CN106999407B

CN106999407B - 用于牙齿表面的消融性的、可更新的、多功能保护涂层

Info

Publication number: CN106999407B
Application number: CN201580061670.7A
Authority: CN
Inventors: R.L.雷伊尔森; D.本德雅克
Original assignee: Rhodia Operations SAS
Current assignee: French Special Operations Co
Priority date: 2014-11-13
Filing date: 2015-11-13
Publication date: 2020-11-17
Anticipated expiration: 2035-11-13
Also published as: US20180064625A1; EP3217954A4; BR112017009711B1; EP3217954B1; CN106999407A; BR112017009711A2; US9839599B2; WO2016077710A1; EP3217954A1; US20160136081A1; US10238595B2

Abstract

一种用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的口腔护理组合物，呈以下形式：牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、用于直接施用或附着到口腔表面上的可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂，该口腔护理组合物包括口腔可接受的载体以及第一α,β‑烯键式不饱和磷酸酯化合物(A)和一种或多种α,β‑烯键式不饱和共聚单体的共聚物，该一种或多种α,β‑烯键式不饱和共聚单体中的至少一种不是烯丙基官能的共聚单体，其中(A)是具有式(A)的烯丙基磷酸酯化合物：[CH₂＝CH‑CH₂‑O(R¹O)_a(R²O)_b]_xP(O)(OM)_3‑x(A)其中，R¹是取代或未取代的(C₂‑C₄)亚烷基部分；R²是取代或未取代的(C₂‑C₄)亚烷基部分；M是相同或不同的，是氢、碱金属、铵、质子化的烷基胺、质子化的烷醇胺、或质子化的碱性氨基酸；X是1或2，a是从1至20；并且b是从0至20。还提供了用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的方法。

Description

用于牙齿表面的消融性的、可更新的、多功能保护涂层

相关申请及优先权申明

本专利文件要求都于2014年11月13日提交的美国临时专利申请号62/078,996和62/079,001的优先权。这两个优先权申请的披露内容以其整体通过援引方式并入本文。

背景技术

牙齿遭受各种疾病和问题，其中包括龋齿、斑块、牙垢、牙龈炎、来自使用浓缩的过氧化氢的滥用的增白实践、超敏反应和釉质着色。

大多数口腔护理疾病源自于作为表膜沉积到牙齿表面上的薄蛋白质膜。这充当细菌和矿物沉积物(硬化成斑块并且最终形成牙垢)的基底。在其中掩蔽的细菌菌落吸收并且代谢来自通过口腔的物质(特别是蔗糖)的营养，并且产生羧酸。这些酸不容易被口腔流体冲走，因为菌落通过斑块膜被保护并且保持在极接近于牙齿表面之处。于是所产生的酸被保持贴着牙齿表面，在这些表面这些酸缓慢去除矿物质并且破坏羟磷灰石晶体结构，产生龋齿。结石和牙垢沉积物引起牙龈组织与牙齿分离，引起炎症并且产生“囊袋(pocket)”，这也为破坏性过程提供了更为掩蔽的难以清洁的区域。退缩牙龈最终暴露牙本质小管，导致超敏反应。

其他更美学的问题是口臭和牙齿着色。前者通过用牙膏或漱口剂配制品中香料、口腔清新剂和抗菌剂进行处理来减轻。抗菌剂，诸如三氯生和氯化十六烷基吡啶，也杀死致龋细菌，因此也起到抗龋齿功能。

单独地，氯化十六烷基吡啶连同茶、咖啡、葡萄酒、香烟烟雾和其他因素一起可能有助于牙齿着色。除去色斑的常用方法是使用更有研磨作用的牙膏配制品和/或“增白剂”，通常是过氧化氢。过氧化物的浓度响应于消费者对更快速并且完全的色斑和变色去除的希望而稳步增加。与这些处理相关的问题是，更有研磨作用的牙膏还磨损牙釉质，并且过氧化物还氧化在天然再矿化过程中控制羟磷灰石晶体的有序形成的牙釉蛋白基质。更侵蚀性的过氧化物处理与牙齿超敏反应的发展有关。

已经显示简单的有机磷酸酯表面活性剂提供许多口腔护理益处，如例如在美国专利号9,034,308和9,040,025以及在其中引用的参考文献中描述的。已经示出此类酯是用于去除牙齿表面残余物的有效清洁剂并且形成抑制变形链球菌粘附到羟磷灰石上的保护膜。龋齿研究(Caries Res.)1991；25:51-57。磷酸酯表面活性剂通过增加抗菌剂(诸如三氯生)到牙齿上的沉积和保留来改进抗菌剂的功效。美国专利号5,605,676和6,110,445。类似地，已经要求磷酸酯表面活性剂作为配制品中的必需成分，其中更温和的氨基甲酰基过氧化物作为牙膏和漱口剂配制品中过氧化氢的潜在替代物。美国公开号2009/0169493。磷酸酯表面活性剂膜在羟磷灰石上的完整性通过它们保护羟磷灰石免受被柠檬酸(果汁)和磷酸(可乐软饮料)侵蚀的能力来证明。美国公开号2008/0247973和2010/0316579。

