CN107007876A - 透明质酸医用无菌敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种透明质酸医用无菌敷料及其制备方法。该透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.01％～1％(w/v)大分子量透明质酸或其盐、0.01～1％(w/v)小分子量透明质酸或其盐、0.01％～1％(w/v)寡聚透明质酸或其盐、0.01％～1％(w/v)纳米银、0.05～2％(w/v)卡波姆、0.5～5％(w/v)甘油、0.5～5％(w/v)丙二醇、0.05～3％(w/v)三乙醇胺及余量的水。本发明的透明质酸医用无菌敷料，由于通过大分子量、小分子量和寡聚透明质酸的复配，使不同分子量大小的透明质酸发挥更好的协同作用，再结合纳米银，使透明质酸医用无菌敷料作用于损伤后的皮肤时，能够达到保湿、抑菌多效合一的作用。
Description
技术领域
本发明涉及医用无菌敷料领域，特别是涉及一种透明质酸医用无菌敷料及其制备方法。
背景技术
透明质酸(HA)是一种天然的线性多糖，是由葡萄糖醛酸和N-乙酞氨基葡萄糖的二糖单位反复交替连接而成的直链均聚糖，为阴离子型聚合物。HA是皮肤组织的主要成分之一，全身所有的组织和体液中均含有透明质酸，皮肤内含有足够量的HA可以防止皮肤的衰老、脱水，抑制纤维化，HA在机体内主要在成纤维细胞或其他细胞的胞浆膜及表皮角朊细胞等处合成，是构成细胞间质和细胞外基质的主要成分之一。不同相对分子质量的透明质酸具有不同的生物活性和使用效果。
目前市场上的透明质酸医用无菌敷料产品，多由一种分子量的透明质酸制备，使它无法兼顾高分子量透明质酸、低分子量透明质酸及寡聚透明质酸三种不同相对分子量的透明质酸对创伤愈合的多重效果，并不能发挥透明质酸的较佳功效，也无法兼顾速效和长效的效果。
另外，已上市的细胞生长因子产品多由单一的细胞生长因子成分，没有与不同分子量透明质酸结合的产品，只能加速创伤愈合，修复创伤，没有保湿补水的功效。
发明内容
基于此，有必要提供一种充分发挥透明质酸的较佳功效、达到速效及长效、具有保湿补水性能的透明质酸医用无菌敷料及其制备方法。
一种透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.01％～1％(w/v，本发明中w/v单位为g/mL)大分子量透明质酸或其盐、0.01～1％(w/v)小分子量透明质酸或其盐、0.01％～1％(w/v)寡聚透明质酸或其盐、0.01％～1％(w/v)纳米银、0.05～2％(w/v)卡波姆、0.5～5％(w/v)甘油、0.5～5％(w/v)丙二醇、0.05～3％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，所述大分子量透明质酸或其盐的分子量为1200KDa～2000KDa；所述小分子量透明质酸或其盐的分子量为100KDa～1000KDa；所述寡聚透明质酸或其盐的分子量为1000Da～10KDa。优选的，所述纳米银的粒径为5nm～50nm。三乙醇胺除了作为中和剂，与本发明溶液稳定性更好。
大分子透明质酸可在皮肤表面形成一层透气的薄膜，使皮肤光滑湿润，并可阻隔外来细菌、灰尘、紫外线的侵入，保护皮肤免受侵害；小分子透明质酸可促进细胞迁移，有效促进组织损伤的修复；寡聚透明质酸可渗透至皮肤基底层，起到根源补水养护，修复光损伤细胞，清除过多的自由基，促进血管生成，增加血液循环、改善中间代谢、促进皮肤营养吸收作用，有较强的消皱功能，可增加皮肤弹性，延缓皮肤衰老，长久保湿。
纳米银溶液具有广谱杀菌作用，极少的纳米银可产生强大的杀菌作用，可在数分钟内杀死650多种细菌，同时，纳米银不会产生耐药性。生物实验证明，纳米银对人体无任何毒性反应，对皮肤也未发现任何刺激反应。这给广泛应用纳米银也抗菌开辟了广阔的前景，是最新一代的天然抗菌剂。
上述技术方案，由于通过大分子量、小分子量和寡聚的透明质酸的复配，使不同分子量大小的透明质酸发挥更好的协同作用，能够对皮肤起到长效保湿、补水、修复的效果，再结合具有抑菌、消炎、抗敏作用的成分纳米银，使透明质酸医用无菌敷料作用于损伤后的皮肤时，能够达到保湿、补水、修复、抑菌、消炎、抗敏多效合一的作用，对皮肤无刺激，舒缓皮肤，修护表皮屏障，渗透至皮肤深层清除过多的自由基，长久保湿补水，抑制病原菌的生长，防止感染，消除皮肤炎症，加速伤口的愈合，促进皮肤损伤的修复，可用于各种皮肤伤口、溃疡等的消毒、抗感染和加速愈合，效果显著。
在其中一个实施例中，包括以下各组分：0.075％～0.9％(w/v)大分子量透明质酸或其盐、0.025％～0.3％小分子量透明质酸或其盐，0.05～0.6％(w/v)寡聚透明质酸或其盐，0.01％～1％(w/v)纳米银，0.05～2％(w/v)卡波姆，0.5～5％(w/v)甘油、0.5～5％(w/v)丙二醇、0.05～3％(w/v)三乙醇胺及余量的水。
