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CN107022019B - 一种用于脑内降铁除自由基的多肽、制备方法与应用 - Google Patents

一种用于脑内降铁除自由基的多肽、制备方法与应用 Download PDF

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CN107022019B CN201611041854.XA CN201611041854A CN107022019B CN 107022019 B CN107022019 B CN 107022019B CN 201611041854 A CN201611041854 A CN 201611041854A CN 107022019 B CN107022019 B CN 107022019B
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Abstract

本发明提供了一种用于脑内降铁除自由基的多肽、制备方法与应用，其中，方法包括：将多肽Aβ42内可结合铁的氨基酸按照预定的重复次数进行组合，得到所述多肽。本发明实施例中所提供的一种用于脑内降铁除自由基的多肽、制备方法与应用，其中由该方法得到的多肽，具有更大的溶解性，有效地螯合老年痴呆症患者的脑脊液内的铁离子，更有效地减少自由基。

Description

一种用于脑内降铁除自由基的多肽、制备方法与应用
技术领域
本发明涉及多肽合成技术领域，尤其是涉及一种用于脑内降铁除自由基的多肽、制备方法与应用。
背景技术
老年痴呆症(Alzheimer’s Disease，老年痴呆症)是一种神经退行性疾病，因神经元大量坏死，导致脑萎缩，因而会造成丧失记忆力、精神失常、语言障碍和人格变异；老年痴呆症会给病人家庭带来极大烦恼和负担，其发病原因尚不明确，目前仍无有效方法治疗。
研究表明，老年痴呆症患者的脑内铁含量比正常脑高出约35％，生物体在新陈代谢生命活动过程中，会不断生成一些氧化活性物质，如H2O2等，可与Fe2+离子发生反应，催生自由基，生成的自由基可进一步与体内的生物大分子作用，破坏组织和细胞内的脂质、蛋白质等，导致细胞损伤，组织坏死；因此，除去脑内冗余的铁，是治疗老年痴呆症的一个方向，曾有人用去铁敏、地拉罗斯等口服药用于去除血液和脑内过高的铁以缓解病症，但久服这些药物易引起肾衰和血液病，存在严重的副作用。
现有技术中，Aβ42是脑内由淀粉样前体蛋白-APP断裂分泌的一种含42个氨基酸残基的多肽，其中的酪氨酸(Tyr，Y)、谷氨酸(Glu，E)、天冬氨酸(Asp，D)、甲硫氨酸(Met，M)残基可与铁结合而沉积，降低溶液内铁的浓度，并减少自由基；然而天然的Aβ42多肽可结合铁的氨基酸残基只占全部氨基酸序列的1/3，而且溶解性小，很难用于制备治疗老年痴呆症的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于脑内降铁除自由基的多肽、制备方法与应用，以解决上述问题。
第一方面，本发明提供了一种用于脑内降铁除自由基的多肽的制备方法，包括：
将多肽Aβ42内可结合铁的氨基酸按照预定的重复次数进行组合，得到所述多肽。
结合第一方面，本发明实施例提供了第一方面的第一种可能的实施方式，其中：
所述预定的重复次数为5次。
第二方面，本发明实施例还提供了一种采用上述任一实施方式中所述的一种用于脑内降铁除自由基的多肽的制备方法制备得到的用于脑内降铁除自由基的多肽，所述多肽的氨基酸序列为：
Figure GSB0000186953520000021
第三方面，本发明实施例还提供了一种上述多肽作为制备治疗老年痴呆症药物方面的应用。
相对于现有技术，本发明实施例中所提供的一种用于脑内降铁除自由基的多肽具有以下优势：
利用上述方法所合成的上述多肽，因其带有电荷，因此具有更大的溶解性，能够在很大程度上螯合老年痴呆症患者的脑脊液内的铁离子，更有效地减少自由基，进而有效地保护脑组织；因此能够作为制备治疗老年痴呆症药物的一种新材料，具有治疗效果显著的积极效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的一种用于脑内降铁除自由基的多肽的质谱鉴定示意图；