JP 2007/284609描述了仅基于磷酸酯官能的(甲基)丙烯酸酯单体(单体A)(例如甲基丙烯酸2-羟乙酯的磷酸酯)的共聚物，共聚单体选自多种多样的非磷酸酯官能的单体，“B”、“C”和“D”，因为对于色斑预防和抑制细菌或蛋白质膜沉积到牙齿表面上是有用。

虽然磷酸酯表面活性剂最小化或消除上述问题的总体有效性是好的，但保护的持续时间受到结构的限制。单烷基和二烷基磷酸酯都仅具有单一的磷酸酯部分来充当到牙齿表面的附着点。口腔磷酸酶可以穿透表面活性剂膜以最终水解磷酸酯连接并且在被评估为约六至八小时的时间段内破坏该膜。为了更符合每日一次的刷牙的个人口腔卫生习惯，将希望的是使这一有效时间段至少加倍，并且进一步提高膜的完整性、耐久性和抗穿透性。

概述

本披露提供一种用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的呈以下形式的口腔护理组合物：牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂(prophy paste)、漱口剂、冲洗剂(rinse)、洁牙摩丝(tooth mousse)、牙线、口香糖、用于直接施用或附着到口腔表面上的可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂，该口腔护理组合物包括口腔可接受的载体以及第一α,β-烯键式不饱和磷酸酯化合物(A)和一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体的共聚物，该一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体中的至少一种不是烯丙基官能的共聚单体，其中(A)是具有式(A)的烯丙基磷酸酯化合物：

[CH₂＝CH-CH₂-O(R¹O)_a(R²O)_b]_xP(O)(OM)_3-x (A)

其中，R¹是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；R²是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；M是相同或不同的，是氢、碱金属、铵、质子化的烷基胺、质子化的烷醇胺、或质子化的碱性氨基酸；X是1或2，a是从1至20；并且b是从0至20。

还描述了一种具有式(B)的α,β-烯键式不饱和马来酰亚胺磷酸酯化合物：

其中：R¹是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；R²是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；M是相同或不同的，是氢、碱金属、铵、质子化的烷基胺、质子化的烷醇胺、或质子化的碱性氨基酸；X是1或2，a是从1至20；并且b是从0至20。

还披露了结合本披露的共聚物的口腔护理组合物以及用于通过使牙齿表面与口腔护理组合物接触抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的方法。

详细说明

尽管讨论了具体实施例，但是说明书仅是说明性的并且不是限制性的。在回顾本说明书时，本披露的许多变体对于本领域技术人员将变得显而易见。

如在此使用的，并且除非另外指明，术语“约”或“近似地”是指如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受的误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施例中，术语“约”或“近似地”是指在1、2、3、或4个标准差内。在某些实施例中，术语“约”或“近似地”是指在给定的值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或0.05％内。

总体上，根据本披露的组合物包括用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的呈以下形式的口腔护理组合物：牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、用于直接施用或附着到口腔表面上的可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂，该口腔护理组合物包括口腔可接受的载体以及共聚物，该共聚物由第一α,β-烯键式不饱和磷酸酯化合物(A)和一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体构成，该一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体中的至少一种不是烯丙基官能的共聚单体，其中(A)是具有式(A)的烯丙基磷酸酯化合物

[CH₂＝CH-CH₂-O(R¹O)_a(R²O)_b]_xP(O)(OM)_3-x (A)

其中

R¹是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

M是相同或不同的，是氢、碱金属、铵、质子化的烷基胺、质子化的烷醇胺、或质子化的碱性氨基酸；

X是1或2，

a是从1至20；并且

b是从0至20。

在一些实施例中，该共聚物具有选择的分子量和官能度使得该共聚物形成保护牙齿表面免受细菌、斑块、和着色剂的附着的膜，同时增强氟化物、抗菌剂和/或温和的牙齿增白剂在牙齿表面上的沉积和保留。

在一些实施例中，具有式(A)的化合物中的R¹和/或R²的一个或多个例子被羟基、烷氧基或芳氧基部分取代。

在一些实施例中，式(A)中的(C₂-C₄)亚烷基部分的一个或多个例子被羟基、烷氧基或芳氧基部分取代。

具有式(A)的第一α,β-烯键式不饱和磷酸酯化合物(烯丙基磷酸酯化合物)可以通过已知方法制备。例如，美国专利号8,653,181(以其整体通过援引方式并入本申请)描述了用于制备具有式(A)的烯丙基乙氧基化物磷酸酯实施例的方法。

