CN106831792A - 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种PARP抑制剂Rucaparib中间体8‑氟‑1,3,4,5‑四氢‑氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的制备方法，该方法先以邻苯二甲酰亚胺与1,4‑二溴丁烷反应得到N‑(4‑溴丁基)‑邻苯二甲酰亚胺；然后与3‑氟‑5‑甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下巧妙的构建吲哚环，最后氨解得到目标产物，本发明物料廉价易得，反应路线精炼，三步反应的收率可达75％以上，大大降低了rucaparib中间体成本，有利于rucaparib的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种PARP抑制剂Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法。
背景技术
Rucaparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，由克洛维斯肿瘤公司研发，目前已上市。其化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为C19H18FN3O·H3PO4，CAS：459868-92-9，其结构式如下。
近年来，癌症发现率逐年增加，严重影响了人们的生存质量和生活质量，乳腺癌和卵巢癌更是让女性患者苦不堪言；然而，临床上还缺乏有效药物。rucaparib是第1个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床前研究表明，在野生型和BRCA-1基因突变型UWB1.289细胞中，rucaparib抑制菌落形成的IC50值分别为5.430、0.375μmol/L，其在BRCA-1突变细胞中的灵敏度约为野生型的14倍；在乳腺癌和卵巢癌细胞系中，rucaparib的IC50值为0.007～20.000μmol/L。在UWB1.289细胞中，BRCA野生型细胞在rucaparib(10μmol/L)处理时明显诱导出RAD51灶。在MDA-MB-436细胞中，rucaparib与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用；rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性。
8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮是一种制备rucaparib的重要中间体，文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道其经过溴代、Suzuki偶联、还原氨化，最后再与磷酸成盐，即可得到Rucaparib。该路线避免使用价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，且简化了实验操作，提高了反应的安全性和可行性，利于工业化大规模生产。
文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道了一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应后经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，反应路线如下所示。
该路线使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应原料1-二甲氨基-2-硝基乙烯较昂贵，该路线不利于工业化生产。
文献(《精细化工中间体》，2012，42(5)，48-52)报道了一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的改进方法，其5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，通过Vilsmeier-Hacck反应得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其与硝基甲烷反应后经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，反应路线如下所示。
该路线使用大量的硝酸、硫酸、三氯氧磷，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应步骤长，收率低。可见本领域仍然需要进一步优化研究8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，以降低rucaparib原料的成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种新的制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法，该方法物料来源广泛，反应步骤少、产品纯度高，收率好，为进一步合成rucaparib提供广泛的物料来源。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)邻苯二甲酰亚胺与1,4-二溴丁烷在碱性物质存在下反应得到N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺；
(2)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺与3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下反应得到3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
(3)3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与一甲胺反应得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
其中：3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐是由3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2经重氮化反应得到，所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.0～1.3，优选为1:1.1～1.2，最优选为1:1.15；反应温度为-20℃—10℃；优选为-10℃—0℃。使用的溶剂为20-40w％的四氟化硼水溶液，优选30w％的四氟化硼水溶液；所述的NaNO2是3-5mol/L的NaNO2水溶液。
在某些实施例中，步骤(1)所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或多种，进一步优选地，步骤(1)所用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。
