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CN106957302A - 一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法 - Google Patents

一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法 Download PDF

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CN106957302A
CN106957302A CN201710235111.4A CN201710235111A CN106957302A CN 106957302 A CN106957302 A CN 106957302A CN 201710235111 A CN201710235111 A CN 201710235111A CN 106957302 A CN106957302 A CN 106957302A
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rabeprazole
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solvent
sodium
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李晓峰
谢娜
王金星
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Abstract

本发明公开了一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法，本发明制得终产品雷贝拉唑钠。本发明制备方式不同于传统的制备工艺，采用新技术超临界反溶剂技术制备雷贝拉唑钠，工艺简单、条件温和、重现性好，所得产品晶型粒径较小且粒度分布较窄，溶解度较高，避免传统的溶媒结晶弊端(析晶困难，容易形成油状物等缺点)，所制备的产品纯度高，无溶剂残留，不会产生任何污染。

Description

一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法。
背景技术
雷贝拉唑钠，其化学名为2-{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，属于抑制分泌的药物，是苯并咪唑的替代品，无抗胆碱能及抗H2组胺特性，但可附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌。此酶系统被看作是酸质子泵，故雷贝拉唑钠作为胃内的质子泵抑制剂阻滞胃酸的产生，此作用是剂量相关性的。动物试验证实雷贝拉唑钠在用药后不久即可从血浆和胃粘膜中排出。
雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高，雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑。
与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。在瑞士的一项双盲交叉试验中，HP阴性的无症状患者分别接受安慰剂、雷贝拉唑钠20mg、奥美拉唑(多单位片剂体系)20mg、奥美拉唑胶囊20mg、或兰索拉唑30mg的治疗。治疗d1，雷贝拉唑钠组的疗效明显好于其他试验组，其pH中位值大约是3.5。表明与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑在用药24h即表现显著的抑酸效果。在日本的一项研究中，接受雷贝拉唑钠10mg(n＝48)akg20mg(n＝27)、其他的质了泵抑制剂(n＝31)或H2受体阻断剂治疗消化性溃疡患者，比较用药1周后各组的症状缓解情况。结果表明，治疗3d后，雷贝拉唑钠较其他质子泵抑制剂或H2受体阻断剂，有更显著的缓解症状能力。对137例消化性溃疡患者(其中十二指肠球部溃疡患者102例，胃溃疡患者35例)采用随机开放对照法进行临床试验。分成雷贝拉唑钠组10mg，po，qd和奥美拉唑组20mg，po，qd。治疗时间十二指肠球部溃疡为4周，胃溃疡为6周。结果表明：对十二指肠球部冲疡和胃溃疡患者，本品治疗后疼痛症状明显改善及疼痛时间的消失，与奥美拉唑组相比无统计学差异。整个试验中，雷贝拉唑钠组中3例出现不良反应，不良反应率为4.29％，奥美拉唑组不良反应率为4.48％。本品的不良反应轻微，患者没有因不良反应而退出试验。另外，此药在体内无累积现象。化学结构式为：
发明内容
目前雷贝拉唑钠制备方法主要有两种方法，一种是溶媒析晶法，一种是冻干析晶法。冻干析晶法得到的是无定型物，杂质包裹于产品中导致产品纯度低、稳定性差。所以国内外大部分文献报道及企业实际生产中都是用的溶媒结晶法制备雷贝拉唑钠。又因为雷贝拉唑钠溶液粘度大、雷贝拉唑钠容易降解，所以导致雷贝拉唑钠的析晶工艺不稳定，很容易出现各种问题，如析出油状物、不析晶、或者析晶不完全，析出的晶体又复溶等问题。针对于上述存在的问题，我们发现了一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠方法。
超临界反溶剂过程就是近年来提出的并且很有应用前景的超临界微粒制备方法之一。尽管首次提出至今已有20余年的历史，但是直到近几年，才受到研究者的普遍关注。尤其随着化学材料、能原材料和医药对微粒的晶型、粒度和粒度分布的要求越来越高，超临界反溶剂过程恰恰为此提供了广阔的开发空间。由于超临界流体的扩散速率比液体高两个数量级，他扩散到溶液后迅速产生过饱和度并结晶出小粒子。与传统的机械粉碎或研磨的微粒制造工艺相比，超临界反溶剂过程制备条件温和、产品粒子流动性好、粒度可控。可以改善药物的利用度，并使药物微粒具有良好的运输性质，而且大多数溶剂系统的相平衡数据可查，使其在医药工业具有很好的应用前景。