α,β-烯键式不饱和共聚单体可以是任何这样的化合物，但优选与烯丙基单体良好共聚的单体，并且可以包括不同于单体(A)、但仍含有磷酸酯或其他官能团诸如羧酸盐、或磺酸盐的那些。在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是烯丙基官能的磺酸盐单体例如像1-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸钠或非烯丙基单体，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸钠、乙烯基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、丙烯酸或甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐(任选地，作为其水解后聚合的酸酐)、富马酸、衣康酸及其水溶性盐，特别是其碱金属盐或铵盐，如在美国专利号9,115,236(通过援引方式并入本申请)中描述的。在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是烯丙基乙氧基化物或甲代烯丙基乙氧基化物。在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是以下所述的根据式(B)的化合物。在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种选自上述共聚单体的任何的组合。

尽管酸性的离子单体可以以或者酸或者盐形式共聚，但应理解，将需要的是将最终共聚物的pH调节至生理pH，因此至少部分地将酸性基团转化为盐形式。

优选选择共聚单体，并且选择聚合方法以根据希望的分布最大化单体到共聚物中的结合：随机、交替或嵌段。优选地，“-mer”单元尽可能均匀地沿着聚合物链分布。

在一些实施例中，第一α,β-烯键式不饱和磷酸酯化合物(A)是具有式(A-1)的烯丙基磷酸酯化合物，其中n为1至20(优选3至4)：

如上所述，在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是具有式(B)的α,β-烯键式不饱和马来酰亚胺磷酸酯化合物：

其中

R¹是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

X是1或2，

a是从1至20；并且

b是从0至20。

在一些实施例中，具有式(B)的化合物中的R¹和/或R²的一个或多个例子被羟基、烷氧基或芳氧基部分取代。

在一些实施例中，使用非离子单体来平衡所选择的单体混合物的反应性并且影响共聚物的本体特性，诸如水溶性、T_g、韧性、耐久性或成本。这些将包括乙酸乙烯酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酸酯和二酯、富马酸二酯和苯乙烯。

在一些实施例中，共聚单体中的至少一种是具有式(C)的非离子马来酰亚胺基烷氧基化物共聚单体化合物：

其中

R¹是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

a是从1至20；并且

b是从0至20。

在一些实施例中，(C₂-C₄)亚烷基部分的一个或多个例子被羟基、烷氧基或芳氧基部分取代。

合适的非离子马来酰亚胺烷氧基化物共聚单体化合物的实例具有式(C-1)：

马来酰亚胺衍生物可以通过使适当的伯胺与马来酸酐反应来制备，如在美国专利号5,306,828中报道的。单体(C-1)可以从马来酰亚胺的主体留出以稍后使用，或者可以以减少的磷酸化试剂进料将总进料的一部分磷酸化，在磷酸酯产物混合物中留下过量的(C-1)作为具有相似聚合反应性和末端羟基的与其他共聚单体相容的“非离子”单体。如果希望，它将充当可以降低共聚物中磷酸酯单体含量的“稀释剂”单体。

额外的烯键式不饱和单体和具有式(A)的烯丙基烷氧基化物磷酸酯和/或具有式(B)的马来酰亚胺聚烷氧基化物磷酸酯的共聚物和三聚物可以通过在美国专利号9,115,236中描述的合成方法制备。

还呈现了一种具有式(B)的α,β-烯键式不饱和马来酰亚胺磷酸酯化合物：

其中

R¹是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是取代或未取代的(C₂-C₄)亚烷基部分；

X是1或2，

a是从1至20；并且

b是从0至20。

具有式(B)的α,β-烯键式不饱和马来酰亚胺磷酸酯化合物可以通过若干方法制备。在实施例中，根据在美国专利号2,980,652的实例1中描述的方法的修改版本，使2-羟乙基-2-氧乙基胺(二甘醇胺，从亨斯迈公司(Huntsman Corporation)可获得的)与近似等摩尔量的马来酸酐在氯仿中反应，其中二甘醇胺替代在所述实例中使用的1-(2-氨乙基)咪唑啉酮-2。根据美国专利号2,980,652的实例5的修改方法，然后使所产生的化合物闭环。在该方法的修改版本中，所得化合物含有–CH₂CH₂OCH₂CH₂OH代替在‘652专利的第10栏的第40-44行的式中咪唑啉酮-2环。然后，通过以下方式将所得闭环的羟基官能的马来酰亚胺化合物磷酸化：根据美国专利号5,550,274的实例1的修改方法，使其与多磷酸和磷酸酐反应，其中羟基官能的马来酰亚胺化合物替代月桂醇，并且将磷酸化试剂的摩尔量调节至该方法的具体要求。

在一些实施例中，具有式(B)的马来酰亚胺磷酸酯化合物是具有式(B-1)的化合物：

还呈现了一种组合物，该组合物包括由单体混合物聚合的共聚物，该单体混合物包含一种或多种具有式(B)的α,β-烯键式不饱和马来酰亚胺磷酸酯化合物和一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体，该一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体中的至少一种不是马来酰亚胺官能的。在一些实施例中，此类组合物是口腔护理组合物，并且进一步包括口腔可接受的载体。

