CN106938987A - 5‑氯‑6‑氯甲基尿嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑氯‑6‑氯甲基尿嘧啶及其制备方法，以乳清酸为起始原料，通过6位羧酸的酯化，5位氢的氯代反应，再还原6位酯基为羟甲基，并发生氯化置换反应，得到目标产物。本发明操作简单，工艺稳定，产率高，成本低，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种药物前体5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法。
背景技术
2015年9月，日本大鹏(Tahoe Oncology)公司开发的一种新型抗代谢复方新药物TAS-102片剂，FDA批准上市。它是一种由抗肿瘤核苷类似物三氟胸苷(曲氟尿苷，Trifluridine，简称FID)和胸苷磷酸化酶抑制剂替吡嘧啶(Tipiracil，替吡嘧啶盐酸盐，简称TPI)组成的复方药物，用于化疗及生物疗法不再响应的难治性转移结直肠癌患者的治疗。
我国结直肠癌占肿瘤发病率9％，其中40％患者会发生K-ras基因突变，对K-ras突变型患者，使用5-FU治疗方案无获益，而TAS-102临床结果表现疗效优势明显。TAS-102是细胞毒素FTD和TPI的组合复方新药。TPI是构成一种新型抗代谢复方新药TAS-102重要组分。与临床上常用的氟尿嘧啶类抗肿瘤剂不同，FTD是胸苷5位甲基被三氟甲基取代的核酸衍生物，不作用于RNA，利用细胞内胸苷激酶单磷酸化，形成三氟胸苷单磷酸酯，与胸腺合成酶(TS)结合抑制DNA合成。由于常用的氟尿嘧啶类抗肿瘤剂能抑制胸腺合成酶，干扰DNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长，临床上对常用的氟尿嘧啶类抗肿瘤剂敏感性低，就会出现化疗及生物疗法不再响应的难治性转移结直肠癌患者。而TIP是FTD降解酶胸苷磷酸化酶的抑制剂，可阻止FTD口服后分解，TS102对于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌患者，意义重大。
5-氯-6-氯甲基尿嘧啶，亦称：5-氯-6-氯甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，简称CCMU，CAS：73742-45-7。CCMU是构成TPI结构单元片段，文献报道CCMU是合成TPI唯一的关键性前体，直接合成TPI(替吡嘧啶盐酸盐：5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-尿嘧啶盐酸盐)。专利WO9630346等公开文献报道的制备方法由CCMU制备TPI工艺路线，附图说明如图1.
因此，符合技术规格要求的CCMU及其制备方法，是决定TPI产品质量和成本的关键性因素。
涉及CCMU制备方法的相关报道，有很多公开文献。如Thomas I Kalman，Li Lai等(Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2005，24(5-7)：367-373)；Corelli，Federico等(Farmaco，2004，59(12)：987-992)，McNally，VirginiaA.等(Journal of Pharmacy andPharmacology，2007，59(4)：537-547)，Sun，lingyi等(European Journal of MedicinalChemistry， 2013，70：400-410)，Yano，Shingo等(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2004，12(13)：3431-3441)，Murray，Paul E.等(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2002，10(3)：525-530)，Cole，Christian等(Journal of Medicinal Chemistry，2003，46(2)：207-209)，Jansa，Petr等(Collection of Czech.Chem.Communications，2011：76(9)，1121-1131)，以及专利WO9630346等众多文献报道CCMU合成路线，附图说明如图2。
这些文献报道CCMU制备方法都是以6-甲基尿嘧啶(化合物A0)为原料，通过氧化、还原、6位氯化和5位氯代等步骤合成出CCMU，其总收率仅为18％。反应过程中，化合物A2和A3，在大多数有机溶剂溶解性极低，产品纯化精制工艺复杂，质量稳定性差，且CCMU的制备成本会成倍增加(成本达十几万元/公斤)，进一步影响TPI产品质量和成本。因此，这一工艺路线存在影响成品质量和生产成本的缺陷。
袁金桥等在专利CN105906573A申请中提出CCMU合成新路线，附图说明如图3。
与WO9630346等相比，CN105906573A以6-甲基尿嘧啶A0为原料，试图通过碘代、还原、脱碘得到化合物A3，A3总收率达33％，再通过类似WO9630346方法，合成出CCMU，其中采用了价格较贵碘化试剂碘化钾和碘酸钾，选择对水敏感的有机金属试剂正丁基锂作为脱碘试剂，反应过程需要在无水无氧和极低温度(-80℃以下)极苛刻工况条件完成，尽管过程中中间体溶解性有所改善，合成路线有新意，但这一路线有6步反应步骤，从提高成品质量和降低制造成本的角度来讲，这一合成路线存在技术优势不显著的缺陷。
孙平等在专利CN104945384A申请中提出改进CCMU合成路线，附图说明如图4。
这一专利路线，以6-甲基尿嘧啶A0为原料，通过氧化、5位氯代、还原和6位氯化步骤，合成出化合物A1、A’2和A’3，再氯化合成出CCMU。与WO9630346相比，化合物A’2和A’3的溶解性，比相对应的化合物A2和A3的溶解性有很大改善，CCMU总收率提高两倍(37％)，成品质量提高，生产成本有望降低。