在其中一个实施例中，透明质酸医用无菌敷料的剂型包括液体制剂和半固体制剂；其中，所述液体制剂包括液体剂或气雾剂，半固体制剂为凝胶制剂。
在其中一个实施例中，所述液体剂或气雾剂中，所述大分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～0.5％(w/v)，所述小分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～0.5％、所述寡聚透明质酸或其盐的含量为0.01～0.5％(w/v)、所述纳米银的含量为0.01％～1％(w/v)、所述卡波姆的含量为0.05～0.3％(w/v)、所述甘油的含量为0.5～5％(w/v)、所述丙二醇含量为0.5～5％、三乙醇胺的含量为0.05～0.45％(w/v)；所述凝胶制剂中，所述大分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～1％(w/v)、所述小分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～1％(w/v)，所述寡聚透明质酸或其盐的含量为0.01％～1％(w/v)，所述纳米银的含量为0.05％～1％(w/v)，所述卡波姆的含量为0.4～2％(w/v)，所述甘油含量为0.5～5％(w/v)，所述丙二醇是含量为0.5～5％(w/v)、三乙醇胺的含量为0.4～3％(w/v)。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将配比量的卡波姆加入水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用三乙醇胺将第一溶液的pH值调至6～8；
优选的，步骤1)中，所述搅拌温度为10～30℃，搅拌速度为100～600rpm。
2)将配比量的大分子量透明质酸或其盐、小分子量透明质酸或其盐、寡聚透明质酸或其盐加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)向所述透明溶液中依次加入纳米银、甘油和丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将所述预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料。
在其中一个实施例中，步骤1)中，所述搅拌温度为10～30℃，搅拌速度为100～600rpm；
在其中一个实施例中，步骤4)中使用的辐照灭菌剂量为8～15kGy。
在其中一个实施例中，所述卡波姆为卡波姆980或卡波姆940。
上述技术方案，由于先将卡波姆用三乙醇胺调节pH值至6～8，后与大分子量透明质酸或其盐、小分子量透明质酸或其盐、寡聚透明质酸或其盐进行混合均匀，后加入纳米银及其他辅料，最后经过辐照灭菌得到产品。由于卡波姆分子结构中含56％～68％的羧酸基，溶于水具有一定的酸性，pH<4，而透明质酸或其盐在酸性条件下会降解，因此，先将卡波姆用三乙醇胺调节pH值至6～8，避免卡波姆溶液pH值偏低导致透明质酸或其盐降解；采用纳米银作为防腐抗菌剂结合辐照灭菌工序，能够在低辐照剂量时就可使透明质酸医用无菌敷料达到无菌级别，对透明质酸医用无菌敷料成分的影响达到较低，延长了透明质酸医用无菌敷料的保质期，保质期可以达到4年以上，远高于市场上的同类产品；上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法具有操作简单、有效成分损失小等优点，适合敷料中试放大及工业化大生产。
有益效果：
1、本发明的透明质酸医用无菌敷料，由于通过大分子量、小分子量和寡聚的透明质酸的复配，使不同分子量大小的透明质酸发挥更好的协同作用，再结合具有抑菌、消炎、抗敏作用的成分纳米银，使透明质酸医用无菌敷料作用于损伤后的皮肤时，能够达到保湿、补水、修复、抑菌、消炎、抗敏多效合一的作用，可用于各种皮肤伤口、溃疡等的消毒、抗感染和加速愈合，效果显著。
2、本发明的透明质酸医用无菌敷料的制备方法，具有操作简单、有效成分损失小等优点，适合敷料中试放大及工业化大生产。
附图说明
图1为本发明的辐照剂量对透明质酸特性黏数的影响示意图；
图2为本发明的辐照剂量对透明质酸pH值的影响示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