在一些实施例中，与一种或多种具有式(B)的化合物聚合的α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是烯丙基官能的磺酸盐单体例如像1-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸钠或非烯丙基单体，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸钠、乙烯基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、丙烯酸或甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐(任选地，作为其水解后聚合的酸酐)、富马酸、衣康酸及其水溶性盐，特别是其碱金属盐或铵盐，如在美国专利号9,115,236(通过援引方式并入本申请)中描述的。在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是烯丙基乙氧基化物(或聚乙氧基化物)或甲代烯丙基乙氧基化物(或聚乙氧基化物)。在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是以上所述的根据式(A)的化合物。在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种选自上述共聚单体的任何的组合。

在一些实施例中，选择共聚单体使得共聚物是基本上不具有均聚的交替共聚物。在一些实施例中，选择共聚单体使得共聚物是展现出均聚度的交替共聚物。

在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和磷酸酯共聚单体是具有式(A-1)的烯丙基磷酸酯化合物：

其中n是1至20。

在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和磷酸酯共聚单体是具有式(D-1)的烯丙基化合物：

CH₂＝CH-CH₂-O(CH₂CH₂O)_a-H (D-1)

其中a是1至20。

在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是一种或多种烯丙基官能的单体，其可以是用于式(A)的聚氧化烯烃单烯丙基醚起始材料的同系物，具有式(D)：

[CH₂＝CH-CH₂-O(R₁O)_a(R₂O)_b]_xH (D)，

其中R₁、R₂、a、b、和X是如在式(A)中定义的。

在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种是具有式(E)的烯丙基官能单体：

CH₂＝C(R²)CH₂O(R³)(OH)SO₃M (E)

其中

R²是H或烷基；

R³是直链或支链的取代或未取代的二价脂肪族基团；并且

M是碱金属、铵、质子化的烷基胺、质子化的烷醇胺、或质子化的碱性氨基酸。

在一些实施例中，α,β-烯键式不饱和共聚单体中的一种或多种选自上述共聚单体的任何的组合。

还呈现了包括一种或多种任何根据本披露的磷酸酯共聚物的口腔护理组合物。根据本披露的组合物适合于被人类和非人类哺乳动物使用。如在此使用的术语“口腔护理组合物”是指出于口腔活性的目的在正常使用过程中在口腔中保留足够的时间以接触牙齿表面和/或口腔组织的部分或全部的产品。如在此使用的术语“牙齿表面”是指天然牙齿的表面或人造齿列(包括假牙、齿板、牙冠、假牙齿冠(cap)、充填物(filing)、桥、牙种植体以及类似物)的硬表面。

在一些实施例中，口腔护理组合物选自牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、用于直接施用或附着到口腔表面上的可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂。在一些实施例中，该口腔护理组合物包括至少一种共聚物，该至少一种共聚物具有选择的分子量和官能度使得该共聚物形成膜，该膜粘附到牙齿表面上并且保护牙齿表面免受酸性饮料或酸回流引起的侵蚀，超敏反应，细菌、斑块、和着色剂的附着，同时增强氟化物、抗菌剂或温和的增白剂在牙齿表面上的沉积和保留。

在一些实施例中，口腔护理组合物包括口腔可接受的载体。在不同的实施例中，该载体是液体、半固体或固体。“液体”可以是具有低或高粘度的液体。液体可以是使得在周围条件下流动是不可察觉的液体。液体可以是触变性液体。如在此使用的“半固体”可以是凝胶、胶体、或胶质。如在此使用的，半固体和液体是基于粘度进行区分的流体：半固体是高粘度流体，而液体具有更低的粘度。在这两种类型的流体之间不存在明确的分界线。在某些实施例中，半固体可以具有高达数千mPas的粘度。在此有用的那些之中的载体包括液体、糊剂、软膏、和凝胶，并且可以是透明的、半透明的或不透明的。在一些实施例中，口腔可接受的载体包括水。

在一些实施例中，口腔护理组合物包括研磨抛光材料。在一些实施例中，研磨抛光材料选自二氧化硅、氧化铝、正磷酸盐、多磷酸盐、六偏磷酸盐、以及其混合物。在一些实施例中，口腔护理组合物包括一种或多种添加剂。在一些实施例中，该一种或多种添加剂选自抛光剂、抗菌剂、发泡剂、粘合剂、保湿剂、药剂、甜味剂、香料、氟离子源、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、增稠剂、木糖醇、山梨糖醇、着色剂、碳酸钠和其混合物。

在一些实施例中，口腔护理组合物包括安全并且有效量的氟化物源。氟化物源可能足以提供防龋有效性。在本发明的口腔护理组合物中可以使用多种多样的氟离子产生材料作为可溶性氟化物的来源。代表性的氟离子源包括：氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、以及其组合。

在一些实施例中，口腔护理组合物包括选自以下项中一项或多项的研磨剂：水合的二氧化硅、胶体二氧化硅、气相二氧化硅、不溶性六偏磷酸钠、不溶性铝硅酸钠、碳酸氢钠、以及其混合物。

