CN106905264B - 一种合成阿扎拉韦中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成阿扎拉韦中间体(1S,2R)‑1‑环氧乙基‑2‑苯乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，包括下列步骤：步骤1，将1‑苯基‑3‑丁烯‑2‑酮在手性氨基醇催化剂1作用下与2‑硝基苄胺发生不对称还原氨化反应，得到(S)‑3‑氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯；步骤2，将(S)‑3‑氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基得到(S)‑3‑N‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯；步骤3，将(S)‑3‑N‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯在手性螺烯酚酮铁络合物催化剂2的作用下与空气中的氧气发生环氧化反应，即制得(1S,2R)‑1‑环氧乙基‑2‑苯乙基氨基甲酸叔丁酯。本发明提供的阿扎拉韦重要中间体(1S,2R)‑1‑环氧乙基‑2‑苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备阿扎拉韦及中间体提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种阿扎拉韦中间体(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
硫酸阿扎拉韦(式A)，由美国百时美施贵宝公司研制开发，2003年6月首次在美国上市，商品名为锐艾妥(REYATAZ)。硫酸阿扎拉韦是目前世界上最主要的抗艾滋病药物，该药物能持续强效抑制艾滋病病毒，因此，每日仅需服用1次，不良反应少，与其他抗HIV病毒感染药物相比，还具有吸收迅速、耐药性低、用药方便、对脂肪代谢的副作用小、在服药期间不干扰正常饮食等优点。研究还表明，与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗HIV病毒感染效果更好。
硫酸阿扎拉韦的制备方法已有文献报道，主要以式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯和2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯为原料，经开环、水解、胺解和成盐等反应制备的。
合成路线为：
式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯是合成硫酸阿扎拉韦的关键化合物，该手性环氧化合物具有两个手性中心，结构复杂，合成难度较高，对硫酸阿扎拉韦的合成具有重要的意义。目前已有关于式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的报道，化学合成方法主要是以含被保护的氨基的手性邻位二元醇为起始原料，经二酯化、部分水解和环氧乙烷化等反应制得。
合成路线为：
该合成方法不涉及手性中心的构建，起始原料为含有两个手性中心的氨基被保护的手性邻位二元醇，该化合物很难合成，不易得到，价格比较昂贵，不适于规模生产。
中国专利CN103468757和CN104911224以化合物B为起始原料，将化合物B中的酮羰基通过酶催化的方法不对称还原成手性氨基醇C，手性氨基醇C再经过成环等反应得到式(I)化合物。
该方法涉及一个手性中心的构建，起始化合物B为含有一个手性中心的氨基酮，该化合物也很难合成，不易得到，价格也比较昂贵；另外，该合成方法需在生物还原酶的催化下进行，一般生物酶不容易得到，因此，也限制了该方法的工业化应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯报道的技术中原料不易得、价格昂贵、不能工业化规模生产的缺陷，提供一种有效的制备式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、对环境友好，适合规模生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将式(II)化合物1-苯基-3-丁烯-2-酮在催化剂1作用下与2-硝基苄胺发生不对称还原氨化反应，得到式(III)化合物(S)-3-氨基-4-苯基-1-丁烯；步骤(2)，式(III)化合物与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基即制得式(IV)化合物(S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-4-苯基-1-丁烯；步骤(3)，式(IV)化合物在催化剂2的作用下与空气中的氧气发生环氧化反应，得到式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯。
合成路线为：
所述的步骤(1)中的催化剂1为手性氨基醇，结构为：
催化剂结构中R1为氢原子、C1～C4的烷基、硝基、卤素等。
该催化剂催化效率很高，其用量只为式(II)化合物物质的量的3～8％。
所述的步骤(3)中的催化剂2为手性螺烯酚酮铁络合物，结构为：
该催化剂结构中R2为氢原子、C1～C4的烷基、卤素等。
该催化剂催化效率更高，其用量只为式(IV)化合物物质的量的2～5％。
用本工艺制备的式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯只需三步，以廉价的非手性化合物为起始原料，构建了两个手性中心，总收率达65％以上，化学纯度可达98％，光学纯度可达98％以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(III)化合物(S)-3-氨基-4-苯基-1-丁烯的制备
