CN106924179A - 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法，该制剂含有β-环糊精及其衍生物和氨基酸。该含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中富马酸沃诺拉赞的溶解度高，稳定性好，产生降解杂质少，更易于制备成小容量注射剂，用小体积即可达到用药剂量需求，可以减少包材的使用，便于包装和运输。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞的化学名称为-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺，分子式为C17H16FN3O2S.C4H4O4，结构式如下：
富马酸沃诺拉赞(TAK-438)属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(p-CAB)的新一类抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强效、持久的胃酸分泌抑制作用。
富马酸沃诺拉赞目前上市的剂型为片剂，根据日本武田制药在医药品医疗器械综合机构(pMDA)递交的富马酸沃诺拉赞片的研究资料表明，沃诺拉赞的富马酸盐在酸性水溶液中溶解性较差，在酸中易于与有机酸发生反应，并且在中性或碱性环境中也不稳定。此外，有文献(CN104582687A)进一步公开了当与沃诺拉赞成盐的有机酸游离到液体中时，会与沃诺拉赞结构中的仲氨基进行共价反应，得到类似物形式的加合物。CN104582687A提供了一种稳定的液体制剂，该液体制剂中通过加入金属卤化物，调节pH范围为3.0－5.0，从而提高液体制剂的稳定性，但是这种方法获得液体制剂中富马酸沃诺拉赞的最大溶解度仅为1-2mg/ml左右。
发明内容
为了解决含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂溶解度低和稳定性差等技术问题，本发明提供了一种溶解度高、稳定性好、制备工艺简单的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，以及其制备方法等，该液体制剂中富马酸沃诺拉赞的溶解度高，稳定性好，产生降解杂质少。其中所述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中含有β-环糊精及其衍生物和氨基酸。
上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述β-环糊精及其衍生物与氨基酸的摩尔质量比为3.5:1～0.5:1；优选2:1～1:1。
上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述富马酸沃诺拉赞在液体制剂中的浓度为0.1～120mg/ml；优选为1～100mg/ml，更优选10～20mg/ml。
上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述β-环糊精及其衍生物在液体制剂中的浓度为1～400mg/ml；优选为20～200mg/ml,更优选为40～100mg/ml。
上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述氨基酸在液体制剂中的浓度为1～200mg/ml；优选为12～100mg/ml，更优选为24～60mg/ml。
上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述液体制剂pH值为3.0-8.0，优选为4.0-7.0，更优选为5.0-6.0。
含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，本发明在实际试验中发现，在控制好β-环糊精及其衍生物与氨基酸的质量比后，β-环糊精及其衍生物为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲氧基-β-环糊精中的一种或多种时均能有效增加沃诺拉赞的溶解度，同时提高其稳定性，其中β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或两种甚至是多种组合在一起时效果更好，当为磺丁基醚-β-环糊精其效果更好。含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂氨基酸为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸中的一种或多种时更能提高溶解度和稳定性，为精氨酸时效果更优。
在本发明含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中还可以含有pH调节剂，当pH调节剂为酒石酸、枸橼酸、富马酸、苹果酸、乳酸、硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种对于增加溶解度和提供稳定性有较大改善，为枸橼酸、盐酸、富马酸中的一种或多种效果更优，为枸橼酸或盐酸的一种或两种时效果最好。
在本发明含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中也可以选择加入矫味剂，用于改善口味；所述矫味剂可以选自安赛蜜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷、薄荷脑、橙味苦味掩盖剂、薄荷香精等一种或多种；优选为三氯蔗糖或阿斯巴甜的一种或两种，进一步优选为三氯蔗糖。
本发明还提供了该含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂的制备方法，其包含如下步骤：
将处方量的β-环糊精及其衍生物完全溶于注射用水中，作为溶液A；再取处方量的富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，形成混悬液B；称取处方量的氨基酸置于混悬液B中，超声使其充分混匀，再用pH调节剂调节pH值，即得。
本发明含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂还可以被制成冻干制剂，本发明也提供了含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂制成冻干的方法的，包含如下步骤：