在一些实施例中，一种或多种共聚物存在于液体载体中。

在一些实施例中，该口腔护理组合物包括磷酸酯表面活性剂。优选的磷酸酯表面活性剂包括在美国专利号9,040,025(其披露内容以其整体通过援引方式并入本申请)中描述的那些。

在一些实施例中，该口腔护理组合物是牙齿清洁产品，其包括一种或多种根据本披露的磷酸酯共聚物、优选不含钙和其他二价离子的研磨剂、表面活性剂(优选磷酸酯盐)、以及任选地液体。

还提供了用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的方法。在此使用的方法包括使受试者的牙齿表面和/或口腔粘膜与根据本披露的口腔护理组合物接触。在一些实施例中，该口腔护理组合物作为保护膜沉积。处理方法可以是通过刷洗和/或冲洗。其他方法包括使牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂或其他形式与受试者的牙齿表面和/或口腔粘膜接触。根据该实施例，该口腔护理组合物可以像牙膏一样频繁地使用，或者可以较少地使用，例如经常每周一次，或由专业人员以洁牙糊剂或其他强化处理的形式使用。

应理解在此列举的任何数值范围旨在包括包含于其中的全部子范围。例如，“1至10”的范围旨在包括在并且包括所列举的最小值1与所列举的最大值10之间的全部子范围；即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值。因为这些披露的数值范围是连续的，所以它们包括在最小值与最大值之间的每个值。除非另外清楚地指明，否则在本申请中指定的各种数值范围是近似值。

将通过参考以下实例来进一步说明本披露。以下实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。除非另外指明，否则所有百分数均以总组合物的重量计。

实例

实例1.基于马来酸/1-烯丙氧基-2-羟丙基-3-磺酸钠(SIPOMER COPS 1)/聚(氧乙烯)烯丙基醚磷酸酯(α-2-丙烯-1-基-ω-羟基聚(氧-1,2-乙二基)磷酸酯)(SIPOMER PAM5000)的三聚物的合成。

将以下各项在室温下引入配备有机械搅拌器和冷凝器的1升反应器中：65.70g的40wt.％的马来酸水溶液；24.00g的40wt.％的SIPOMER COPS 1(苏威(SOLVAY)单体)的水溶液；42.90g的30wt.％的SIPOMER PAM 5000(苏威单体)的水溶液；和213.00g的纯化水。

在用氮气鼓泡脱氧30分钟后，在搅拌下使混合物达到80℃。然后一次性单独地加入以下各项：4.12g的3wt％的巯基乙酸的水溶液和25.47g的10wt％的过硫酸钠的水溶液。在60分钟的反应后，一次性加入4.12g的3wt％的巯基乙酸的水溶液。在反应另外60分钟后，一次性单独地加入4.12g的3wt％巯基乙酸的水溶液和25.47g的10wt％的过硫酸钠的水溶液。然后在搅拌下将该混合物在80℃保持4小时。在80℃下6小时的总反应时间后，将混合物冷却至室温并且转移。

数均分子量是3900g/mol。理论总固体为12％。

实例2.

按照实例1的程序，将以下量的同样的四种成分在搅拌的脱氧的溶液中组合并且加热至80℃：43.75g的40wt.％的马来酸水溶液；10.97g的40wt.％的SIPOMER COPS 1(苏威单体)的水溶液；61.90g的30wt.％的SIPOMER PAM5000(苏威单体)的水溶液；和213.00g的纯化水。

在第一引发剂/链转移剂加入之后在1和2小时标记处，如前加入巯基乙酸和过硫酸钠等分部分，继续反应另外四个小时，冷却并且转移。巯基乙酸的替代物是亚磷酸二乙酯HP(O)(OEt)₂。

数均分子量是3780g/mol。理论总固体为11.73％。

实例3.共聚物溶液的制备。

通过将8.3g的来自实例1的共聚物溶液溶解在91.7g的水中来制备测试溶液1，以模拟处于按重量计1％的聚合物的口腔冲洗剂。通过将8.5g的来自实例2的共聚物溶液溶解在91.5g的水中来制备测试溶液2，以模拟处于按重量计1％的聚合物的口腔冲洗剂。

通过将10g的测试溶液2溶解在90g的水中来制备测试溶液3，以产生没有添加的盐的处于按重量计0.1％的聚合物的溶液，即0mol/L的离子强度。通过将10g的测试溶液2和0.87g的氯化钠溶解在89.13g的水中来制备测试溶液4，以产生具有0.150mol/L的NaCl离子强度的处于按重量计0.1％的聚合物的溶液。通过将10g的测试溶液2和1.72g的氯化钠溶解在88.28g的水中来制备测试溶液5，以产生具有0.300mol/L的NaCl离子强度的处于按重量计0.1％的聚合物的溶液。

实例4.聚合物在羟磷灰石(HA)表面上的吸附。

将在不同的离子强度条件(即测试溶液3、4和5(参见实例3)下同一共聚物在羟磷灰石表面上的吸附作为牙齿和骨材料的模拟进行分析。使用具有损耗监测的石英晶体微天平(即QCM-D)技术来评估首先原位(共聚物在水中的实时吸附和解吸)以及在干燥后的共聚物的物理吸附层的形态(厚度、粘度、和弹性)。测试溶液3允许在不存在添加的盐下测定这些参数，而测试溶液4和5模拟与人类唾液相当的不同生理条件。