图2a为本发明实施例所提供的一种用于脑内降铁除自由基的多肽与铁反应的红外光谱图示意图一；
图2b为本发明实施例所提供的一种用于脑内降铁除自由基的多肽与铁反应的红外光谱图示意图二；
图3为本发明实施例所提供的一种用于脑内降铁除自由基的多肽可减少铁催生自由基对细胞的毒害的效果示意图；
图4为老年痴呆症患者脑内铁与自由基含量与脑组织损伤程度的关系示意图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
老年痴呆症是神经退化性疾病，老年痴呆症病人的脑脊液内自由基含量和铁离子含量显著高于正常个体，而铁是自由基催生的元素，脑内过多的自由基是造成脑组织和神经元损伤的重要原因，进而是导致老年痴呆症发病的可能机制之一；Aβ42是机体内生的一种多肽，研究发现，其可通过氨基酸残基H、A、Y、E、D螯合沉积金属，减少自由基产生；但Aβ42所含结合铁的氨基酸比例较低，而且溶解性较小，无法直接用作制备治疗老年痴呆症药物的材料；有鉴于此，本发明实施例一提供了一种用于脑内降铁除自由基的多肽的制备方法以合成一种新的多肽解决上述问题。
下面通过实施例一对一种用于脑内降铁除自由基的多肽的制备方法进行详细介绍；
实施例一
本发明实施例提供了一种用于脑内降铁除自由基的多肽的制备方法，该方法包括：
将多肽Aβ42内可结合铁的氨基酸按照预定的重复次数进行组合，得到所述多肽；其中，可结合铁的氨基酸包括：组氨酸(简称H)、丙氨酸(简称A)、酪氨酸(简称Y)、谷氨酸(简称E)、天冬氨酸(简称D)。
上述实施例中，因目前多肽合成工艺最宜的多肽长度为45个氨基酸左右，(HAYED)5次重复的多肽序列长度加上前面一段长5个氨基酸的序列共30个氨基酸，是在保证达到较好的有益效果的前提下多肽合成工艺比较容易做到的；因此，作为优选的，上述实施例中所述的预定的重复次数为5次。
进一步的，通过上述实施例中得到的用于脑内降铁除自由基的多肽的氨基酸序列为：
Figure GSB0000186953520000041
H为组氨酸残基简称、A为丙氨酸残基简称、Y为酪氨酸残基简称、E为谷氨酸残基简称、D为天冬氨酸残基简称。
通过使用上述实施例所提供的一种用于脑内降铁除自由基的多肽的制备方法所得到的多肽，其氨基酸序列为：
Figure GSB0000186953520000042
因该多肽其带有电荷，因此具有更大的溶解性，可以很大程度地螯合老年痴呆症患者的脑脊液内的自由铁离子，更有效地减少自由基，进而保护脑组织；
并且，试验研究表明，通过将利用上述多肽制备方法合成的多肽注入老年痴呆模型小鼠脑内，观察发现不但降低了模型小鼠脑组织内自由基水平，保护了脑组织，而且用fMRI和水迷宫实验，发现其明显的改善了脑代谢活动能力和智能水平。因此，由上述制备方法制成的多肽，具有以下特点：
1、溶解性高；
2、能够有效地螯合老年痴呆症患者的脑脊液内的铁离子，有效地减少自由基，进而保护脑组织；
3、能够有效地改善脑代谢活动能力和智能水平。
4、为老年痴呆症药物制备提供了一种新的、极其有效的材料。
本发明实施例还提供了一种上述多肽作为制备治疗老年痴呆症药物方面的应用；示例性的，上述所得到的多肽可以以溶剂的形式制备成治疗老年痴呆症的药物，并通过注射的方式进行对人体用药；需要说明的是，其应用的实现方式有许多种，在此不一一赘述。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的。

Claims (2)

1.一种用于脑内降铁除自由基的多肽的制备方法，其特征在于，包括：将多肽Aβ42内可结合铁的氨基酸按照预定的重复次数5次进行组合，得到所述多肽；所述多肽的氨基酸序列为：
HAYED HAYEDHAYEDHAYEDHAYED；
其中，H为组氨酸残基简称、A为丙氨酸残基简称、Y为酪氨酸残基简称、E为谷氨酸残基简称、D为天冬氨酸残基简称。
2.权利要求1所述的多肽作为制备治疗老年痴呆症药物方面的应用。
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