[go: up one dir, main page]

CN106995445B - 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法 - Google Patents

一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106995445B
CN106995445B CN201610045061.9A CN201610045061A CN106995445B CN 106995445 B CN106995445 B CN 106995445B CN 201610045061 A CN201610045061 A CN 201610045061A CN 106995445 B CN106995445 B CN 106995445B
Authority
CN
China
Prior art keywords
degrees
crystallization
crystal form
hours
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610045061.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106995445A (zh
Inventor
张贵民
胡长恺
焉兆凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610045061.9A priority Critical patent/CN106995445B/zh
Publication of CN106995445A publication Critical patent/CN106995445A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106995445B publication Critical patent/CN106995445B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法。所述晶型为晶型A，晶型A的X射线粉末衍射图在2theta值为5.6°±2°、13.5°±2°、16.0°±2°、18.9°±2°、21.2°±2°、21.6°±2°处具有特征峰。晶型A在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减少载药量。稳定性良好，不易潮解，方便药物的长期储存放置。并且，晶型A制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，具体涉及的是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013 年11月经美国食品药品管理局加速批准上市，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。它是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约 50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)，而目前该适应症也正在等待FDA批准。
Figure BDA0000912730480000011
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、热稳定性等方便有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
发明内容
鉴于现有技术的缺陷，本发明提供一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4- 氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型及其制备方法，所述布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂晶型为晶型A，在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减少载药；所述制备工艺操作简单，成本低廉，对药物的优化和开发具有重要价值。
本发明具体技术方案如下：
一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射中在2theta 值为13.5°±0.2°、16.0°±0.2°、18.9°±0.2°处具有特征峰；所述晶型A的X射线粉末衍射中在2theta值为5.6°±0.2°21.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰；所述的晶型A的差示扫描热量热分析在158±1℃有特征熔融峰；所述晶型为非溶剂合物或非水合物。
一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型A的制备方法，包括如下步骤：
a.溶解：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b.加热回流：将步骤a的澄清溶液加热回流；
c.析晶：缓慢降低温度析晶得到粗品晶型A；
d.干燥：析晶完毕进行真空干燥。
优选地，所述的步骤a中有机溶剂为苯乙烯、全氯乙烯、冰乙酸、三氯乙烯、丙酮/石油醚混合物、丙酮/正戊烷混合物、丙酮/正己烷混合物、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙烯乙二醇醚和三乙醇胺中的一种；优选地，所述有机溶剂选自三氯乙烯、丙酮/石油醚混合物和乙酸丁酯中的一种。
优选地，所述的步骤a中有机溶剂为任意配比的丙酮/石油醚混合物。
优选地，以体积mL/质量g比计，所述的步骤a中有机溶剂和-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的比为1～8：1。
优选地，所述的步骤b加热回流的温度为40～50℃，时间2～4小时。
优选地，所述的步骤c析晶温度：缓慢降低温度至0～15℃；析晶时间：5～8小时。
优选地，所述的步骤d干燥：真空干燥时间8～13h，干燥温度为40～55℃。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
a溶解：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2- 丙烯-1-酮的粉末溶于有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b回流：将步骤a的澄清溶液加热到40～50℃进行回流2～4小时；
c析晶：缓慢降低温度至0～15℃析晶5～8小时，得到粗品晶型A；
d干燥：析晶完毕进行真空干燥8～13h，干燥温度为40～55℃。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
a溶解：将处方量的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1- 哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于处方量的有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b回流：将步骤a的澄清溶液加热到45℃进行回流3小时；
c析晶：缓慢降低温度至8℃析晶7小时，得到粗品晶型A；
d干燥：析晶完毕进行真空干燥11h，干燥温度为50℃。
与现有技术相比，本发明提供的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法优点在于：
本发明提供的晶型的制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。本发明制备方法纯度80.0％以上，纯度99.7％以上。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例中所用到的原料或试剂均市售可得。
实施例1
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于40mL丙酮/石油醚混合物中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到40℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至0～5℃析晶5小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥8h，干燥温度为40℃。收率88.8％，纯度99.96％。
实施例2
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于60mL的三氯乙烯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到45℃进行回流3小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至5～7℃析晶7小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥11h，干燥温度为50℃。收率88.6％，纯度99.98％。
实施例3
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80mL的乙酸乙酯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至4～6℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率88.7％，纯度99.98％。
实施例4
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140mL的三乙醇胺中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率85.3％，纯度99.93％。
实施例5
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140mL的苯乙烯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率83.3％，纯度99.81％。
实施例6
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140mL的全氯乙烯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率84.0％，纯度99.78％。
实施例7
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于160mL的冰乙酸中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率83.4％，纯度99.81％。
实施例8
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于20mL的乙烯乙二醇醚中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至13～15℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率82.2％，纯度99.81％。
实施例9
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于140mL的乙酸丁酯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至8～12℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率88.7％，纯度99.98％。
对比实施例1
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (化合物)的晶型A的制备
称量无定形化合物(约15mg)至小瓶中。并将十倍体积(150μl)的溶剂[甲基叔丁基醚 (MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇、硝基甲烷、10％水性丙酮或10％水性异丙醇]加入至小瓶中。密封该小瓶并置于50℃的振荡器中1小时。如果得到浆液，则加入另外三十倍体积(共600μl) 的溶剂，然后将该浆液返回至50℃再一小时。此时如果样品仍然是浆液，则不再加入溶剂。溶液/浆液在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/min冷却至0℃，继而在0℃下保持过夜。如果得到浆液，则在真空下过滤固体以提供化合物的晶型A；将溶液返回至环境温度以通过针孔缓慢蒸发，从而得到化合物的晶型A。收率48.4％，纯度96.21％。
对比实施例2
将无定形化合物(20mg)加入至小瓶，然后加入溶剂[庚烷(10倍体积)、二氧杂环己烷(1 倍体积)、甲苯(10倍体积)、MTBE(10倍体积)、DIPE(10倍体积)、苯甲醚(1倍体积)、乙酸乙酯(10倍体积)、乙酸异丙酯(10倍体积)、四氢呋喃(1倍体积)、DCM(1倍体积)、MIBK(10倍体积)、MEK(10倍体积)、丙酮(10倍体积)、甲醇(10倍体积)、乙醇(10倍体积)、乙腈(10倍体积)、硝基甲烷(1倍体积)、水(10倍体积)或10％水性异丙醇(1倍体积)]。将密封的小瓶置于熟化室(在50℃和环境温度之间循环，各4小时)中5天，之后将固体在真空下过滤，以提供化合物的晶型A。收率43.2％，纯度93.53％。
对比实施例3
在干净的圆底烧瓶中，12.0克化合物通过在磁力搅拌下加热至45℃而溶解在120mL甲醇 (水性丙酮或乙醇或正丙醇)中。经45min将72mL水加入至溶解的化合物的温溶液中，保持内部温度为45℃。该溶液缓慢变为浆液，并且在升高的温度下搅拌3小时。吸出浆液样品，过滤并干燥。使浆液冷却至室温并搅拌至少16小时。吸出另外一份浆液样品，过滤并干燥。将该固体过滤，用50mL的甲醇：水的3:2混合物洗涤，并在过滤器上干燥40小时。产生晶型 A(熔点：第一份样品～152℃，第二份样品～154℃，主要批次～154℃)。收率35.5％，纯度 94.14％。
对比实施例4
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80mL的乙酸甲酯中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至4～6℃析晶8小时，得到粗品晶型A；
(4)干燥：析晶完毕进行真空干燥13h，干燥温度为55℃。收率44.6％。
对比实施例5
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法：
(1)溶解：将20.0g的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于80mL的二氯甲烷中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
(2)回流：将步骤(1)的澄清溶液加热到50℃进行回流4小时；
(3)析晶：缓慢降低温度至6～8℃析晶8小时，无法得到粗品晶型A。