QCM-D技术的描述可以在科学仪器综述(Review of Scientific Instruments)64(11)：3198-3205，1993；科学仪器综述67(9)：3238–3241，1996和物理化学化学物理(Physical Chemistry Chemical Physics)10(31)：4516-34，2008中找到。

测试程序。羟磷灰石(HA)涂覆的QCM传感器(以下称为“HA传感器”)由BiolinScientific供应(Cat/型号#QSX327；羟磷灰石传感器，10mm)。所有的实验在37℃的生理温度下进行。对于原位QCM-D，在单独的实验中将HA传感器暴露于测试溶液3、4或5持续最高达15min以达到表明所吸附的聚合物的最大量的吸附平台之前，首先使用DI水(0mM NaCl；pH7)设定基线。在这些原位实验期间将测试溶液的流速设定为100mL/min。然后将聚合物处理的HA传感器暴露于去离子水(0mM NaCl；pH 7)持续最高达20分钟的冲洗以确定所沉积的聚合物层的弹性和可去除性。对于干燥的QCM-D，将冲洗过的样品在空气中干燥，并在37℃下的空气中测量所沉积的聚合物的面积质量。

结果。在表1中提供了用去离子水冲洗之前和之后的原位聚合物层厚度，并且在表2中示出了如在涂覆的HA传感器的干燥之后测量的所沉积的干质量。原位和干燥的QCM结果示出，在最低离子强度条件(0mM NaCl)下的测试溶液3的聚合物已经吸附在HA表面上，形成1nm厚的共聚物层(参见表1)，并且在冲洗和干燥步骤之后，羟磷灰石上剩余聚合物的面积质量仍然具有可测量的值(196ng/cm2，参见表2)。在更高的离子强度条件(即测试溶液4和5，对应地为0.150和0.300mol/L的NaCl)下的相同的聚合物渐增地吸附在HA表面上，形成更厚的层(对应地为3.2和5.2nm，参见表1)，渐增地抵抗冲洗(对应地为2.5和3.8nm，参见表1)，并且显示出一旦干燥在HA表面上最高达对应地291和421纳克/cm²(即ng/cm²)的剩余聚合物的增加的面积质量。因此，测试溶液的聚合物对于适于人类生理条件的更高离子强度积极反应。

表1.在用去离子水冲洗之前和之后，来自测试溶液3、4和5(参见实例3)的聚合物的吸附层的原位厚度的QCM-D结果。

表2.来自测试溶液3、4和5(参见实例3)的干燥的聚合物的QCM-D结果。

实例5.共聚物在牛牙齿上的体外抗着色测试。由在牙科研究杂志(J.Dent.Res.)61(11):1236，1982中的那些改编的方法。

牙齿样本制备。切割牛的恒中切牙，以获得近似8×8mm²的唇侧釉质样本。然后将釉质样本嵌入自聚合甲基丙烯酸酯树脂中，使得仅暴露釉质表面。然后将釉质表面在宝石轮上弄平滑，并且用浮石粉和水抛光。然后将其轻轻刻蚀，以加快色斑积累和附着。然后借助于Minolta C221(比色计)、使用LAB标度的L、a^*和b^*值对样本的测试前颜色评分。L a^*b^*标度是测量颜色的一种方式。在此模型中，是浅(分数100)至深(分数0)的量度的L分数最能表明人们会在牙齿上看到什么：L值越高，牙齿的颜色越浅；L值越小，牙齿着色得越多。所有牙齿具有约70至80的初始L值。基于此分数，将样本分成12颗牙齿的组，每组对应于它们将要暴露于的处理：单独的水(参考，模拟不使用口腔冲洗剂)；实例1的测试溶液1或实例2的测试溶液2。

ΔE＝[(L-L_o)²+(a^*-a_o ^*)²+(b^*-b_o ^*)²]^1/2是牙齿颜色的总体变化，L a^*b^*是处理后颜色坐标并且L_oa_o ^*b_o ^*是处理之前的颜色坐标。ΔL＝L-L_o，Δa^*＝a^*-a_o ^*以及Δb＝b^*-b_o ^*是颜色坐标中的个体变化。

测试程序。将样本浸入汇集的人类唾液中(室温，轻微搅拌)一小时以允许形成表膜。在第一次暴露于着色液(staining broth)之前，允许它们或者在水、测试溶液1或测试溶液2中静置几分钟，模拟牙齿暴露于口腔冲洗剂。然后将它们移出并且允许其干燥15秒。将它们放置在着色设备中，该设备由棒组成，这些棒旋转并且交替地在着色介质中浸渍所有样本或将其暴露于空气中，模拟暴露于茶或咖啡。每小时，将样本从着色设备中移出，用毛巾轻拍干，并且重新施用适当的测试溶液。干燥15秒后，再次开始浸渍循环。这将完成所谓的循环：a.)暴露于测试溶液，b.)交替暴露于着色液或空气1小时以及c.)干燥。这继续了最高达4个循环。在第4个着色循环结束时，将样本放置在着色溶液中在着色装置上过夜。第二天早晨，用水冲洗样本，轻轻吸干并且再次评分(L a^*b^*)。这第一天的处理模拟一整天交替暴露于口腔冲洗剂(或水，作为参考)和着色液体，而从未刷牙。