超临界反溶剂过程的原理是：将要制成超细粉体的固体溶质溶于某一溶剂形成溶液，选择一种超临界流体作为反溶剂。这种反溶剂一般不能溶解溶液中的溶质，但是能与溶剂互溶，当反溶剂与溶液接触时，反溶剂迅速扩散至该溶液，使其体积迅速膨胀，溶质在溶剂中溶解度大大下降，在极短的时间内形成很大的过饱和度，促使溶质析晶迅速。该过程瞬间完成，形成纯度高、粒径分布均匀的超细微粒。抗溶剂选择临界温度和临界压力低的流体，从而可降低操作温度和压力，降低对设备的要求，提高操作安全性。因此首选临界温度31.1℃和临界压力7.2兆帕的二氧化碳作为抗溶剂。二氧化碳在压缩状态下易溶于许多有机溶剂，因而极大的扩大了溶剂选择范围。而且因二氧化碳无毒，不易燃，容易获得，价格低廉等特点而得到广泛应用。超临界反溶剂过程操作条件温和、接近于常温，适用于热敏性、怕撞击、易改变的生物活性药物的微粉化和控缓释微球的制备，这是很多微粉方法所不能做到的。此外，通过该过程可以获得粒径小且分布均匀的超细粉体，并能够对制备的颗粒进行定形定径的控制。所制备的产品纯度高，无溶剂残留，不会产生任何污染，同样无需进行后处理。
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的雷贝拉唑钠的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、将雷贝拉唑溶解于甲醇、乙醇或丙酮中，配成溶液A；
b、将10-30％的氢氧化钠溶液B加入溶液A中，搅拌10-30分钟，加入活性炭脱色30分钟，过滤，滤液备用；
c、以超临界二氧化碳为反溶剂，设置沉降釜温度35-40℃，沉降压力在80-120bar,雷贝拉唑钠溶液进样流速为0.25-2.0ml/min，雷贝拉唑钠溶液浓度为0.25-5mg/ml，当系统处于稳定状态时，使雷贝拉唑钠溶液通过喷嘴进入沉降釜，进样完毕，在沉降釜中得到雷贝拉唑钠新晶型。
作为优选地，该方法制备的雷贝拉唑钠晶型的是短棒状，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在10.17°、13.02°、13.50°、15.06°、18.35°、20.30°、24.52°、25.38°、27.65°、29.70°、30.30°、31.50°、31.68°、32.55°、35.61°和39.40°处显示有特征衍射峰，该晶型的粒度D0.9均在50μm以下，粒度范围在20-50μm。
作为优选地，步骤a所述，雷贝拉唑钠溶液浓度为2.5-50mg/ml。
作为优选地，步骤b所述，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min；所述雷贝拉唑钠溶液进样流速为0.25-2.0ml/min。
作为优选地，步骤c所述，进样完毕后继续通入二氧化碳40-50min。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)该制备方法避免了传统结晶过程中容易出现析出油状物、不析晶或者析晶过程不稳定等问题。
(2)超临界反溶剂过程操作条件温和、接近于常温。本发明工艺简单，反应过程容易操作，产品收率及纯度高，副产物较少，适合工业化生产。
(3)使用二氧化碳作为抗溶剂，因其无毒，又避免使用大量的有机溶剂，无溶剂残留，用药安全得到保障，无需进行后处理不会产生任何的环境污染；二氧化碳价格低廉、容易获得，可以节约药品成本；二氧化碳在压缩状态下易溶于许多有机溶剂，因而极大的扩大了溶解溶剂选择范围。
(4)通过该过程可以获得粒径小且分布均匀的超细粉体，并能够对制备的颗粒进行定形定径的控制，产品粒子流动性好、粒度可控。这是很多微粉方法所望尘莫及的，该过程可以改善药物的利用度，并使药物微粒具有良好的流动性。
附图说明
图1为本发明制备的雷贝拉唑钠的X-射线粉末衍射图谱；
图2本发明制备的雷贝拉唑钠的TG-DSC图谱；
图3本发明制备的雷贝拉唑钠的晶体显微镜图；
图4本发明制备的雷贝拉唑钠的粒度检测报告。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1雷贝拉唑钠的制备
于反应容器中加入雷贝拉唑100g，加入40L甲醇搅拌溶解，配成溶液A。加入10％的氢氧化钠溶液111.29g，搅拌30分钟，加入活性炭10g脱色30分钟，过滤，滤液备用；
将高压沉降釜温度设置为40℃，压力为80bar，打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳以15g/min的流速从沉降釜的顶端通入，待反应釜中温度、压力达到上述设定值时，用另一个高压泵将甲醇以0.25ml/min的速率通过沉降釜，15分钟后，反应釜中体系达到平衡状态，停止通入甲醇，以同样的速率通入上述制备的雷贝拉唑钠溶液，完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，将沉降釜压力降为大气压后取出，在沉降釜底部得到化合物。
实施例2雷贝拉唑钠的制备
于反应容器中加入雷贝拉唑100g，加入4L乙醇搅拌溶解，配成溶液A。加入10％的氢氧化钠溶液55.65g，搅拌30分钟，加入活性炭10g脱色30分钟，过滤，滤液备用；
将高压沉降釜温度设置为35℃，压力为90bar，打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳以25g/min的流速从沉降釜的顶端通入，待反应釜中温度、压力达到上述设定值时，用另一个高压泵将乙醇以1.0ml/min的速率通过沉降釜，15分钟后，反应釜中体系达到平衡状态，停止通入乙醇，以同样的速率通入上述制备的雷贝拉唑钠溶液，完毕后，继续通入二氧化碳45min，停止二氧化碳泵，将沉降釜压力降为大气压后取出，在沉降釜底部得到化合物。
实施例3雷贝拉唑钠的制备
于反应容器中加入雷贝拉唑100g，加入2L丙酮搅拌溶解，配成溶液A。加入30％的氢氧化钠溶液37.10g，搅拌30分钟，加入活性炭10g脱色30分钟，过滤，滤液备用；
将高压沉降釜温度设置为37℃，压力为120bar，打开钢瓶，用高压泵将二氧化碳以20g/min的流速从沉降釜的顶端通入，待反应釜中温度、压力达到上述设定值时，用另一个高压泵将丙酮以2.0ml/min的速率通过沉降釜，15分钟后，反应釜中体系达到平衡状态，停止通入丙酮，以同样的速率通入上述制备的雷贝拉唑钠溶液，完毕后，继续通入二氧化碳50min，停止二氧化碳泵，将沉降釜压力降为大气压后取出，在沉降釜底部得到化合物。
对比例4
采用现有工艺溶媒结晶法制备的雷贝拉唑钠。从附图4可以看出，用上述方法制备的雷贝拉唑钠粒度D0.9均在50μm以下，粒度范围在20-50μm。