Claims (7)

1.一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a.溶解：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b.加热回流：将步骤a的澄清溶液加热回流；
c.析晶：缓慢降低温度析晶得到粗品晶型A；
d.干燥：析晶完毕进行真空干燥；
所述的步骤a中有机溶剂选自三氯乙烯、丙酮/石油醚混合物和乙酸丁酯中的一种；所述的步骤c析晶过程为：析晶温度：缓慢降低温度至0～15℃；析晶时间：5～8小时；
所述晶型A的X射线粉末衍射中在2theta值为5.6°±0.2°、13.5°±0.2°、16.0°±0.2°、18.9°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰；所述的晶型A的差示扫描热量热分析在158±1℃有特征熔融峰；所述晶型为非溶剂合物或非水合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤a中有机溶剂为丙酮/石油醚混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以体积mL/质量g比计，所述的步骤a中有机溶剂和-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的比为1～8：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤b加热回流的温度为40～50℃，时间2～4小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤d干燥：真空干燥时间8～13h，干燥温度为40～55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a.溶解：将处方量的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于处方量的有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b.回流：将步骤a的澄清溶液加热到40～50℃进行回流2～4小时；
c.析晶：缓慢降低温度至0～15℃析晶5～8小时，得到粗品晶型A；
d.干燥：析晶完毕进行真空干燥8～13h，干燥温度为40～55℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a.溶解：将处方量的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于处方量的有机溶剂中，缓慢搅拌得到澄清溶液；
b.回流：将步骤a的澄清溶液加热到45℃进行回流3小时；
c.析晶：缓慢降低温度至8℃析晶7小时，得到粗品晶型A；
d.干燥：析晶完毕进行真空干燥11h，干燥温度为50℃。
CN201610045061.9A 2016-01-22 2016-01-22 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法 Active CN106995445B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610045061.9A CN106995445B (zh) 2016-01-22 2016-01-22 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610045061.9A CN106995445B (zh) 2016-01-22 2016-01-22 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106995445A CN106995445A (zh) 2017-08-01
CN106995445B true CN106995445B (zh) 2021-08-03

