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CN1069901C - N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 - Google Patents

N－苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法 Download PDF

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CN1069901C
CN1069901C CN96194390A CN96194390A CN1069901C CN 1069901 C CN1069901 C CN 1069901C CN 96194390 A CN96194390 A CN 96194390A CN 96194390 A CN96194390 A CN 96194390A CN 1069901 C CN1069901 C CN 1069901C
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Abstract

本发明提供了改善胰岛素的抵抗性，具有很强降低血糖作用和降低血脂作用的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法，涉及用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法，
〔式中，R1，R2]相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。

Description

N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法
本发明涉及改善糖尿病及高血脂症的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制造方法。
以往，作为口服糖尿病治疗剂是使用双胍系及磺酰脲系。可是双胍系化合物会引起乳酸酸中毒或低血糖，而磺酰脲系会引起重病或延迟性低血糖，由于存在上述的副作用，因此希望开发出没有上述缺点的新的糖尿病治疗剂。另外，还知道噻唑烷-2,4-二酮衍生物等显示降低血糖及降低血中脂质作用(Journal of MedicinalChemisitry，第35卷，p.1853(1992)，专利申请公开第1-272573号公报)，这些化合物中，连接噻唑烷-2,4-二酮环和芳香环的中间苯环的取代位置都是在对位，中间的苯环上没有取代基，进而，前者的芳香环是噁唑环，后者是结合磺酰胺等，与本发明的化合物N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的结构完全不同。
占据糖尿病患者的大多数的胰岛素非依赖型(NIDDM)中，希望有能改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药。
本发明者们对于改善胰岛素的抵抗性、安全性高的有效的下降血糖药进行了反复研究的结果，发现了用下式(1)表示的新的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物具有优良的降低血糖作用、降低血脂的作用，从而完成了本发明。
即本发明是用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，
〔式中，R1,R2相同或不同、表示氢，碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基或卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕。
本发明中用通式(1)表示的化合物盐类是常用的盐，可举出全属盐如碱全属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土类金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铝盐等药理学上可允许的盐。另外，本发明的通式(1)中还包括由于双键产生的立体异构体及由于噻唑烷而产生的光学异构体，所以这样的异构体及它们的混合物也都包括在本发明的范围内。
本发明的通式(1)中，所说的“低级烷基”，可举出甲基、乙基、丙基、丁基等或者直链或支链的碳原子数1-4的低级烷基。
所说的“低级烷氧基”，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基丁氧基等或者直链或支链的碳原子数1-3的低级烷氧基。
所说的“低级卤代烷基”，可举出三氟甲基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷基。
所说的“低级卤代烷氧基”，可举出三氟甲氧基、直链或支链的碳原子数1-3的卤代烷氧基。
所说的“卤原子”可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
所说的“可用低级烷基取代的氨基”，是指氨基、或者用甲基、乙基、丙基等、直链或支链的碳原子数1-3的低级烷基1或2个取代了的甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
按照本发明用上述式(1)表示的化合物可以用以下的方法制造。
式(1)的化合物可以通过式(11)的化合物与式(7)的化合物作用来制造。
〔式中，R1,R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键〕
〔式中、R3、虚线如上所述〕
〔式中、R1、R2、如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等中，用缩合剂，例如1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯进行处理的。另外必要时也可以添加有机碱，例如三乙胺等。