一种液体剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.06％(w/v)大分子量透明质酸、0.03％(w/v)小分子量透明质酸、0.5％(w/v)寡聚透明质酸、0.05％(w/v)纳米银、0.1％(w/v)卡波姆940、3％(w/v)甘油、2％(w/v)丙二醇、0.11％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为20nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.1g的卡波姆加入95mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用0.11g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至7；其中，搅拌温度为25℃，搅拌速度为300rpm。
2)将0.06g的大分子量透明质酸、0.03g小分子量透明质酸、0.5g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)向上述透明溶液中依次加入0.05g纳米银、3g甘油和2g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为8KGy。
实施例2
一种凝胶制剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.06％(w/v)大分子量透明质酸、0.06％(w/v)小分子量透明质酸、0.06％(w/v)寡聚透明质酸、0.05％(w/v)纳米银、2％(w/v)卡波姆980、3％(w/v)甘油、2％(w/v)丙二醇、1.8％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为30nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.2g的卡波姆加入95mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用1.8g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至6；其中，搅拌温度为30℃，搅拌速度为100rpm。
2)将0.06g的大分子量透明质酸、0.06g小分子量透明质酸、0.06g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)向上述透明溶液中依次加入0.01g纳米银、3g甘油和2g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为10KGy。
实施例3
一种液体剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.04％(w/v)大分子量透明质酸、0.5％(w/v)小分子量透明质酸、0.01％(w/v)寡聚透明质酸、0.2％(w/v)纳米银、0.05％(w/v)卡波姆940、4％(w/v)甘油、1％(w/v)丙二醇、0.065％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为50nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.05g的卡波姆加入95mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到0.3％(w/v)第一溶液，用0.065g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至7.5；其中，搅拌温度为10℃，搅拌速度为500rpm。
2)将0.04g的大分子量透明质酸、0.5g小分子量透明质酸、0.01g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液，其中，搅拌温度为20℃，搅拌速度为600rpm；
3)向上述透明溶液中依次加入0.2g纳米银、4g甘油和1g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为15KGy。
实施例4
一种凝胶制剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.01％(w/v)大分子量透明质酸、1％(w/v)小分子量透明质酸、0.01％(w/v)寡聚透明质酸、1％(w/v)纳米银、2％(w/v)卡波姆980、5％(w/v)甘油、3％(w/v)丙二醇、3％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为5nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将2g的卡波姆92mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用3g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至8；其中，搅拌温度为20℃，搅拌速度为400rpm。