由上可知，上述提及的所有公开文献的技术路线，都是以6-甲基尿嘧啶A0为起始原料，这决定了不可避免要采用选择性氧化剂二氧化硒(亚硒酸)。众所周知，二氧化硒具有急性毒性，剧毒品，对皮肤粘膜的刺激作用似二氧化硫，大鼠吸入二氧化硒蒸汽150～600mg/m3动物立即死亡，该品根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制，原料不易得，而且价格昂贵。
发明内容
本发明目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的CCMU制备方法。采用价格低廉规模化原料，不以6-甲基尿嘧啶为起始原料，避免采用选择性氧化剂二氧化硒所带来的困扰，该制备方法操作简单，适合工业化，有利于进一步合成高质量低成本的TPI。
本发明的方法包括以下步骤：
1)以乳清酸B0(无水或含有结晶水)为起始原料在有机溶剂A中，加入酯化试剂：脂肪醇或碳酸酯，在活化剂、催化剂、碱性辅助物质作用下，于合适温度下发生反应，制备得到化合物B1；
2)化合物B1在有机溶剂B中，加入氯化剂，催化剂，于合适的温度下通过氯代反应得到化合物B2；
3)化合物B2在有机溶剂C中，于合适的温度下采用还原剂，在催化剂作用下，将6位还原，得到6-羟甲基化合物B3；
4)化合物B3在有机溶剂D中，于合适的温度下，加入氯化剂，将6-羟甲基化合物B3中6位羟基氯化置换反应得到CCMU；
优先的，所述的有机溶剂A选自甲醇、乙醇、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环和N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，更优选甲醇。
优先的，步骤1)中酯化试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，2-氯代乙醇，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯，所述的更优选甲醇。
优先的，步骤1)中活化剂选自氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸正戊酯，氯甲酸叔丁酯，氯甲酸苄酯，氯甲酸对硝基苄酯，草酰氯，所述的更优选的是氯化亚砜。
优先的，步骤1)中催化剂有N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，三氟乙酸，甲基磺酸，对甲基苯磺酸，硫酸，盐酸，磷酸，多聚磷酸，更优选的是甲基苯磺酸(PPTS)。
优先的，步骤1)中碱性辅助物质选自吡啶，三乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，三聚磷酸钠，更优选吡啶。
优先的，步骤1)中所述的合适温度范围为10～100℃，更优选的温度是40-80℃。
优先的，所述的有机溶剂B选自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是冰醋酸。
优先的，步骤2)中所述的氯化剂选自磺酰氯，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是磺酰氯。
优先的，步骤2)中催化剂选自醋酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐，三氯化铁，二氯化铁，三氯化铝，三氟化硼，更优选的是醋酐和三氯化铁。
优先的，步骤2)中所述的合适温度范围为10～100℃，更优选的温度是80-100℃。
优先的，所述的有机溶剂C选自水，甲醇，乙醇，三氟乙醇，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，或其混合溶剂，更优选的是四氢呋喃和甲醇混合物 溶剂。
优先的，步骤3)中所述的还原剂选自氢化锂铝、红铝(双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠)，双(二乙基氨基)氢化铝钠，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，硼氢化锂，硼氢化钙，更优选的是硼氢化钠。
优先的，步骤3)中所述的催化剂选自单质碘，三氯化铝，三氯氢硅，氯化锌更优选的是氯化锌。
优先的，步骤3)中所述的合适温度范围为-10～50℃，更优选的温度是0-10℃。
优先的，所述的有机溶剂D选自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是二氯甲烷。
优先的，步骤4)中所述的氯化剂选自甲磺酸氯，氯化亚砜，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是氯化亚砜。
优先的，步骤4)中所述的合适温度范围为0～80℃，更优选的温度是20-50℃。
特别优先的，所述制备方法合成路线如下：
本发明的有益效果在于：
本发明以乳清酸为起始原料，先酯化得到的化合物B1，通过B1的5-位氯代反应，然后将化合物B2的6-位还原为羟甲基并氯化得到目标产物，本发明避免采用选择性氧化剂剧毒品二氧化硒，安全可靠。
由起始原料乳清酸制备的乳清酸酯(化合物B1)和5-氯-乳清酸酯(化合物B2)在有机溶剂中具有良好溶解性，有利于进行还原和氯化置换反应，可制备出高质量化合物CCMU，总收率达56％以上，是文献报道总收率(18％)3倍以上，是孙平等人申请的专利CN104945384A公开的总收率1.5倍以上。
起始原料来源于工业化规模生产，价格低廉，生产成本低，工艺稳定可靠，对制备高质量的替吡嘧啶盐酸盐提供了关键性药物前体，有利于工业化生产。
附图说明
图1：CCMU制备TPI工艺路线