在某些实施例中，步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1～6：1～6：1；进一步优选地步骤(1)所用的碱性物质、1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为3：3：1。在某些实施例中，当1,4-二溴丁烷用量较少时，其双取代的产物较多，不利于后处理，而当1,4-二溴丁烷用量超过3倍时，对于提高产物的纯度和收率没有显著的影响，反而提高了成本。
在某些实施例中，步骤(1)所用的溶剂为丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、DMSO、DMF、乙醚、异丙醚、正丁醚中的一种或多种，进一步优选地步骤(1)所用的溶剂为丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种，最优选为丙酮；步骤(1)所用溶剂的体积为1,4-二溴丁烷的3-10倍，进一步优选为5-8倍。
在某些实施例中，步骤(2)进一步包括如下详细步骤：
(a)将N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺加入到含有锌粉、无水氯化锂及活化剂1,2-二溴乙烷的有机溶剂中；
(b)向步骤(a)的溶液中加入溴化锌后冷却至-10℃～0℃；然后加入3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐反应0.5-5小时；加入催化剂，升温至30-80℃，反应1-10小时即得。
在某些实施例中步骤(a)所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷等中的一种或多种；进一步优选地，步骤(a)所述的有机溶剂为四氢呋喃。
在某些实施例中步骤(a)所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：1.5～3.0：1.0～1.5；进一步优选地，步骤(a)所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：2.0～2.5：1.1～1.3。
在某些实施例中步骤(a)所述的活化剂1,2-二溴乙烷的摩尔用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔量的0.5-10％；进一步优选地，步骤(a)所述的活化剂1,2-二溴乙烷的摩尔用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔量的1-5％。
在某些实施例中步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.0～1.6倍；进一步优选地，步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.10～1.30倍。
在某些实施例中步骤(b)所述的溴化锌的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.5～3.0倍；进一步优选地，步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.90～2.10倍。
在某些实施例中步骤(b)所述的催化剂为甲磺酸、五氧化二磷、多聚磷酸、多聚磷酸三甲硅酯、氯化锌、三氯化铝、三氟化硼中的一种或多种，虽然催化剂的存在，能使反应发生，但由于3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐有2位及6位两个反应位点，在某些实施例中，当步骤(b)所述的催化剂为氯化锌时，只有在微波加热至120℃才能引发反应，且目标产物3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与杂质3-乙基-(2-苯二甲酰亚氨基)-4-氟-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的比例很接近，性质亦近似，较难以除去；而当步骤(b)所述的催化剂为多聚磷酸三甲硅酯，其用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺质量的1-20％，常规加热时，发明人以较高的纯度和较好的收率得到了目标产物3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，进一步优选地，步骤(b)所述的多聚磷酸三甲硅酯的用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺质量的5-10％。发明人猜测多聚磷酸三甲硅酯可能与反应过程中的不饱和肼形成了过渡态有关，具体反应机理有待进一步研究。
在某些实施例中步骤(b)加入催化剂后，优选升温至60-70℃，反应4-7小时即得。
在某些实施例中步骤(3)所用的一甲胺为一甲胺的水溶液，如质量分数为20-40％的一甲胺水溶液，其用量体积为3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯质量的5-20倍，优选地一甲胺的水溶液的用量体积为3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯质量的为6-10倍。
在某些实施例中步骤(3)的反应温度为10-25℃，反应时间为10-24小时。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明路线精简，大大减少了反应的步骤，缩短了制备周期，三步反应的收率可达75％以上；
(2)本发明物料廉价易得，大大降低了rucaparib中间体成本，有利于rucaparib的工业化生产；
(3)催化剂多聚磷酸三甲硅酯的使用，大大提高了本发明成吲哚环反应的选择性，具有预料不到的效果。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1 N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
反应器中，加入7.4g(50mmol)邻苯二甲酰亚胺、20.7g(150mmol)碳酸钾、18.1mL(150mmol)1,4-二溴丁烷、120mL丙酮，混合物于50℃搅拌反应10小时，蒸除大部分溶剂后，加入100mL水和100mL二氯甲烷，收集有机相，水相用二氯甲烷提取(3×50mL)，合并有机相，有机相浓缩后用纯化水精制得到白色固体13.2g，收率93.6％，HPLC纯度99.5％(面积归一法)，熔点:75.2-76.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:7.81-7.87(m,2H),7.60-7.67(m,2H),3.70(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),1.90-1.78(m,4H)。
实施例2 N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
反应器中，加入7.4g(50mmol)邻苯二甲酰亚胺、20.7g(150mmol)碳酸钾、18.1mL(150mmol)1,4-二溴丁烷、130mL乙腈，混合物于50℃搅拌反应10小时，蒸除大部分溶剂后，加入100mL水和100mL二氯甲烷，收集有机相，水相用二氯甲烷提取(3×50mL)，合并有机相，有机相浓缩后用纯化水精制得到白色固体12.6g，收率89.6％，HPLC纯度95.0％(面积归一法)。
实施例3 N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