将处方量的β-环糊精及其衍生物完全溶于注射用水中，作为溶液A；再取处方量的富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，形成混悬液B；称取处方量的氨基酸置于混悬液B中，超声使其充分混匀，再用pH调节剂调节pH值；将上述液体分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得粉末，密封保存；或将液体直接进行冷冻干燥，再分装于西林瓶中，并密封保存。
本发明所提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂与现有技术相比，存在以下优势：
1、本发明提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂具有溶解度高、稳定性好的优点。
2、本发明提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂易于制备成小容量注射剂，用小体积即可达到用药剂量需求，可以减少包材的使用，便于包装和运输。
3、本发明提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，可用于注射，能够在近中性pH条件下长期稳定储存，制剂接近人体pH值，可获得满意注射效果。
4、本发明提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，可用于口服，无酸涩口感，可以提高患者服药的顺应性。
5、本发明提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂的处方及制备工艺合理，制造成本低，适合于工业生产。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明实施方案或具体实施方式中，对液体制剂稳定性、口感、含量检测方法和评价指标如下：
1、药物稳定性和含量的检测方法
系统：Thermofisher ultimale 3000
检测器：紫外吸收分光光度计
测定波长：254nm
色谱柱：Inertsil ODS-Sp C18，5μm，4.6mm×250mm
柱温：恒温，30℃
流动相A：100％甲醇
流动相B：0.01mol/L KH2pO4，pH＝2.5
流速：1.0ml/min
其中梯度洗脱条件如下：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 30 | 70 |
| 3 | 30 | 70 |
| 20 | 85 | 15 |
| 26 | 85 | 15 |
| 28 | 30 | 70 |
2、口感检测及评价
采用3名受试者进行口服液体制剂的口感评价，以无苦味、微苦、苦、极苦作为评价指标，最终以最多指标数为该颗粒的口感。
本发明实施方案或具体实施方式中，所使用的药品、试剂及仪器如下：
富马酸沃诺拉赞(成都康弘药业集团股份有限公司)；精氨酸(天津天安药业股份有限公司)；氢氧化钠(成都市科龙化工试剂厂)；磷酸氢二钠(湖南九典制药有限公司)；β-环糊精(罗盖特)；羟丙基-β-环糊精(成都迈斯克医药科技有限公司)；磺丁基醚-β-环糊精(淄博千汇生物科技有限公司)；枸橼酸(湖南尔康制药股份有限公司)；富马酸(湖南尔康制药股份有限公司)；盐酸(成都市科龙化工试剂厂)；醋酸(天津市科密欧化学试剂有限公司)；酒石酸(广东省化学试剂工程技术研究开发中心)；苹果酸(成都迈斯克医药科技有限公司)；乳酸(成都市科龙化工试剂厂)；富马酸(湖南尔康制药股份有限公司)
高效液相色谱仪(Thermofisher ultimale 3000)；超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；冷冻干燥机(北京比朗实验设备有限公司)。
3、不同辅料组合对富马酸沃诺拉赞溶解度和稳定性的影响
实验研究发现富马酸沃诺拉赞在水中的溶解度大约为1mg/ml，本研究为显著提高富马酸沃诺拉赞在水中的溶解度与稳定性，申请人采用了不同辅料与富马酸沃诺拉赞进行组合研究，偶然发现β-环糊精及其衍生物与氨基酸组合后能极大地增加富马酸沃诺拉赞的溶解度和稳定性，尤其是精氨酸和β-环糊精及其衍生物组合后可以提供稳定性和溶解性更出色的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂。
制备方法：将处方量β-环糊精及其衍生物完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入其他组分，以及用适量的pH调节剂调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶中，密封，避光保存，于60℃条件下进行加速考察。
表1不同辅料组合的处方筛选
具体实验结果见表2
表2不同辅料组合对富马酸沃诺拉赞的增溶效果以及稳定性研究结果
| 处方 | 溶解度 | 加速7天新增单杂* | 加速14天新增单杂* | 外观现象 |
| 处方1 | 4.7mg/ml | 0.07％ | 0.14％ | 部分溶解 |
| 处方2 | 4.8mg/ml | 0.08％ | 0.13％ | 部分溶解 |
| 处方3 | 5.1mg/ml | 0.06％ | 0.11％ | 部分溶解 |
| 处方4 | 3.5mg/ml | 0.09％ | 0.17％ | 部分溶解 |
| 处方5 | 6.5mg/ml | 0.07％ | 0.15％ | 部分溶解 |
| 处方6 | 8.5mg/ml | 0.21％ | 0.34％ | 部分溶解 |
| 处方7 | 6.9mg/ml | 0.15％ | 0.26％ | 部分溶解 |
| 处方8 | 20mg/ml | 0.05％ | 0.10％ | 完全溶解 |
| 处方9 | 20mg/ml | 0.02％ | 0.05％ | 完全溶解 |
| 处方10 | 20mg/ml | 0.04％ | 0.09％ | 完全溶解 |
| 处方11 | 20mg/ml | 0.07％ | 0.12％ | 完全溶解 |
| 处方12 | 20mg/ml | 0.03％ | 0.07％ | 完全溶解 |
| 处方13 | 20mg/ml | 0.06％ | 0.11％ | 完全溶解 |
*加速试验是在60℃下进行的。
单用β环糊精或其衍生物或氨基酸，沃诺拉赞的溶解度并不能显著提高，在加入环糊精的基础上通过加入酸碱调节pH值，其溶解度提高也不明显，同时稳定性较差；如果在加入环糊精的基础上，添加精氨酸，其不但能够显著提高溶解度，且药物的稳定性也显著提高。