图2：WO9630346专利等CCMU合成路线
图3：CN105906573A专利CCMU合成新路线
图4：CN104945384A专利CCMU合成路线
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明进行详细描述。但发明的内容并非局限于这些实施例，所有实例方式并不限制本发明。本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。
步骤1)反应式：
实施例1：
室温下向配有机械搅拌、回流冷凝器，温度计四口烧瓶加入86g(0.55mol)乳清酸B0(不含结晶水)，500ml氯化亚砜，20ml吡啶和10mlDMF，升温到75-80℃，回流反应20h，冷却到室温，浓缩收集过量的氯化亚砜液体，加入500ml甲苯升温110℃，继续回流5h，降温到50℃，慢慢滴加200ml甲醇，维持反应温度在50-60℃，滴加完毕，升温到回流直到无酰氯中间体(TLC检测)，反应完毕，浓缩收集甲苯，加入600ml甲醇重结晶，热风烘干，得到类白色固体，测熔点：mp：245℃，得到91克(0.53mol)乳清酸酯(B1)，摩尔收率：96％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.45(1H，s)，11.21(1H，s)，6.01(1H，s)，3.81(3H，s)
实施例2
室温下，将78g(0.5mol)乳清酸B0(含结晶水)和5ml 98％硫酸加入200ml甲醇和200ml碳酸二甲酯混合物溶液中，回流30h，用TLC检测直到反应完毕，浓缩得到的固体，用热水洗涤，经过滤除水，再用300ml甲醇重结晶，热风烘干，得到类白色固体，测熔点：mp：246℃，得到83克(0.49mol)乳清酸酯(B1)，摩尔收率98％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.45(1H，s)，11.21(1H，s)，6.01(1H，s)，3.81(3H，s)
步骤2)反应式：
实施例3：
将68g(0.40mol)乳清酸酯(B1)加入500ml醋酸中，并加入25ml醋酐和催化量三氯化铁，加热到90-95℃，滴加0.8g(0.80mol)磺酰氯，加料完毕，升温回流过夜，直到乳清酸甲酯完全氯代(TLC检测)停止反应，将反应溶液降温到10℃，过滤得到固体，依次用醋酸和水淋洗，热风干燥，得到黄色固体，测熔点：mp：250℃，得到72.0g(0.35mol)5-氯-乳清酸酯(B2)，摩尔收率88％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.82(1H，s)，11.61(1H，s)，3.82(3H，s)
实施例4：
将60g(0.35mol)乳清酸酯(B1)加入到500ml乙醇中，并加入60g(0.45mol)N-氯代丁二酰亚胺，加热到60-65℃，过夜，直到乳清酸甲酯完全氯代(TLC检测)停止反应，将反应液降温到10℃，过滤得到固体，用乙醇重结晶，热风干燥，得到浅黄色固体，测熔点：mp：251℃，得40.0g(0.30mol)5-氯-乳清酸酯(B2)，摩尔收率85％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.80(1H，s)，11.60(1H，s)，3.84(3H，s)
步骤3)反应式：
实施例5：
将49g(0.24mol)5-氯-乳清酸酯(B2)和46g(1.2mol)硼氢化钠粉末分散在200ml四氢呋喃溶液中，强力搅拌，慢慢加入25ml甲醇，回流14小时，TLC检测反应，冷却到室温，加入300mlNH4Cl水溶液，继续搅拌10h，分出有机层，水相用300ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤除去，得到浅黄色有机相，浓缩至干，用乙醇重结晶，得到浅黄色固体，得到40g(0.22mol)5-氯-6-羟甲基尿嘧啶(B3)，摩尔收率90％。。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δH11.30(1H，s)，11.40(1H，s)，4.65(2H，s)
实施例6：
在强力搅拌下，将25g(0.66mol)硼氢化钠粉末和5g(0.04mol)氯化锌粉末，分散在150ml四氢呋喃溶液中，慢慢加入25g(0.12mol)5-氯-乳清酸酯(B2)，回流14小时，冷却到室温，加入20mlNH4Cl水溶液，继续搅拌15h，分出有机层，水相用200ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥并过滤除去，得到黄色有机相，浓缩至干，用乙醇重结晶，得到浅黄色固体，测熔点，得到5-氯-6-羟甲基尿嘧啶(B3)。
步骤4)反应式：
实施例7：
在25-30℃温度下将60g(0.34mol)5-氯-6-羟甲基尿嘧啶(B3)和20mlDMF依次加入到600ml二氯甲烷溶剂中，升温加热至回流，慢慢滴加400g氯化亚砜(重蒸)，加料完毕，继续回流直至化合物B3物料消失终止反应，冷至室温过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，用热水洗涤，收集滤饼，在50-60℃温度下，热风烘干，得到56g(0.29mol)黄色固体，5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(CCMU)收率85％。
IR(KBr)3161，3042，2844，1702，1694，1428，1287，826，744cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ4.73(s，2H)，11.1(br，s，2H)
13C NMR(DMSO-d6)δ163(c)，151(C)，150(C)，100(CH)，50(CH).