Family

ID=59428248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610045061.9A Active CN106995445B (zh) 2016-01-22 2016-01-22 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106995445B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103694241A (zh) * 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
CN103923084A (zh) * 2014-01-29 2014-07-16 苏州晶云药物科技有限公司 几种新晶型及其制备方法
CN104736178A (zh) * 2012-06-04 2015-06-24 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
WO2015145415A2 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Perrigo Api Ltd. Ibrutinib solid forms and production process therefor
CN105085529A (zh) * 2014-05-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN109776543A (zh) * 2017-11-14 2019-05-21 上海医药工业研究院 依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104736178A (zh) * 2012-06-04 2015-06-24 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
CN103694241A (zh) * 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
CN104327085A (zh) * 2013-11-27 2015-02-04 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的晶型a及其制备方法
CN103923084A (zh) * 2014-01-29 2014-07-16 苏州晶云药物科技有限公司 几种新晶型及其制备方法
WO2015145415A2 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Perrigo Api Ltd. Ibrutinib solid forms and production process therefor
CN105085529A (zh) * 2014-05-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN109776543A (zh) * 2017-11-14 2019-05-21 上海医药工业研究院 依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106995445A (zh) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI519532B (zh) （Ｒ）－７－氯－Ｎ－（啶－３－基）苯並［b］噻吩－２－羧醯胺鹽酸鹽單水合物之結晶形體
CN105601635B (zh) 巴瑞克替尼磷酸盐的a晶型、h晶型和i晶型及其制备方法
WO2014016848A2 (en) Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
CN113966332A (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
CN105712996A (zh) Ipi-145的新晶型及其制备方法
CN106995445B (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法
CN113651770B (zh) 一种依帕司他晶型及其制备方法和应用
CN101671338A (zh) 枸橼酸爱地那非晶型d及其制备方法和用途
CN106279170A (zh) 5-氟-3-苯基-2-((1s)-1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3h-喹唑啉-4-酮的无水晶型及其制备方法
CN103059013B (zh) 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法
CN101698668A (zh) 枸橼酸爱地那非晶型v及其制备方法和用途
EP3202772B1 (en) Crystal of a complex of l-proline/sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor
CN111406046B (zh) 戊唑醇的多晶型及其制备方法
CN110804058B (zh) 一种伊布替尼新晶型及其制备方法
WO2017028802A1 (zh) 5-[2, 6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
US11339164B2 (en) Crystalline form E1 of larotrectinib ethanesulfonate
WO2020048299A1 (zh) 药物共晶体及其制备方法
EP3351542B1 (en) New crystal of piperazine compound
JP6871255B2 (ja) ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
CN111892590A (zh) 一种哌柏西利新中间体及其晶型和制备方法
US20230286898A1 (en) Method for the purification of vilanterol trifenatate
CN113666892B (zh) 一种恩格列净中间体的新晶型及其制备方法
CN107629048B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的苹果酸盐的结晶形式及其制备方法
WO2009158450A1 (en) Crystalline forms of ((((4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbonyl)(propyl)carbamoyl)oxy)methyl (4-(phosphonooxy)phenyl)acetate, preparation and use thereof
CN111848580B (zh) 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Crystal form of Bruton tyrosine kinase inhibitor and preparation method thereof

Effective date of registration: 20211224

Granted publication date: 20210803

Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Feixian sub branch

Pledgor: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980016193

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20221028

Granted publication date: 20210803

Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Feixian sub branch

Pledgor: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980016193

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A Breton tyrosine kinase inhibitor crystal form and its preparation method

Effective date of registration: 20221103

Granted publication date: 20210803

Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Feixian sub branch

Pledgor: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980020531

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right