4、辅料用量影响
制备方法：将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于1ml的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入精氨酸，以及用适量的盐酸调节pH值为3，取每个处方下沃诺拉赞溶解度最大的样品于洗净的西林瓶中，密封，避光保存，于60℃条件下进行加速考察。具体处方及其检测结果见表3。
表3环糊精与氨基酸的用量比对富马酸沃诺拉赞溶解度及其稳定性影响
5、不同氨基酸对含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂稳定性及其溶解度的影响表4不同氨基酸对含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂稳定性及溶解度的影响
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的氨基酸，加入适量枸橼酸或盐酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶中，密封，避光保存，于60℃条件下进行加速考察。具体检测结果见表5。
表5不同氨基酸对富马酸沃诺拉赞溶解度及其稳定性影响结果
| 处方 | 加速7天新增单杂 | 加速14天新增单杂 | 含量 |
| 处方26 | 0.05％ | 0.09％ | 10mg/ml |
| 处方27 | 0.08％ | 0.18％ | 10mg/ml |
| 处方28 | 0.07％ | 0.10％ | 10mg/ml |
| 处方29 | 0.05％ | 0.12％ | 10mg/ml |
| 处方30 | 0.09％ | 0.21％ | 10mg/ml |
| 处方31 | 0.04％ | 0.07％ | 10mg/ml |
| 处方32 | 0.07％ | 0.14％ | 10mg/ml |
| 处方33 | 0.05％ | 0.10％ | 10mg/ml |
| 处方34 | 0.04％ | 0.07％ | 10mg/ml |
| 处方35 | 0.08％ | 0.17％ | 10mg/ml |
6、不同pH条件对稳定性的影响
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶中，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察，检测结果见表6。
表6不同pH值条件下对样品稳定性的影响
| 处方 | pH值 | 加速7天新增单杂 | 加速14天新增单杂 | 含量 |
| 处方36 | 2 | 0.09％ | 0.21％ | 10mg/ml |
| 处方37 | 3 | 0.03％ | 0.15％ | 10mg/ml |
| 处方38 | 4 | 0.02％ | 0.09％ | 10mg/ml |
| 处方39 | 5 | 0.02％ | 0.04％ | 10mg/ml |
| 处方40 | 6 | 0.01％ | 0.07％ | 10mg/ml |
| 处方41 | 7 | 0.06％ | 0.12％ | 10mg/ml |
| 处方42 | 8 | 0.06％ | 0.18％ | 10mg/ml |
| 处方43 | 9 | 0.21％ | 0.34％ | 10mg/ml |
从表6的测定结果可知，本发明处方在pH3-8之间均可以获得满意的溶解度和良好稳定性。
7、对比实施例
对比实施例1
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的盐酸调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。
对比实施例2
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的葡萄糖醛酸和氢氧化钠调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。
对比实施例3
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的盐酸和氢氧化钠调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。
对比实施例4
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，加入适量的枸橼酸和氢氧化钠调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。
对比实施例5
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，加入适量的磷酸调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。
表7对比实施例1-5的检测结果
*加速试验是在60℃下进行的。
实施例1
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值后，混匀，取样品3ml于洗净的西林瓶，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表8。
表8实施例1中液体制剂的检测结果
| 实施例 | pH值 | 加速7天新增单杂 | 加速14天新增单杂 | 含量 |
| 实施例1 | 7 | 0.08％ | 0.15％ | 120mg/ml |
实施例2
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的赖氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表9。
表9实施例2中液体制剂的检测结果
| 实施例 | pH值 | 加速7天新增单杂 | 加速14天新增单杂 | 含量 |
| 实施例2 | 7 | 0.01％ | 0.04％ | 1mg/ml |
实施例3
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表10。
表10实施例3中液体制剂的检测结果
| 实施例 | pH值 | 加速7天新增单杂 | 加速14天新增单杂 | 含量 |
| 实施例3 | 7 | 0.02％ | 0.06％ | 0.1mg/ml |
实施例4
处方组成：
制备方法：