2)将0.01g的大分子量透明质酸、1g小分子量透明质酸、0.01g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)向上述透明溶液中依次加入1g纳米银、5g甘油和3g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为12KGy。
实施例5
一种液体剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.5％(w/v)大分子量透明质酸、0.01％(w/v)小分子量透明质酸、0.04％(w/v)寡聚透明质酸、0.6％(w/v)纳米银、0.05％(w/v)卡波姆940、1％(w/v)甘油、4％(w/v)丙二醇、0.05％三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为5nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.05g的卡波姆加入95mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到0.6％(w/v)第一溶液，用0.05g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至6.5；其中，搅拌温度为25℃，搅拌速度为200rpm。
2)将0.5g的大分子量透明质酸、0.01g小分子量透明质酸、0.04g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)向上述透明溶液中依次加入0.6g纳米银、1g甘油和4g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为10KGy。
实施例6
一种液体剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.05％(w/v)大分子量透明质酸、0.075％(w/v)小分子量透明质酸、0.025％(w/v)寡聚透明质酸、0.8％(w/v)纳米银、0.3％(w/v)卡波姆940、0.5％(w/v)甘油、4％(w/v)丙二醇、0.35％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为10nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.3g的卡波姆加入95.5mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用0.35g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至7；其中，搅拌温度为20℃，搅拌速度为350rpm。
2)将0.05g的大分子量透明质酸、0.075g小分子量透明质酸、0.025g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液，其中，搅拌温度为15℃，搅拌速度为600rpm；
3)向上述透明溶液中依次加入0.8g纳米银、0.3g甘油和4g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为13KGy。
实施例7
一种凝胶制剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：1％(w/v)大分子量透明质酸、0.05％(w/v)小分子量透明质酸、0.025％(w/v)寡聚透明质酸、0.8％(w/v)纳米银、0.4％(w/v)卡波姆980、2％(w/v)甘油、3％(w/v)丙二醇、0.6％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为40nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.4g的卡波姆加入95mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用0.6g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至8；其中，搅拌温度为15℃，搅拌速度为200rpm。
2)将1g的大分子量透明质酸、0.05g小分子量透明质酸、0.025g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液，其中，搅拌温度为25℃，搅拌速度为400rpm；
3)向上述透明溶液中依次加入0.8g纳米银、2g甘油和3g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为14KGy。
实施例8
