CN107033122A - 一种n‑芳基‑2‑噻吩酰胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种N‑芳基‑2‑噻吩酰胺类衍生物及其制备方法和用途，其中具体公开了一种化合物及其可药用接受的盐，其结构如式I所示。并公开了所述的化合物及其可药用接受的盐在制备治疗或预防高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抗。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于治疗2型糖尿病的N-芳基-2-噻吩酰胺类衍生物。
背景技术
糖尿病是一种世界范围流行的慢性疾病，严重威胁人类的健康。2015年全世界有4.15亿糖尿病患者，预计到2040年将达到6.42亿人，糖尿病死亡人数达到490万，平均每7秒钟就有一个糖尿病患者死亡，超过6120亿美金用于糖尿病的防治，给全球带来了沉重的经济负担。我国是糖尿病大国，全国有1.14亿糖尿病患者，约占全球总数的1/4，这对我国的人口健康和社会经济发展产生巨大的影响。因此，急需发展治疗糖尿病的有效手段。
2型糖尿病占糖尿病总人数的90％以上，虽有多种传统药物如二甲双胍、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素以及近十多年研发的肠促胰素为基础的治疗，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等可供选择，但多数患者血糖仍未达标。主要原因是随着病程的进展，胰岛β细胞功能的衰减，目前治疗手段仍然不能满足患者的需求。近年发现NLRP3/IL-1β介导的炎症免疫过程在胰岛β细胞功能衰减中起关键作用，因此直接改善胰岛β细胞的炎症免疫药物有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。开发能改善β细胞功能的药物，成为了糖尿病药物治疗的新靶点。本发明首次合成一种N-芳基-2-噻吩酰胺类化合物，命名为化合物Y1，具有显著的提高胰岛素分泌水平，降低胰岛β细胞凋亡的作用。实验结果表明该化合物为研发出新型的治疗2型糖尿病的先导化合物，寻找新型结构的治疗2型糖尿病药物提供了可能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物，N-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺，如式I所示，简称为化合物Y1，所述化合物能增加胰岛素的分泌，降低胰岛β细胞凋亡，从而为糖尿病的治疗提供一种新的手段和途径，具有重要的研发价值和开发意义。
本发明提供了式I所示化合物在治疗2型糖尿病的药物中的应用。
本发明所述的化合物Y1，能作为先导物进行结构修饰，获得活性更好的化合物，并用于治疗2型糖尿病。
本发明提供了化合物Y1的制备方法，其包括以下步骤：
1)将5-溴-2-噻吩羧酸溶于二氯亚砜中，加入吡啶作为催化剂，搅拌并加热至回流，反应完全后，用旋转蒸发仪减压浓缩反应液至干，得到所需的5-溴-2-噻吩酰氯化合物；
2)将2-氨基-4′-氯二苯甲酮溶于二氯甲烷中，加入三乙胺作缚酸剂，滴加5-溴-2-噻吩酰氯的二氯甲烷溶液，反应完全后，减压除去溶剂，柱层析进行纯化后得到式I所示化合物。
本发明所述的化合物结构式如下
上述所示的化合物能剂量依赖性的改善胰岛β细胞功能，提高胰岛素分泌水平。
本发明所述的化合物Y1可用于制成治疗糖尿病的药物。结合现代常用药物制剂手段，可将所述化合物制成注射剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊，从而采用比较方便的给药形式，其中本发明化合物在所述药物中的质量百分比含量为1～20％。
上述各种剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。
本发明一个方面提供了一种化合物及其药用可接受的盐，其结构如式I所示。
本发明另一个方面提供了式I化合物及其药用可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：
1)活化5-溴-2-噻吩羧酸中的羧基，得到羧基被活化的5-溴-2-噻吩羧酸；
2)将2-氨基-4′-氯二苯甲酮中加入羧基被活化的5-溴-2-噻吩羧酸，反应完全得到式I所示化合物。
在本发明的技术方案中，步骤1)中以二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯中的一种或多种对羧基进行活化，以吡啶为催化剂，优选地，以二氯亚砜为活化试剂。
在本发明的技术方案中，步骤1)中的反应条件为加热回流。
在本发明的技术方案中，步骤2)中以2-氨基-4′-氯二苯甲酮溶于有机溶剂中，并加入缚酸剂后加入羧基被活化的5-溴-2-噻吩羧酸，至反应完全。
在本发明的技术方案中，缚酸剂选自三乙胺，吡啶的一种或多种的组合。
在本发明的技术方案中，，还包含步骤3)，步骤3)为纯化步骤，优选地，所述纯化步骤为柱层析纯化。
本发明另一个方面提供了式I所示的化合物及其药用可接受的盐在制备治疗或预防高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抗，优选地，所述糖尿病选自1型或2型糖尿病的药物中的用途。
附图说明
图1 Y1呈葡萄糖依赖的促进胰岛素的分泌。
图2 Y1呈浓度梯度的促进胰岛素的分泌。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限以下实施例。
实施例1N-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺Y1的合成方法