将处方量β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的苹果酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表11。
表11实施例4中液体制剂的检测结果
| 实施例 | pH值 | 加速7天新增单杂 | 加速14天新增单杂 | 含量 |
| 实施例4 | 7 | 0.05％ | 0.14％ | 20mg/ml |
实施例5
处方组成：
制备方法：
将处方量β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸和三氯蔗糖混匀，在加入适量的苹果酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表12。
表12实施例5中液体制剂的检测结果
实施例6
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸和阿斯巴甜混匀，在加入适量的酒石酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表13。
表13实施例6中液体制剂的检测结果
实施例7
处方组成：
制备方法：
将处方量磺丁基醚-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表14。
表14实施例7中液体制剂的检测结果
实施例8
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表15。
表15实施例8中液体制剂的检测结果
实施例9
处方组成：
制备方法：
将处方量羟丙基-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸和甜菊糖苷混匀，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取样品3ml于洗净的西林瓶中，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表16。
表16实施例9中液体制剂的检测结果
实施例10
处方组成：
制备方法：
将处方量磺丁基醚-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取3ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表17。
表17实施例10中液体制剂的检测结果
实施例11
处方组成：
制备方法：
将处方量磺丁基醚-β-环糊精完全溶解于处方量的水中，作为溶液A；然后将富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，超声混匀，作为溶液B；再向溶液B中加入处方量的精氨酸，在加入适量的枸橼酸调节pH值，取2ml样品于洗净的西林瓶中进行冷冻干燥成粉末，密封避光保存于60℃条件下进行加速考察。检测结果见表18。
表18实施例11中液体制剂的检测结果
Claims (10)
1.一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于所述液体制剂中含有β-环糊精及其衍生物与氨基酸，所述β-环糊精及其衍生物与氨基酸质量比优选为3.5～0.5:1；更优选为2:1～1:1。
2.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述富马酸沃诺拉赞在液体制剂中的浓度为0.1～120mg/ml；优选为1～100mg/ml，更优选10～20mg/ml。
3.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述β-环糊精及其衍生物在液体制剂中的浓度为1～400mg/ml；优选为20～200mg/ml,更优选为40～100mg/ml。
4.根据权利要求1-3所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂pH值为3.0～8.0；优选为4.0-7.0，更优选为5.0-6.0。
5.根据权利要求1-4所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述β-环糊精及其衍生物选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲氧基-β-环糊精中的一种或多种；优选为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或多种，进一步优选为磺丁基醚-β-环糊精。
6.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸中的一种或多种；优选为精氨酸。
7.根据权利要求1-6所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂中含有pH调节剂，其中所述pH调节剂选自酒石酸、枸橼酸、富马酸、苹果酸、乳酸、硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种；优选为枸橼酸、盐酸、富马酸中的一种或多种，更优选为枸橼酸或盐酸的一种或两种。
8.根据权利要求1-6所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中含有矫味剂；其中所述矫味剂选自安赛蜜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷、薄荷脑、橙味苦味掩盖剂、薄荷香精中的一种或多种；优选为三氯蔗糖或阿斯巴甜的一种或两种，更优选为三氯蔗糖。
9.制备根据权利要求1-6中所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂的制备方法，其含有如下步骤：将处方量的β-环糊精及其衍生物完全溶于注射用水中，作为溶液A；再取处方量的富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，形成混悬液B；称取处方量的氨基酸置于混悬液B中，超声使其充分混匀，再用pH调节剂调节pH值，即得。
10.根据权利要求1-6中任意一项所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，将所述液体制剂制备成冻干制剂。
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