透性薄膜包衣材料和包衣层中的其它的辅料，制得半透膜包衣液，包衣锅包衣，包衣完成后40～50℃固化6～8h。

(3)包衣固化完成后用激光打孔器在半渗透性薄膜包衣层上打0.1-0.5mm孔即可。

附图说明

图1为实施例1至实施例4培哚普利渗透泵型控释片在pH 7.4磷酸盐缓冲液中的释放曲线图。由图可知，药物的释放呈现明显的零级释放特征，说明我们制备培哚普利的渗透泵型控释片能够以恒定的速率释放药物，从而维持平稳的血药浓度，高效的发挥药物的治疗作用。

具体实施方式

实施例1

处方

制备工艺：将培哚普利和增溶剂15min混合均匀，加入填充剂和渗透压活性物质置混合器中混合15min，用1％粘合剂水溶液制软材，过20目筛制粒，40℃下干燥6h，过16目筛整粒，混合均匀压片。用丙酮溶解包衣材料和包衣层中的其它的辅料，包衣锅包衣，包衣完成后40℃固化6h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣层上打0.5mm孔即可。

实施例2

处方

制备工艺：将培哚普利和增溶剂15min混合均匀，加入填充剂和渗透压活性物质置混合器中混合15min，用1％粘合剂水溶液制软材，过20目筛制粒，50℃下干燥7h，过16目筛整粒，混合均匀压片。用丙酮溶解包衣材料和包衣层中的其它的辅料，包衣锅包衣，包衣完成后50℃固化7h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣层上打0.4mm孔即可。

实施例3

处方

制备工艺：将培哚普利和增溶剂15min混合均匀，加入填充剂和渗透压活性物质置混合器中混合20min，用2％粘合剂水溶液制软材，过20目筛制粒，40℃下干燥8h，过16目筛整粒，混合均匀压片。用乙醇溶解包衣材料和包衣层中的其它的辅料，包衣锅包衣，包衣完成后40℃固化8h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣层上打0.2mm孔即可。

实施例4

处方

制备工艺：将培哚普利和增溶剂20min混合均匀，加入填充剂和渗透压活性物质置混合器中混合15min，用2％粘合剂水溶液制软材，过20目筛制粒，50℃下干燥6h，过16目筛整粒，混合均匀压片。用丙酮溶解包衣材料和包衣层中的其它的辅料，包衣锅包衣，包衣完成后50℃固化8h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣层上打0.1mm孔即可。

Claims (9)

1.一种培哚普利渗透泵型控释片，包含含药片芯和半透性薄膜包衣，半透性薄膜包衣层上有释药小孔，其中片芯含有培哚普利及其药学上可接受的盐1.0～4.0mg，填充剂20～50mg、渗透压活性物质20～60mg、粘合剂10～30mg、增溶剂10～32mg和润滑剂3～6mg。

2.根据权利要求1的培哚普利渗透泵型控释片，其特征在于：培哚普利药学上可接受的盐为培哚普利叔丁胺盐、培哚普利精氨酸盐。

3.根据权利要求1的培哚普利渗透泵型控释片，所用填充剂选自海藻酸钠，阿拉伯胶，西黄蓍胶，桃胶，卡波姆，葡聚糖、羧甲基纤维素、β-环糊精、糊精、淀粉或它们的混合物。

4.根据权利要求1的培哚普利渗透泵型控释片，所用渗透压活性物质选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖或它们的混合物。

5.根据权利要求1的培哚普利渗透泵型控释片，所用粘合剂选自淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠或它们的混合物。

6.根据权利要求1的培哚普利渗透泵型控释片，所用的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸甘油酯、蜡类或它们的混合物。

7.根据权利要求1的培哚普利渗透泵型控释片，所用的增溶剂为普朗尼克、硬脂酸钠、聚乙二醇4000或它们的混合物。

8.根据权利要求1的培哚普利渗透泵型控释片，半透性薄膜包衣的组成成分为包衣材料10～30mg，增塑剂2～10mg和适量溶剂。包衣材料选用醋酸纤维素或羟丙甲纤维素酞酸酯，增塑剂选自二丁基癸二酸酯或PEG 200，溶剂选自丙酮或乙醇。

9.根据权利要求1～8所述的培哚普利渗透泵型控释片，其特征在于制备过程如 下：

(1)将培哚普利与填充剂、增溶剂、粘合剂和渗透压活性物质置混合器中混合，制软材，过20目制粒，40～60℃下干燥6～8h，加入润滑剂，混合均匀压片。

(2)用丙酮或乙醇溶解半渗透性薄膜包衣材料和包衣层中的其它的辅料，制得半透膜包衣液。

(3)对片芯进行包衣，挥干包衣片中的包衣溶剂，用激光打孔器在半渗透性薄膜包衣层上打孔即可。