将10mmol1-苯基-3-丁烯-2-酮、10mmol 2-硝基苄胺、2.0g分子筛和20mL二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至60～70℃，并在此温下搅拌反应3h，停止加热，待体系温度降至30～40℃，将0.5mmol催化剂1(R1＝Cl)和20mL二氯甲烷加入，维持体系温度在30～40℃，再继续搅拌反应4h，停止反应，冷却后滤去分子筛等固体物质，室温下向滤液中加入20mL 4N HCl，搅拌1h后静置，分出有机层，用5mL 4N HCl洗涤，合并水层，用碳酸钠固体将水层pH值调到8.5，加入50mL二氯甲烷，分出有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式(III)化合物，收率85％，ee值97.5％。
实施例2式(III)化合物(S)-3-氨基-4-苯基-1-丁烯的制备
将10mmol 1-苯基-3-丁烯-2-酮、10mmol 2-硝基苯胺、2.0g分子筛和20mL二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至60～70℃，并在此温下搅拌反应3h，停止加热，待体系温度降至35～45℃，将0.6mmol催化剂1(R1＝Me)和20mL二氯甲烷加入，维持体系温度在35～45℃，再继续搅拌反应5h，停止反应，冷却后滤去分子筛等固体物质，室温下向滤液中加入20mL 4N HCl，搅拌1h后静置，分出有机层，用5mL 4N HCl洗涤，合并水层，用碳酸钠固体将水层pH值调到8.5，加入50mL二氯甲烷，分出有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式(III)化合物，收率81％，ee值94％。
实施例3式(IV)化合物(S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-4-苯基-1-丁烯的制备
将10mmol式(III)化合物、0.7mmol碳酸钾、13mmol二碳酸二叔丁酯和30mL四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌混合均匀后室温反应10小时。减压蒸去溶剂，向残留物加入50mL石油醚，再用4M HCl调pH值至1，抽滤析出的固体，减压干燥得式(IV)化合物，收率98％。
实施例4式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将6mmol式(IV)化合物、36mmol新蒸馏的丁醛、和0.18mmol催化剂2(R2＝Me)和50mL二氯乙烷加入，以15mL/min的流量通入干燥的空气，在35～45℃搅拌反应6h，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙醚萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式(I)化合物，收率80％，ee值98.2％。
实施例4式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将6mmol式(IV)化合物、36mmol新蒸馏的丁醛、和0.24mmol催化剂2(R2＝Cl)和50mL二氯乙烷加入，以15mL/min的流量通入干燥的空气，在30～40℃搅拌反应8h，停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分去水层，用乙醚萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得粗产物，粗产物用乙酸乙酯和石油醚的混合物重结晶，得式(I)化合物，收率77％，ee值95.2％。
Claims (3)
1.一种如式(I)所示的阿扎拉韦中间体(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该合成方法的反应式为：
其特征在于包括下列步骤：
步骤(1)，将式(II)化合物1-苯基-3-丁烯-2-酮在催化剂1作用下与2-硝基苄胺发生不对称还原氨化反应，得到式(III)化合物(S)-3-氨基-4-苯基-1-丁烯；
步骤(2)，式(III)化合物与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基得到式(IV)化合物(S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-4-苯基-1-丁烯；
步骤(3)，式(IV)化合物在催化剂2作用下与空气中的氧气发生环氧化反应，即制得式(I)化合物(1S,2R)-1-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯；所述的步骤(1)中的催化剂1为手性氨基醇，结构为：
其中R1为氢原子、C1～C4的烷基、硝基、卤素；
所述的步骤(3)中的催化剂2为手性螺烯酚酮铁络合物，结构为：
其中R2为氢原子、C1～C4的烷基、卤素。
2.根据权利要求1所述的一种阿扎拉韦中间体的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的催化剂1的用量只为式(II)化合物物质的量的3～8％。
3.根据权利要求1所述的一种阿扎拉韦中间体的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的催化剂2的用量只为式(IV)化合物物质的量的2～5％。
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