反应温度是冰冷-室温。
用通式(1b)表示的化合物，可以通过还原通式(1a)的化合物来制造。
Figure C9619439000091
〔式中、R1、R2、R3如上所述〕
〔式中、R1、R2、R3如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压4kg/cm2下通过加氢进行处理。或者在有机溶剂，例如乙醇等的醇溶液中、或与水的混合溶剂中，在室温-加热下、与钠汞齐进行处理。
用通式(1d)表示的化合物，可以通过通式(1c)的化合物与路易斯酸作用来制造。
Figure C9619439000093
〔式中、R1、R2、虚线如上所述〕
Figure C9619439000094
〔式中、R1、R2、虚线如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷等中，在-78℃室温下，用路易斯酸如三溴化硼等进行处理。
用通式(7)表示的化合物，可以通过加水分解通式(6)的化合物来制造。
〔式中、R3、虚线如上所述、R5表示碳原子1-3的低级烷基〕
反应是在酸性或碱性条件下，反应温度是在冷却-溶剂回流下进行，例如在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中加热回流。
用通式(4)表示的化合物，可以通过通式(2)的化合物与式(3)的化合物作用来制造。
〔式中、R3、虚线如上所述、R4表示氢或碳原子数1-3的低级烷基〕
〔式中、R3及R4、如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯等中，在反应温度是室温-溶剂回流下进行，而优选的温度是溶剂回流温度。另外，作为催化剂可以适当添加仲胺(哌啶等)或者醋酸盐类(醋酸铵等)和醋酸。
另外，也可以在无溶剂下与碱(醋酸钠、哌啶等)一起加热来进行。
用通式(5)表示的化合物，可通过还原通式(4)的化合物来制造式(5)
[式中，R3、R4如上所述]
反应是在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺等中、或其混合溶剂中，在室温-加热下、钯/碳等催化剂存在下、常压4kg/cm2下通过加氢进行处理。
或者在有机溶剂，例如乙醇等的醇溶液中、或与水的混合溶剂中，在室温-加热下、与钠汞齐进行处理。
用通式(7a)表示的化合物，可以通过通式(10)的化合物与硫脲作用后，水解而得到。
Figure C9619439000112
〔式中、R3如上所述〕
Figure C9619439000113
〔式中、R3、R5如上所述〕R6表示碳原子数1-3的低级烷基、X表示卤原子〕
通式(10)的化合物和硫脲的反应是在有机溶剂中，例如乙醇等的醇中，在室温-溶剂回流的温度下进行，但是优选的是溶剂回流温度。必要时可以添加碱(醋酸钠等)。以后的加水分解反应是在酸性的条件下进行，例如在盐酸和有机溶剂(环丁砜等)的混合溶剂中加热回流。
通式(10)的化合物可通过将通式(8)的化合物作成重氮盐后与通式(9)的化合物进行米尔文芳基化(Meerwein Arylation)来制造。
Figure C9619439000121
〔式中、R3、R5如上所述〕
〔式中、R6如上所述〕
反应是在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇类、丙酮、甲乙酮等的酮类、水及这些的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸等的卤化氢存在下，将通式(8)的化合物重氮化后，在通式(9)化合物的存在下与催化剂量的氧化亚铜、氯化亚铜等的亚铜盐类作用来进行的。
以下通过具体例说明本发明，但是本发明不受这些例的限制。实施例中使用的略语代表以下的意义。
1H NMR    质子核磁共振谱
MS        质谱
CDCl3    重氢化氯仿
DMF       N,N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
THF       四氢呋喃
d6-DMSO   重氢化二甲基亚砜
实施例1
5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(490mg)、噻唑烷-2,4-二酮(358mg)、醋酸铵(401mg)、醋酸(0.8ml)、苯(10ml)的混合物加在迪因斯达克脱水装置，进行4小时回流。冷却后，过滤析出的结晶，用苯、20％丙酮水溶液洗涤后，干燥，得到结晶状的化合物634mg(86％)。1H NMR(d6-DMSO),δ:3.83(3H,s),3.90(3H,s),7.34(1H,d,J=9.3Hz),7.79(1H,s),7.76-7.83(1H,m),7.87-7.92(1H,m),12.59(1H,s)
实施例2-3
与实施例1相同地得到表1的化合物。
表1
Figure C9619439000131
实施例  R3  R4     性状 MS(m/z):M+
    23  EtOi-PrO  EtH     结晶结晶     ---307
实施例4
5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(9.52g)悬浮在DMF(250ml)中，在室温、3.5kg/cm2的氢气加压下的10％钯/碳(10.0g)进行氢化。反应后，过滤溶液，浓缩，将水加在残留物上，用醋酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶丙酮=50∶1)精制，得到非结晶状的化合物5.88g(61％)。
MS(m/z):295(M+)
实施例5
5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸
将5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(629mg)的醋酸-浓盐酸(1∶1,18.0ml)悬浮液加热回流6小时。冷却后，加入水(36ml)过滤结晶，水洗后，干燥得到结晶状的化合物599mg(100％)。1H NMR(d6-DMSO),δ:3.89(3H,s),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.79(1H,s),7.89(1H,d,J=2.4Hz),12.58(1H,s),12.91(1H,br)
实施例6-7
与实施例5相同地得到表2的化合物。
表2
实施例  R3     虚线部分     性状 MS(m/z):M+
    67  MeOEto     单键双键     结晶结晶     ---293
实施例8
2-溴-3-(3-甲氧羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯
在5-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(4.12g)的47％氢溴酸(11.4ml)、甲醇(20ml)、丙酮(50ml)溶液中，在盐-冰冷却搅拌下，缓慢地滴入将亚硝酸钠(1.88g)溶解在水(3ml)后，保持内温-5℃以下的溶液。直接搅拌30分钟后，取下冰浴，加入丙烯酸甲酯(13.3ml)，一边激烈搅拌一边少量地加入氧化亚铜(225mg)。当不发生氮气后，在减压下浓缩反应液。将残留物溶解在醋酸乙酯中，而后顺次用水、饱和碳酸钠水溶液、水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂 正己烷∶醋酸乙酯=10∶1)精制，得到油状的化合物3.48g(45％)。1H NMR(CDCl3),δ:3,25(1H,dd,J=7.3,14.6Hz),3.46(1H,dd,J=7.8,14.2Hz),3.75(3H,s),3.93(3H,s),4.38(1H,t,J=7.8Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,10.8Hz),7.38(1H,ddd,J=2.4,4.4,8.8Hz),7.80(1H,dd,J=2.4,6.3Hz)MS(m/z):318,320(M+)
实施例9-10
与实施例8相同地得到表3的化合物。
表3
Figure C9619439000151
实施例  R3  R5  R6 性状 MS(m/z):M+
    910  6-MeO2-MeO  EtMe  MeMe 油状物油状物     344330,332
实施例11
5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-氟苯甲酸
将硫脲(356mg)加在2-溴-3-(3-甲氧羰基-4-氟苯基)丙酸甲酯(1.22g)的乙醇(40ml)的溶液中，加热回流11小时。冷却后，减压下浓缩，残留物中加入水(50ml)，搅拌下用饱和碳酸钠水溶液调节pH到8后，加入乙醚(20ml)、正己烷(40ml)，直接搅拌10分钟。过滤结晶，水洗后，干燥。将得到固体溶解在环丁砜(10ml)中，加入6N盐酸(20ml)加热回流8小时，注入冰水中，滤取析出的结晶。水洗后干燥，得到结晶状的化合物403mg(39％)。1H NMR(d6-DMSO),δ:3.22(1H,dd,J=8.3,14.2Hz),3.51(1H,dd,J=4.4,14.2Hz),4.95(1H,dd,J=4.4,8.3Hz),7.27(1H,dd,J=8.3,10.8Hz),7.51(1H,ddd,J=2.5,4.9,8.3Hz),7.74(1H,dd,J=2.5,6.8Hz),12.05(1H,s),13.28(1H,s)MS(m/z):269(M+)
实施例12-13
与实施例11相同地得到表4的化合物。
表4
Figure C9619439000161
实施例   R3 性状 MS(m/z):M+
    1213  4-MeO2-Meo 结晶结晶     281281
实施例14
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
在氩气氛、室温搅拌下将氰基磷酸二甲酯(615mg)、三乙胺(370mg)加在5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基-2-甲氧基苯甲酸(1.00g)、4-三氟甲基苄胺(627mg)的DMF(10ml)的溶液中，并直接搅拌5小时。将反应液注入到冰水中后，滤取析出的结晶，水洗、干燥后，得到结晶的目的化合物1.31g(84％)。进而，将其从乙醇中重结晶，得到黄色棱晶状的化合物。
熔点:210.0-211.5℃
元素分析值(％):C20H15F3N2O4S
        C        H       N
计算值  55.04    3.46    6.42
实测值  55.30    3.46    6.48
实施例15-38
与实施例14相同地得到表5及表6的化合物。
表5
Figure C9619439000171
实施例 R1.R2 R3 虚线部分     熔点℃(重结晶溶剂) 分子式     元素分析值(％)计算值/实测值C        H       N
    15     H     6-MeO 单键 非晶体 C13H13N2O4S  61.61    4.90    7.5661.94    5.10    7.35
    16     H     6-MeO 双键 209.0～212.0(己烷) C13H15N2O4S  61.9 4   4.38    7.6162.32    4.50    7.48
    17     3-CF3     6-MeO 单键 145.0～147.0(醋酸乙酯-己烷) C20H15F3N2O4S  54.79    3.91    6.3954.68    3.35    6.27