一种凝胶制剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.03％(w/v)大分子量透明质酸、0.01％(w/v)小分子量透明质酸、1％(w/v)寡聚透明质酸、0.4％(w/v)纳米银、0.5％(w/v)卡波姆940、3％(w/v)甘油、0.5％(w/v)丙二醇、0.6％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为5nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.5g的卡波姆加入96.5mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用0.6g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至7；其中，搅拌温度为27℃，搅拌速度为500rpm。
2)将0.03g的大分子量透明质酸、0.01g小分子量透明质酸、1g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)向上述透明溶液中依次加入0.4g纳米银、2g甘油和3g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为12KGy。
实施例9
一种液体剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.075％(w/v)大分子量透明质酸、0.025％(w/v)小分子量透明质酸、0.05％(w/v)寡聚透明质酸、0.1％(w/v)纳米银、0.2％(w/v)卡波姆940、4％(w/v)甘油、1％(w/v)丙二醇、0.25％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为20nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.2g的卡波姆加入95mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用0.25g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至7；其中，搅拌温度为20℃，搅拌速度为600rpm。
2)将0.075g的大分子量透明质酸、0.025g小分子量透明质酸、0.05g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液，其中，搅拌温度为30℃，搅拌速度为600rpm；
3)向上述透明溶液中依次加入0.1g纳米银、4g甘油和1g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为10KGy。
实施例10
一种液体剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.075％(w/v)大分子量透明质酸钠、0.025％(w/v)小分子量透明质酸钠、0.05％(w/v)寡聚透明质酸钠、0.1％(w/v)纳米银、0.1％(w/v)卡波姆940、4％(w/v)甘油、1％(w/v)丙二醇、0.09％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸钠的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸钠的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸钠的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为20nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.1g的卡波姆加入95mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到0.45％(w/v)第一溶液，用0.09g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至6.8；其中，搅拌温度为25℃，搅拌速度为500rpm。
2)将0.075g的大分子量透明质酸钠、0.025g小分子量透明质酸钠、0.05g寡聚透明质酸钠加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)向上述透明溶液中依次加入0.1g纳米银、4g甘油和0.5g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为13KGy。
实施例11