Claims (8)

1.一种雷贝拉唑钠的新晶型，其特征在于，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在10.17°、13.02°、13.50°、15.06°、18.35°、20.30°、24.52°、25.38°、27.65°、29.70°、30.30°、31.50°、31.68°、32.55°、35.61°和39.40°处显示有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，该雷贝拉唑钠晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，该雷贝拉唑钠晶型的是短棒状。
4.根据权利要求1或2任意所述的雷贝拉唑钠晶型的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、将雷贝拉唑溶解于甲醇、乙醇或丙酮中，配成溶液A；
b、将10-30%的氢氧化钠溶液B加入溶液A中，搅拌10-30分钟，加入活性炭脱色30分钟，过滤，滤液备用；
c、以超临界二氧化碳为反溶剂，设置沉降釜温度35-40℃，沉降压力在80-120bar,雷贝拉唑钠溶液进样流速为0.25-2.0ml/min，雷贝拉唑钠溶液浓度为0.25-5mg/ml，当系统处于稳定状态时，使雷贝拉唑钠溶液通过喷嘴进入沉降釜，进样完毕，在沉降釜中得到雷贝拉唑钠新晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，该晶型的粒度D0.9均在50μm以下，粒度范围在20-50μm。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，雷贝拉唑钠溶液浓度为2.5-50mg/ml。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min；所述雷贝拉唑钠溶液进样流速为0.25-2.0ml/min。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，进样完毕后继续通入二氧化碳40-50min。
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