    18     3-CF3     6-MeO 双键 188.0～190.0(乙醇) C20H15F3N2O4S·H2O  52.86    3.77    6.1752.73    3.72    6.18
    19     2-CF3     6-MeO 单键 179.0～181.0醋酸乙酯-己烷 C20H15F3N2O4S  54.79    3.91    6.3954.58    3.98    6.30
    20     2-CF3     6-MeO 双键 197.0～199.0(乙醇) C20H15F3N2O4S·1/1H2O  54.47    3.55    6.3554.60    3.42    6.37
    21     3.5-CF3     6-MeO 双键 237.0～239.0(DMF-乙醇) C21H14F5N2O4S·1/2H2O  49.12    2.95    5.4649.04    3.01    5.43
    22     4-t-Bu     6-MeO 单键 135.0～136.0(醋酸乙酯-己烷) C23G25N2O4S  64.77    6.14    6.5764.97    6.31    6.32
    23     4-t-Bu     6-MeO 双键 185.0～188.0(乙醇) C23H24N2O4S·H2O  62.62    5.92    6.3362.85    5.94    6.15
24 4-CF3O 6-MeO 双键 166.0～168.0(乙醇) C20H15F3N2O5S  53.09    3.34    6.1952.83    3.68    5.88
    25     4-MeO     6-MeO 双键 209.0～211.0(DMF-乙醇) C20H18N2O5S  60.29    4.55    7.0360.35    4.55    7.03
    26     3.4-MeO     6-MeO 单键 非晶体 C21H22N2O5S·1/1H2O  57.99    5.21    6.4458.02    5.44    6.15
表6
实施例 R1.R2 R3 虚线部分     熔点℃(重结晶溶剂) 分子式     元素分析值(％)计算值/实测值C        H       N
    27  3,4-亚甲基二氧基  6-MeO 双键 238.0～241.0(DMF-乙醇) C20H16N2O5S  58.24    3.91    6.7958.17    3.98    6.80
    28     4-F  6-MeO 单键 非晶体 C19H17FN2O4S·1/2H2O  57.41    4.56    7.0557.12    4.61    7.24
    29     4-CF3  4-MeO 单键 204.0～207.0(乙腈) C20H17F3N2O4S  54.79    3.91    6.3954.76    3.92    6.55
    30  3,4-亚甲基二氧基  4-MeO 单键 134.0～137.0(二氯甲烷) C20H14N2O4S  57.96    4.38    6.7657.78    4.41    6.74
    31     H  4-MeO 单键 95.0～98.0(乙醇) C19H18N2O4S·3/5H2O  59.85    5.09    7.3559.79    5.18    7.37
    32     4-CF3  2-MeO 单键 197.0～199.0(乙醇) C20H17F3N2O4S  54.79    3.91    6.3954.70    3.84    6.39
    33     4-CF3  6-EtO 双键 227.0～229.0(DMF-乙醇) C21H17F3N2O4S·1/2H2O  54.90    3.95    6.1054.83    3.82    5.98
    34  3,4-亚甲基二氧基  6-EtO 双键 213.0～215.0(DMF-乙醇)  C21H18N2O5S  59.14    4.25    6.5758.99    4.32    6.70
    35     4-CF3  6-i-PrO 双键 231.0～232.0(乙醇) C22H19F3N2O4S  56.89    4.12    6.0356.68    4.11    6.02
    36     4-CF3  6-F 单键 145.0～146.0(二氯甲烷) C19H14F4N2O3S  53.52    3.31    6.5753.36    3.22    6.62
    37     4-(Me)2N  6-MeO 双键 203.0～208.0(乙醇洗涤) C21H21N3O4S            *
    38     4-Me  6-MeO 双键 170.0～172.0(乙醇) C20H18N2O4S  MS(m/z)    382(M+)
      * 1H NMR(d6-DMSO),δ:2.86(6H,s),3.94(3H,s),4.38(2H,d,J=5.9Hz),6.69(2H,d,J=8.8Hz),7.18(2H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,d,J=7.9Hz),7.74(1H,dd,J=2.2,7.9Hz),7.78(1H,s),7.95(1H,d,J=2.2Hz),8.59(1H,t,J=5.9Hz),12.30(1H,br)
实施例39
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