结果。在4个着色循环中发展的L a^*b^*色值显示在表3中。用测试溶液2处理的牙齿的L分数的降低(-6.7)小于用参考水溶液处理的牙齿的L分数的降低(-8.2)，表明参考着色更重并且聚合物溶液成功地延缓着色并且与对照(水)相比将牙齿变暗减少了接近20％。类似地，与用水的a^*和b^*分数增加相比，用测试溶液2的a^*和b^*分数增加更少，表明更少的牙齿的变红和变黄。最后，用测试溶液2的整体颜色变化ΔE是比仅用水更小-1.9点。总之，与使用水相比，使用共聚物测试溶液2的1天色斑积累后的所有颜色度量降低了20％至30％。

表3.通过施用聚合物在牙齿上1天的色斑积累的减少。

实例6.共聚物在牛牙齿上的体外色斑去除测试。由在牙科研究杂志(J.Dent.Res.)61(11):1236，1982中的那些改编的方法。

加重着色程序。在涉及4个着色循环和额外暴露于着色液过夜的着色的第一天(实例4)后，重复相同的着色程序持续额外的4天，每天6个循环，总共28个着色循环，而从未刷牙，以加重色斑积累并且测试牢固色斑的去除。在将不同的样本最后一次浸渍在着色溶液中过夜、冲洗和干燥后的第6天记录最终的L a^*b^*颜色。在此色斑积累之后，用温和、低研磨作用的商业洁齿剂刷洗样本800个行程(正常PCR研究量)，以确定在6天期间积累的色斑是否具有任何不同的去除特性。刷洗后，最后一次对这些样本评分。百分比(％)去除被定义为：％去除＝(L_刷洗后-L_着色后)/(L_着色后–L_初始)，其中L_初始是任何着色前牙齿的初始L分数，L_着色后是28个循环着色程序后的最终L分数，并且L_刷洗后是一旦已经刷洗着色的牙齿后的最终分数。实际上，L_着色后–L_初始表示在28个循环中沉积的色斑量，而L_刷洗后-L_着色后表示通过刷洗成功除去的色斑量。

结果。刷洗后结果在表4中示出。与只允许去除15％的在5天的着色处理中积累的色斑的水(参考)相比，用测试溶液2处理的样本显示出28个循环色斑积累的65％的去除。测试溶液1去除得甚至更多，即76％，这为进一步改进提供证据。

表4.通过用共聚物溶液预处理牙齿然后用商业牙膏刷洗的色斑去除的增强。

处理	％去除
		水	-15％
测试溶液1	-76％
		测试溶液2	-65％

鉴于上述实例，所预期的是单独或与在美国专利号9,034,308中描述的磷酸酯表面活性剂组合的本发明的共聚物的日常使用(在各种输送载体中，诸如牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂)将提供强力的、对消费者友好的并且易于使用的供应库(arsenal)来纠正或防止在人类和其他哺乳动物二者中的各式各样的常见口腔疾病。

所披露的主题已经参考其具体实施例的具体细节进行描述。此类细节不旨在被认为是对所披露的主题的范围的限制，除非它们被包括在所附权利要求书的范围内。

因此，在此描述的示例性实施例很好地进行适配以便实现提及的目的和优点以及其中固有的那些。以上披露的具体实施例仅仅是说明性的，因为在此描述的示例性实施例可以以受益于在此的教导的本领域技术人员明显的、不同但等效的方式修改和实践。此外，除了如在下面的权利要求中描述的，并不旨在对在此示出的结构或设计的细节有所限制。因此明显的是可以改变、结合或修改以上披露的具体的说明性实施例并且全部的此类变化被认为在在此描述的示例性实施例的范围和精神内。可以在不存在没有在此具体披露的任何元素和/或在此披露的任何任选元素的情况下适当地实践在此说明性地披露的在此描述的示例性实施例。

虽然组合物和方法是以“包含(comprising)”、“含有(containing)”或“包括(including)”各种组分或步骤的术语描述的，这些组合物和方法还可以“主要由以下各项组成”或“由以下各项组成”：这些各种组分、物质和步骤。如在此使用的，术语“主要由以下各项组成”应该理解为意在包括所列出的组分、物质或步骤以及不实质性地影响该组合物或方法的基本和新颖特性的这样的额外的组分、物质或步骤。在一些实施例中，根据本披露的实施例的“主要由以下各项组成”的组合物：所列举的组分或物质，不包括改变该组合物的基本和新颖特性的任何额外的组分或物质。如果在本说明书以及可通过援引的方式并入本申请中的一个或多个专利或其他文献中存在词或术语的使用上的任何冲突，应采用与本说明书一致的定义。