一种凝胶制剂的透明质酸医用无菌敷料，包括以下各组分：0.9％(w/v)大分子量透明质酸、0.3％(w/v)小分子量透明质酸、0.6％(w/v)寡聚透明质酸、0.1％(w/v)纳米银、0.7％(w/v)卡波姆980、3％(w/v)甘油、4％(w/v)丙二醇、0.75％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，大分子量透明质酸的分子量为1200KDa～2000KDa；小分子量透明质酸的分子量为100KDa～1000KDa；寡聚透明质酸的分子量为1000Da～10KDa。纳米银的粒径为30nm。
上述透明质酸医用无菌敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将0.7g的卡波姆加入93mL水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用0.75g的三乙醇胺将第一溶液的pH值调至7.3；其中，搅拌温度为35℃，搅拌速度为300rpm。
2)将0.09g的大分子量透明质酸、0.03g小分子量透明质酸、0.06g寡聚透明质酸加入调节pH值后的第一溶液中，搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液，其中，搅拌温度为25℃，搅拌速度为600rpm；
3)向上述透明溶液中依次加入0.5g纳米银、3g甘油和4g丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料，其中，辐照灭菌剂量为12KGy。
对比例1
与实施例9基本相同，不同之处在于：不含纳米银。
对比例2
与实施例9基本相同，不同之处在于：不含纳米银，含0.1％(w/v)硝酸银。
对比例3
与实施例9基本相同，不同之处在于：不含纳米银，含0.25％(w/v)山梨酸。
对比例4
与实施例9基本相同，不同之处在于：不含大分子量透明质酸。
对比例5
与实施例9基本相同，不同之处在于：不含小分子量透明质酸。
对比例6
与实施例9基本相同，不同之处在于：不含寡聚透明质酸。
对比例7
与实施例9基本相同，不同之处在于：不含大分子量透明质酸、小分子量透明质酸及寡聚透明质酸。
对比例8
0.1g大分子量透明质酸溶于100mL水中，搅拌均匀充分溶胀，灌装封口，后辐照灭菌，辐照灭菌剂量为0kGy。
对比例9
与对比例8基本相同，不同之处在于：辐照灭菌剂量为6kGy。
对比例10
与对比例8基本相同，不同之处在于：辐照灭菌剂量为10kGy。
对比例11
与对比例8基本相同，不同之处在于：辐照灭菌剂量为15kGy。
对比例12
与对比例8基本相同，不同之处在于：辐照灭菌剂量为20kGy。
对比例13
与对比例8基本相同，不同之处在于：辐照灭菌剂量为40kGy。
性能测试试验
1、保湿性能试验
试验样品：实施例1～11、对比例4～7制作的敷料。
受试者年龄为22～55岁，共12人。测试方法：在左右手背标记4×4cm2试验区域，按0.05mL样品/cm2的用量，将试样均匀涂布于试验区内。分别使用德国CK公司生产的皮肤水分测试仪CM825测量涂抹前及涂抹后15min、30min、1h、3h、6h和9h时受试区域和空白对照区域的皮肤含水量。同一个受试者由同一个测量人员完成。前后测定时测定部位和室内温湿度保持一致。
测试结果如表1所示。
表1皮肤水分测试结果
从表1可知，实施例1～11的皮肤水分含量明显都高于对比例4～7。实施例9～11的保湿效果优于实施例1～8。不同分子量不同浓度的透明质酸组合，具有不同的保湿效果，三种分子量透明质酸的组合保湿效果优于两种分子量透明质酸的组合，三种分子量的透明质酸组合物能够在短时间内提高皮肤的水分含量，同时皮肤屏障也能维持较好的状态，锁水保湿效果好。大分子量透明质酸、小分子量透明质酸及寡聚透明质酸三者之间具有协同作用，能够起到更好的保湿效果。
2、辐照灭菌剂量对透明质酸分子量和pH的影响实验
试验样品：对比例8～13制作的样品。
试验方法：
1)透明质酸相对分子量的测定
采用乌氏粘度计，透明质酸溶液的稀释度以流出时间为准，应控制在120～180s范围内。采用一点法测量，按(1)计算特性黏数：
其中，[η]为相对黏度，ηr＝ti/t0；(ti为两次待测液体流出时间的平均值，t0为两次溶剂流出时间的平均值)
ηsp为比黏度，ηsp＝ηr-1；
c为供试液的质量浓度(g/mL)；
按照式(2)计算相对分子质量：
[η]＝0.0036Mr 0.78 (2)
式中：Mr为相对分子质量。
辐照灭菌剂量对对比例8～13制作的样品的影响数据如图1所示。
由图1可以看出，随着辐照剂量的升高，透明质酸的特性黏数也随着降低。辐照剂量在0～15kGy时，特性黏数降低速度较慢，从2958.73cm3/g降低到2364.03cm3/g；在15～20kGy时，特性黏数降低速度最快，从2364.03cm3/g降低到1306.21cm3/g，超过20KGy时，随着辐照剂量的增高，特性黏数降低的速度越慢。主要原因在于在γ射线的直接和间接作用下，透明质酸的长链变成短链，支链也被变短，辐照灭菌剂量越高，对分子链的作用越强，分子链变得越短，透明质酸的相对分子质量越小。因此也说明辐照灭菌剂量对透明质酸分子量影响较大。所以在辐照剂量为0～15kGy时，辐照剂量对透明质酸分子量的影响较小，使透明质酸的性能能够长效保持。不过，由于8kGy是最低的有效杀菌剂量，因此，选择较佳的辐照剂量为8～15kGy。