将N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(500mg)悬浮在乙醇(70ml)中，在室温、3.0kg/cm2的氢气加压下的10％钯/碳(500mg)进行氢化。反应后，过滤反应液，浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂 二氯甲烷∶丙酮=50∶1)精制，得到结晶的目的化合物403mg(80％)。进而，将其从醋酸乙酯中重结晶，得到无色粉未晶体精制的目的化合物。熔点176.0-177.5℃
元素分析值(％):C20H17F3N2O4S
       C        H       N
计算值 54.79    3.91    6.39
实测值 54.75    3.84    6.40
实施例40-48
与实施例39相同地得到表7的化合物。
表7
实施例 R1.R2 R3     熔点℃(重结晶溶剂) 分子式     元素分析值(％)计算值/实测值C        H       N
    40     3.5-CF3     6-MeO  167.0～169.0(乙醇) C21H16F6N2O4S  49.80    3.19    5.5350.00    3.06    5.54
    41     4-Me     6-MeO 非晶体 C20H20N2O4S  62.48    5.24    7.2962.20    5.23    7.30
    42     4-CF3O     6-MeO 非晶体 C20H17F3N2O5S  52.86    3.77    6.1752.68    3.80    6.45
    43     4-MeO     6-MeO 非晶体 C20H20N2O5S·1/4H2O  59.31    5.11    6.9259.24    5.03    6.94
    44  3,4-亚甲基二氧基     6-MeO 非晶体 C20H18N2O6S·1/4H2O  57.33    4.46    6.6957.10    4.38    6.89
    45     4-(Me)2N     6-MeO 非晶体 C21H23N3O4S·1/4H2O  60.33    5.68    10.0560.48    5.66    10.13
    46     4-CF3     6-EtO  159.0～162.0(乙醇) C21H19F3N2O4S  55.74    4.23    6.1955.65    4.25    6.34
    47  3,4-亚甲基二氧基     6-EtO 非晶体 C21H20N2O6S  58.87    4.71    6.5458.59    4.85    6.72
    48     4-CF3     6-i-PrO  158.0～158.5(醋酸乙酯-己烷) C22H21F3N2O4S  56.65    4.54    6.0156.70    4.44    5.98
实施例49
N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-羟基苯甲酰胺
在氩气氛、干冰-丙酮冷却搅拌下，将1.0N的三溴化硼-二氯甲烷溶液(2.20ml)缓慢地滴入到N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(800mg)的无水二氯甲烷(30ml)的悬浮液中。室温下搅拌6小时后，放置3日。加入水，搅拌30分钟后，减压浓缩。残留物中加入醋酸乙酯，水洗后用无水硫酸钠干燥。将减压浓缩的残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂 二氯甲烷∶丙酮=40∶1)精制，得到结晶的目的化合物618mg(80％)进而，将其从乙醇中重结晶，得到淡褐色粉末晶状的化合物。熔点146.0-148.5℃
元素分析值(％):C19H15F3N2O4S
       C        H       N
计算值 53.77    3.56    6.60
实测值 53.92    3.88    6.49
实施例50
(-)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例39得到的(±)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺1.00g加热溶解在醋酸乙酯20ml中，冷却后，加入L(-)-苯乙胺0.276g，室温下放置一周。过滤析出的结晶用醋酸乙酯洗涤后干燥，得到白色鳞片状晶体的L(-)-苯乙胺0.753g。进而，用醋酸乙酯进行重结晶，得到二次结晶0.142g及三次结晶0.0908g。熔点191-193℃、旋光度〔α〕D=-87°(C=0.24,THF)
元素分析值(％):C28H28F3N3O4S
       C        H       N
计算值 60.10    5.04    7.51
实测值 60.24    5.05    7.43
将一次结晶0.753g在冰冷下加入到1N盐酸20ml中，搅拌5分钟后过滤、水洗结晶、加热干燥。用乙醇重结晶得到的结晶，得到白色粉末状晶体目的物0.532g。熔点194-195℃、旋光度〔α〕D=-100°(C=0.24,THF)
元素分析值(％):C20H17F3N2O4S
       C        H       N
计算值 54.79    3.91    6.39
实测值 54.72    3.90    6 35
为了测定光学纯度，采取得到的结晶一部分(大约1mg)，溶解在3ml的甲醇中，在冰冷下加入重氮甲烷-乙醚溶液0.2ml，室温下搅拌5分钟后，减压蒸出溶剂。进而，用减压蒸馏泵，用一小时蒸出残留溶剂后，将残渣溶解在甲醇中，用液相色谱(柱：克拉赛尔AD(大赛尔)，洗脱溶剂：(己烷∶异丙醇=70∶30)，流速：1.0ml/min，测定波长：λ=230nm，保持时间：22.31min)测定光学纯度，是99.2％ee。
实施例51