Claims

1.一种用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的口腔护理组合物，该口腔护理组合物呈以下形式：牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、用于直接施用或附着到口腔表面上的可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂，该口腔护理组合物包含口腔可接受的载体以及第一α,β-烯键式不饱和磷酸酯化合物(A)和一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体的共聚物，该一种或多种α,β-烯键式不饱和共聚单体中的至少一种不是烯丙基官能的共聚单体，其中(A)是具有式(A)的烯丙基磷酸酯化合物

[CH₂＝CH-CH₂-O(R¹O)_a(R²O)_b]_xP(O)(OM)_3-x (A)

其中

R¹是(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是(C₂-C₄)亚烷基部分；

X是1或2，

a是从1至20；并且

b是从0至20，其中R¹和/或R²的一个或多个例子被羟基、烷氧基或芳氧基部分取代。

2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中该一种或多种共聚单体选自下组，该组由以下各项组成：马来酸酐、马来酸、衣康酸酐、衣康酸、及其混合物；或选自下组，该组由以下各项组成：烯丙基乙氧基化物、烯丙基聚乙氧基化物、甲代烯丙基乙氧基化物、甲代烯丙基聚乙氧基化物、1-烯丙氧基-2-羟丙基磺酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸钠、乙烯基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙酸乙烯酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酸酯、和苯乙烯。

3.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中这些共聚单体之一是具有式(B)的马来酰亚胺磷酸酯化合物

其中

R¹是(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是(C₂-C₄)亚烷基部分；

X是1或2，

a是从1至20；并且

b是从0至20，其中R¹和/或R²的一个或多个例子被羟基、烷氧基或芳氧基部分取代；或具有式(E)的烯丙基官能单体：

CH₂＝C(R²)OR³SO₃M (E)

其中

R²是H或烷基，

R³是可以被羟基取代的直链或支链的二价脂肪族基团，并且

4.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中这些共聚单体之一是具有式(B-1)的马来酰亚胺磷酸酯化合物

5.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中烯丙基磷酸酯化合物具有式(A-1)，其中n是1至20

6.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物进一步包含选自下组的研磨抛光材料，该组由以下各项组成：二氧化硅、氧化铝、正磷酸盐、多磷酸盐、六偏磷酸盐、以及其混合物。

7.如权利要求1所述的牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、用于直接施用或附着到口腔表面上的可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂组合物，进一步包含一种或多种选自下组的添加剂，该组由以下各项组成：抛光剂、起泡剂、粘合剂、保湿剂、药剂、甜味剂、香料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、增稠剂、木糖醇、山梨糖醇、着色剂、碳酸钠和其混合物。

8.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中有机磷共聚物存在于液体、半固体、或固体载体中。

9.如权利要求1所述的口腔护理组合物，进一步包含磷酸酯表面活性剂。

10.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中该组合物是牙齿清洁产品，包含有机磷共聚物、表面活性剂、研磨剂和任选地液体。

11.如权利要求1所述的口腔护理组合物是包含选自下组的研磨剂的牙齿清洁产品，该组由以下各项组成：水合的二氧化硅、胶体二氧化硅、气相二氧化硅、不溶性偏磷酸钠、不溶性铝硅酸钠、碳酸氢钠、以及其混合物。

12.一种具有式(B)的α,β-烯键式不饱和马来酰亚胺磷酸酯化合物：

其中

R¹是(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是(C₂-C₄)亚烷基部分；

M是相同或不同的，是氢、碱金属、铵、质子化的烷醇胺、或质子化的碱性氨基酸；

X是1或2，

a是从1至20；并且

13.一种组合物，包含由单体混合物聚合的共聚物，该单体混合物包含一种或多种具有式(B)的α,β-烯键式不饱和马来酰亚胺磷酸酯化合物：

其中

R¹是(C₂-C₄)亚烷基部分；

R²是(C₂-C₄)亚烷基部分；

X是1或2，

a是从1至20；并且

b是从0至20，其中R¹和/或R²的一个或多个例子被羟基、烷氧基或芳氧基部分取代，

和一种或多种其他α,β-烯键式不饱和化合物，该一种或多种其他α,β-烯键式不饱和化合物中的至少一种不是马来酰亚胺官能的。

14.一种用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的口腔护理组合物，呈以下形式：牙膏、牙凝胶、洁齿剂、牙粉、洁牙糊剂、漱口剂、冲洗剂、洁牙摩丝、牙线、口香糖、用于直接施用或附着到口腔表面上的可溶性口腔护理条带或膜、或锭剂，该口腔护理组合物包含口腔可接受的载体和根据权利要求13 所述的组合物。

15.根据权利要求1或14所述的口腔护理组合物在用于抗龋齿、侵蚀、超敏反应、和/或着色的非治疗性方法中的用途，该方法包括使牙齿表面与该组合物接触。