MS 194.9(M+H)+。
Claims (21)
1.一种5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(CAS：73742-45-7，简称CCMU)的制备方法，其特征在于，合成路线为：
包括以下步骤：
a.以乳清酸为起始原料在有机溶剂A中，加入酯化试剂：脂肪醇或碳酸酯，在活化剂、催化剂、碱性辅助物质作用下，于合适温度下发生反应，制备得到化合物B1；
b.化合物B1在有机溶剂B中，加入氯化剂，催化剂，于合适的温度下通过氯代反应得到化合物B2；
c.化合物B2在有机溶剂C中，于合适的温度下采用还原剂，在催化剂作用下，将6位还原，得到6-羟甲基化合物B3；
d.化合物B3在有机溶剂D中，于合适的温度下，加入氯化剂，将6-羟甲基化合物B3中6位羟基氯化置换反应得到目标产物5-氯-6-氯甲基尿嘧啶(CCMU)。
2.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的起始原料是乳清酸。
3.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的起始原料乳清酸是含结晶水的。
4.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的起始原料乳清酸是不含结晶水的。
5.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A选自甲醇、乙醇、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，4-二氧六环和N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，更优选甲醇。
6.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤a中酯化试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，2-氯代乙醇，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯，所述的更优选甲醇。
7.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，优先的，步骤a中活化剂选自氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸正戊酯，氯甲酸叔丁酯，氯甲酸苄酯，氯甲酸对硝基苄酯，草酰氯，所述的更优选的是氯化亚砜。
8.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，优先的，步骤a中催化剂有N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，三氟乙酸，甲基磺酸，对甲基苯磺酸，硫酸，盐酸，磷酸，多聚磷酸，更优选的是甲基苯磺酸(PPTS)。
9.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，优先的，步骤a中碱性辅助物质选自吡啶，三乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，三聚磷酸钠，更优选吡啶。
10.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，优先的，步骤a中所述的合适温度范围为10～100℃，更优选的温度是40-80℃。
11.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂B选自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是冰醋酸。
12.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的氯化剂选自磺酰氯，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是磺酰氯。
13.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤b中催化剂选自醋酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐，三氯化铁，二氯化铁，三氯化铝，三氟化硼，更优选的是醋酐和三氯化铁。
14.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的合适温度范围为10～100℃，更优选的温度是80～100℃。
15.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂C选自水，甲醇，乙醇，三氟乙醇，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，或其混合溶剂，更优选的是四氢呋喃和甲醇混合物溶剂。
16.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的还原剂选自氢化锂铝、红铝(双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠)，双(二乙基氨基)氢化铝钠，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，硼氢化锂，硼氢化钙，更优选的是硼氢化钠。
17.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的催化剂选自单质碘，三氯化铝，三氯氢硅，氯化锌更优选的是氯化锌。
18.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的合适温度范围为-10～50℃，更优选的温度是0～10℃。
19.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂D选自二氯甲烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，冰醋酸，三氟乙酸，乙腈，更优选的是二氯甲烷。
20.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤d中所述的氯化剂选自甲磺酸氯，氯化亚砜，N-氯代丁二酰亚胺，四氯化硅，四氯化钛，氯气，次氯酸，高氯酸，更优选的是氯化亚砜。
21.根据权利要求1所述的5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤d中所述的合适温度范围为0～80℃，更优选的温度是20～50℃。
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