(+)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例39得到的(±)-N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺1.00g用D(±)-苯乙胺盐与实施例50相同地进行光学拆分，作为D(±)-苯乙胺盐，以白色鳞片状结晶得到一次结晶0.742g、二次结晶0.143g、三次结晶0.0587g。熔点191-193℃、旋光度〔α〕D=87°(C=0.24,THF)
元素分析值(％):C28H28F3N3O4S
       C        H       N
计算值 60.10    5.04    7.51
实测值 59.95    5.19    7.49
与实施例50相同地用1N的盐酸处理一次结晶0.742g，用乙醇重结晶，得到白色粉末结晶的目的物0.510g。熔点194-195℃、旋光度〔α〕D=100°(C=0.24,THF)
元素分析值(％):C20H17F3N2O4S
       C        H       N
计算值 54.79    3.91    6.39
实测值 54.88    4.03    6.42
为了测定光学纯度，与实施例50相同地用重氮甲烷N-甲基化后，用液相色谱(柱：克拉赛尔AD(大赛尔)，洗脱溶剂：(己烷∶异丙醇=70∶30)，流速：1.0ml/min，测定波长：λ=230nm，保持时间：30.64min)测定光学纯度，是99.2％ee。
试验例1
使用遗传性肥胖小鼠(C57BL ob/ob)，试验前从尾静脉采血，测定血糖值。按血糖没有差别地分组，将实施例36、39、46及48的化合物以10mg/kg的用量经口给药，共5日。耐糖能试验是在绝食一夜后，经口投入葡萄糖2g/kg。测定0分钟、30分钟及60分钟的血糖值。从下式求出血糖下降率。
其结果表示在表8中。从这些结果可以看出本发明的化合物具有很强的降低血糖作用。
表8
化合物 用量(mg/kg) 血中血糖下降率(％)
实施例36     10     43
实施例39     10     47
实施例46     10     37
实施例48     10     45

Claims (9)

1．用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，
Figure C9619439000021
式中，R1,R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键。
2．权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺。
3．权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-异丙氧基苯甲酰胺。
4．权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-乙氧基苯甲酰胺。
5．权利要求1所述的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其药理上可允许的盐，其中的化合物是N-(4-三氟甲基苄基)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基-2-氟苯甲酰胺。
6．通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，
Figure C9619439000031
式中，R1,R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子、虚线表示和实线组合可形成双键或单键，
其特征是将通式(7)表示的化合物，
式中，R3和虚线如上所述与通式(11)的化合物作用而制成，
Figure C9619439000033
式中，R1,R2如上所述。
7．通式(1b)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，
Figure C9619439000041
式中，R1,R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、碳原子数1-3的低级卤代烷氧基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基、R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键，
其特征是将通式(1a)表示的化合物进行还原而制成，
Figure C9619439000042
式中，R1,R2和R3如上所述。
8．通式(1d)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物的制造方法，
式中，R1,R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，虚线表示和实线组合可形成双键或单键，
其特征是将通式(1c)表示的化合物与路易斯酸作用而制成，
Figure C9619439000051
式中，R1,R2、虚线如上所述。
9．一种降低血糖药，其特征至少含有一种以上用通式(1)表示的N-苄基二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及药理学上可允许的盐作为有效成份，
Figure C9619439000052
式中，R1,R2相同或不同、表示氢、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-3的低级烷氧基、碳原子数1-3的低级卤代烷基、卤原子、羟基、硝基、可用碳原子数1-3的低级烷基取代的氨基、及杂环、或者R1和R2结合，形成亚甲基二氧基，R3表示碳原子数1-3的低级烷氧基、羟基、卤原子，虚线表示和实线组合可形成双键或单键。
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