2)透明质酸pH值的测定
采用pH计测定不同辐照剂量时的透明质酸的pH值。试验结果如图2所示。
由图2可知，透明质酸的pH值随着辐照剂量的增加，pH值逐渐降低，酸性越来越强，辐照剂量在0～15kGy时，随着辐照剂量的增加，pH值降低较慢，超过15KGy时，随着辐照剂量的增加，pH值迅速降低，辐照过后的透明质酸的酸度增加，主要归于透明质酸分子链打断，可能形成了羧基的原因。因此在0～15kGy辐照剂量范围内，透明质酸的pH值变化较少，对透明质酸的分子链影响较少。不过，由于8kGy是最低的有效杀菌剂量，因此，选择较佳的辐照剂量为8～15kGy。
3、抗菌效果试验
试验样品：实施例9、实施例11、对比例1～3制作的样品。
试验菌：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌。
试验方法：依据WS/T367-2012《医疗机构消毒技术规范》，进行抗菌性能检测。抗菌效果如表2所示。
表2各试验样品对试验菌的杀菌效果
由表2可知，大分子量透明质酸、小分子透明质酸、寡聚透明质酸及纳米银复配的敷料对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和铜绿假单胞菌的杀菌率都大于90％，具有强抗菌效果，明显高于硝酸银、山梨酸的杀菌率。说明本发明的三种分子量透明质酸和纳米银复配的医用无菌敷料杀菌效果较佳，能够同时起到杀菌、保湿的双重效果。
4、产品稳定性实验
试验样品：实施例9、实施例11、对比例1～3制作的样品。
试验方法：
按YY/T0681.1-2009的第七章要求。
1)加速老化等值为四年，选择一个保守的AAF(加速老化因子)估计值，用阿列纽斯公式，加速老化因子通常取Q10＝2.0，这是计算老化因子的保守方法。
2)开始加速老化，产品在50℃±2℃、湿度为50％+5％的条件下放置210天后(相当于在22C°的环境下保持4年)，观察每老化一年后产品的物理、化学及生物性能的变化是否符合要求。环境温度应在(20～25)℃之间，湿度维持在常态，设定加速老化温度(TAA)为50℃，将试样安置在加速老化试验箱中，按式(3)计算AAF的估计值：
当Q10＝2.0、环境温度TRT＝22℃、加速老化试验温度TAA＝50℃时，预期老化时间按照四年计算：
加速老化时间AAT≡RTY/AAF≈210天
表3各试验样品稳定性结果
| 实施例9 | 实施例11 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | |
| 保质期(年) | 4.5 | 4.5 | 2.5 | 3.5 | 3 |
由表3可知，实施例9和实施例11制作的敷料含有三种分子量的透明质酸和纳米银，并辐照灭菌，其保质期远高于不含纳米银(对比例1)、含有银离子(对比例2)和含山梨酸(对比例3)的医用无菌敷料的保质期，说明本方法制备的样品结合纳米银和辐照灭菌的灭菌效果更好，保质期更长。
5、临床应用效果试验
试验样品：实施例9、实施例11、对比例1、对比例4～7制作的样品。
试验方法：选择105例以皮肤浅表损伤(如擦伤、裂伤、烧烫伤、缝合伤口)作为适应症的患者，随机分成7组，每组15例，评价敷料治疗皮肤浅表损伤的有效性。清洁伤口或患处，待其干燥后，取样品适量直接涂抹于伤口表面，每隔6～8小时涂抹一次，每隔2天观察一次，记录影像资料。
有效性指标：①创面面积(cm2)：治疗前创面面积，治疗后创面面积；②治疗时间(天)。试验结果如表4所示。
表4治疗前后创面面积及治疗时间比较
| 例数 | 治疗前(cm2) | 治疗后(cm2) | 治疗时间(天) | |
| 实施例9 | 15 | 2.5±1.7 | 0.15±0.07 | 2.5±1.2 |
| 实施例11 | 15 | 2.5±1.9 | 0.11±0.08 | 1.5±1.1 |
| 对比例1 | 15 | 2.5±1.7 | 0.23±0.06 | 4.5±1.3 |
| 对比例4 | 15 | 2.5±1.9 | 0.45±0.16 | 6.5±1.9 |
| 对比例5 | 15 | 2.5±1.6 | 0.58±0.11 | 7±1.6 |
| 对比例6 | 15 | 2.5±1.8 | 0.53±0.13 | 8±1.8 |
| 对比例7 | 15 | 2.5±1.6 | 0.89±0.18 | 13±1.6 |