在50mL的圆底烧瓶中加入5-溴-2-噻吩羧酸(1mmol，206mg)，二氯亚砜3mL，吡啶3滴，搅拌加热加流(80℃)，2小时后，停止反应，旋转蒸发除去溶剂，得5-溴-2-噻吩酰氯，加入5mL干燥的二氯甲烷备用。在50mL的圆底烧瓶中加入2-氨基-4′-氯二苯甲酮(1mmol，232mg)，二氯甲烷5mL，三乙胺1mL，搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃。在搅拌下，滴加5-溴-2-噻吩酰氯的二氯甲烷溶液(10分钟内滴完)，滴加完毕后，继续搅拌反应2小时。停止反应，旋转蒸发仪减压除去溶剂，柱层析分离提纯，得产物Y1，产率85％。
上述化合物表征如下：mp:84-85℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.79-8.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.77(d,J＝8.0Hz,3H),7.62(s,1H),7.53-7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,2H),7.25-7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)198.83,162.55,153.80,146.43,140.25,139.10,137.83,136.62,134.93,133.73,131.61,131.28,128.73,123.00,121.79,121.06.
实施例2N-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺Y1的促胰岛素分泌活性检测
促胰岛素分泌活性采用大鼠胰岛素瘤细胞INS-832/13细胞进行检测。INS-832/13细胞培养于含10％胎牛血清，10mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸，2mM L-谷氨酸盐，1mM丙酮酸钠，0.05mM巯基乙醇的RPMI1640培养基中，置于含5％CO2的细胞培养箱中培养。
INS-832/13细胞以105个/孔铺于24孔板中，37℃，5％CO2中培养48个小时。待细胞长势良好时，吸出RPMI1640培养基，加入无糖的缓冲溶液(115mM氯化钠，5mM氯化钾，24mM碳酸氢钠，2.5mM氯化钙，1mM氯化镁，10mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸，0.1％牛血清白蛋白，pH7.2)孵育2小时，然后换成含有2.5mM和16.7mM葡萄糖浓度的缓冲溶液和10mM的N-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺Y1中孵育2小时。随后收集细胞培养基，3000转离心5分钟，取上清用酶联免疫方法检测上清中的胰岛素含量。
如图1所示，Y1(N-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺)能显著增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平，在低浓度的葡萄糖(2.5mM)时，其不能显著增加胰岛素的分泌水平，而在高浓度的葡萄糖(16.7mM)时，其能显著促进胰岛素的分泌。
如表1、图2所示，Y1(N-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺)呈浓度依赖性促进胰岛素的分泌，其半数有效剂量为4.8微摩尔。
表1Y1促进胰岛素分泌倍数
| N-(2-(4-氯苯甲酰基)苯基)-5-溴噻吩-2-甲酰胺浓度 | 促胰岛素分泌增加倍数 |
| 0.63微摩 | 1.03 |
| 1.25微摩 | 1.06 |
| 2.5微摩 | 1.20 |
| 5微摩 | 1.51 |
| 10微摩 | 1.51 |
| 20微摩 | 1.94 |
该结果显示该化合物具有很好的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌效果，具有良好的抗2型糖尿病开发潜力。
Claims (8)
1.一种化合物及其药用可接受的盐，其结构如式I所示
2.如权利要求1所示的化合物及其药用可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：
1)活化5-溴-2-噻吩羧酸中的羧基，得到羧基被活化的5-溴-2-噻吩羧酸；
2)将2-氨基-4′-氯二苯甲酮中加入羧基被活化的5-溴-2-噻吩羧酸，反应完全得到式I所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1)中以二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯中的一种或多种对羧基进行活化，以吡啶为催化剂，优选地，以二氯亚砜为活化试剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1)中的反应条件为加热回流。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤2)中以2-氨基-4′-氯二苯甲酮溶于有机溶剂中，并加入缚酸剂后加入羧基被活化的5-溴-2-噻吩羧酸，至反应完全。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，缚酸剂选自三乙胺，吡啶的一种或多种的组合。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其中，还包含步骤3)，步骤3)为纯化步骤，优选地，所述纯化步骤为柱层析纯化。
8.根据权利要求1所述的化合物及其药用可接受的盐在制备治疗或预防高血糖症、糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抗，优选地，所述糖尿病选自1型或2型糖尿病的药物中的用途。
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