试验结果：由表4可知，实施例9和实施例11制作的敷料含有三种分子量的透明质酸和纳米银，治疗效果明显高于不含纳米银(对比例1)、含有两种分子量或不含透明质酸(对比例4～7)的医用无菌敷料，说明三种分子量的透明质酸和纳米银协同可以提高治疗效果。
经试验证实，本发明的含有三种分子量的透明质酸的敷料具有较好的保湿效果，纳米银的加入能够和三种分子量的透明质酸发挥协同作用，抑制炎症的发生，促进血管生成，促进创伤愈合，特别适用于各种皮肤伤口、溃疡等的消毒、抗感染和加速愈合，效果显著，是一种较为理想的液体敷料。本发明的制备方法充分考虑到了辐照剂量对透明质酸的影响，结合纳米银的抑菌作用，降低辐照剂量，减小了透明质酸分子的降解，尽量减小了透明质酸的分子量的变化，使三种分子量的透明质酸的科学配比基本保持不变，充分发挥三种分子量的透明质酸发挥协同作用，与纳米银结合，使透明质酸医用无菌敷料作用于损伤后的皮肤时，能够达到保湿、抑菌多效合一的作用，并且保质期更长。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种透明质酸医用无菌敷料，其特征在于，包括以下各组分：0.01％～1％(w/v)大分子量透明质酸或其盐、0.01～1％(w/v)小分子量透明质酸或其盐、0.01％～1％(w/v)寡聚透明质酸或其盐、0.01％～1％(w/v)纳米银、0.05～2％(w/v)卡波姆、0.5～5％(w/v)甘油、0.5～5％(w/v)丙二醇、0.05～3％(w/v)三乙醇胺及余量的水；其中，所述大分子量透明质酸或其盐的分子量为1200KDa～2000KDa；所述小分子量透明质酸或其盐的分子量为100KDa～1000KDa；所述寡聚透明质酸或其盐的分子量为1000Da～10KDa。
2.根据权利要求1所述的透明质酸医用无菌敷料，其特征在于，所述纳米银的粒径为5nm～50nm。
3.根据权利要求1所述的透明质酸医用无菌敷料，其特征在于，包括以下各组分：0.075％～0.9％(w/v)大分子量透明质酸或其盐、0.025％～0.3％小分子量透明质酸或其盐，0.05～0.6％(w/v)寡聚透明质酸或其盐，0.01％～1％(w/v)纳米银，0.05～2％(w/v)卡波姆，0.5～5％(w/v)甘油、0.5～5％(w/v)丙二醇、0.05～3％(w/v)三乙醇胺及余量的水。
4.根据权利要求1所述的透明质酸医用无菌敷料，其特征在于，透明质酸医用无菌敷料的剂型包括液体制剂和半固体制剂；其中，所述液体制剂包括液体剂或气雾剂，半固体制剂为凝胶制剂。
5.根据权利要求4所述的透明质酸医用无菌敷料，其特征在于，所述液体剂或气雾剂中，所述大分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～0.5％(w/v)，所述小分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～0.5％、所述寡聚透明质酸或其盐的含量为0.01～0.5％(w/v)、所述纳米银的含量为0.01％～1％(w/v)、所述卡波姆的含量为0.05～0.3％(w/v)、所述甘油的含量为0.5～5％(w/v)、所述丙二醇含量为0.5～5％、三乙醇胺的含量为0.05～0.45％(w/v)；所述凝胶制剂中，所述大分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～1％(w/v)、所述小分子量透明质酸或其盐的含量为0.01％～1％(w/v)，所述寡聚透明质酸或其盐的含量为0.01％～1％(w/v)，所述纳米银的含量为0.05％～1％(w/v)，所述卡波姆的含量为0.4～2％(w/v)，所述甘油含量为0.5～5％(w/v)，所述丙二醇是含量为0.5～5％(w/v)、三乙醇胺的含量为0.4～3％(w/v)。
6.根据权利要求1所述的透明质酸医用无菌敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将配比量的卡波姆加入水中，搅拌均匀充分溶胀得到第一溶液，用三乙醇胺将第一溶液的pH值调至6～8；
2)将配比量的大分子量透明质酸或其盐、小分子量透明质酸或其盐、寡聚透明质酸或其盐加入调节pH值后的第一溶液，搅拌搅拌均匀充分溶胀，得到透明溶液；
3)依次加入纳米银、甘油和丙二醇，搅拌均匀后灌装，得到预产物；
4)将所述预产物辐照灭菌后即得透明质酸医用无菌敷料。
7.根据权利要求6所述的透明质酸医用无菌敷料的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述搅拌温度为10～30℃，搅拌速度为100～600rpm。
8.根据权利要求6所述的透明质酸医用无菌敷料的制备方法，其特征在于，步骤4)中使用的辐照灭菌剂量为8～15kGy。
9.根据权利要求6所述的透明质酸医用无菌敷料的制备方法，其特征在于，所述卡波姆为卡波姆980或卡波姆940。
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