反应器中，加入7.4g(50mmol)邻苯二甲酰亚胺、20.7g(150mmol)碳酸钾、18.1mL(150mmol)1,4-二溴丁烷、70mL丙酮，混合物于50℃搅拌反应10小时，蒸除大部分溶剂后，加入100mL水和100mL二氯甲烷，收集有机相，水相用二氯甲烷提取(3×50mL)，合并有机相，有机相浓缩后用纯化水精制得到白色固体13.1g，收率93.5％，HPLC纯度90.4％。
实施例4 N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
反应器中，加入7.4g(50mmol)邻苯二甲酰亚胺、16.0g(150mmol)碳酸钠、18.1mL(150mmol)1,4-二溴丁烷、120mL丙酮，混合物于55℃搅拌反应24小时，蒸除大部分溶剂后，加入100mL水和100mL二氯甲烷，收集有机相，水相用二氯甲烷提取(3×50mL)，合并有机相，有机相浓缩后用纯化水精制得到白色固体12.1g，收率86.6％，HPLC纯度94.4％。
实施例5 N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
反应器中，加入7.4g(50mmol)邻苯二甲酰亚胺、13.8g(100mmol)碳酸钾、12.1mL(100mmol)1,4-二溴丁烷、100mL丙酮，混合物于45℃搅拌反应12小时，蒸除大部分溶剂后，加入100mL水和100mL二氯甲烷，收集有机相，水相用二氯甲烷提取(3×50mL)，合并有机相，有机相浓缩后柱层析(乙酸乙酯：石油醚1:5)到白色固体9.8g，收率69.5％，HPLC纯度96.4％。
实施例6 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将1.69g(10mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到11ml 30％的四氟化硼溶液中，降温至-5℃，缓慢滴加4mol/L NaNO2的溶液2.9mL，滴加过程保持温度在-5—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐2.55g，收率95.2％。
实施例7 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将1.69g(10mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到10ml 30％的四氟化硼溶液中，降温至-10℃，缓慢滴加5mol/L NaNO2的溶液2.3mL，滴加过程保持温度在-5—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐2.43g，收率90.7％。
实施例8 3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的制备
将16.9g(100mmol)3-氨基-5氟苯甲酸甲酯加入到80ml 30％的四氟化硼溶液中，降温至-5℃，缓慢滴加4mol/L NaNO2的溶液30mL，滴加过程保持温度在-10—0℃，反应30分钟，过滤，甲醇洗涤，得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐25.8g，收率96.3％。
实施例9 3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有2.82g(10mmol)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的20mL四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入0.2g多聚磷酸三甲硅酯，加热至5℃反应5小时，冷却至室温，加入饱和食盐水猝灭，过滤除掉不溶物，二氯甲烷提取后，浓缩得到淡黄色固体3.30g，收率90.6％(以N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺计算)，HPLC纯度97.4％；熔点212℃(变黑)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.12(t,2H,J＝6.56Hz)3.70(t,2H,J＝6.56Hz)3.89(s,3H)7.21-7.24(m,2H)7.47(m,1H)7.75-7.80(m,4H)11.16(br,1H)。
实施例10 3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.44g锌粉(22mmol)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水四氢呋喃15mL搅拌，滴加3.0mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有2.82g(10mmol)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的20mL四氢呋喃溶液，室温搅拌3小时后，加入4.73g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.0g(11mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入0.14g多聚磷酸三甲硅酯，加热至70℃反应5小时，冷却至室温，加入饱和食盐水猝灭，过滤除掉不溶物，二氯甲烷提取后，浓缩得到淡黄色固体3.23g，收率88.2％(以N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺计算)，HPLC纯度90.4％。
实施例11 3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水四氢呋喃12mL搅拌，滴加2.0mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有2.82g(10mmol)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的20mL四氢呋喃溶液，室温搅拌2-4小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-10℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入0.25g多聚磷酸三甲硅酯，加热至70℃反应6小时，冷却至室温，加入饱和食盐水猝灭，过滤除掉不溶物，二氯甲烷提取后，浓缩得到淡黄色固体3.34g，HPLC纯度95.8％。
实施例12 3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氮气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水异丙醚15mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有2.82g(10mmol)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的30mL异丙醚溶液，室温搅拌4小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL异丙醚溶液，滴加完毕后，升至室温，加入0.2g多聚磷酸三甲硅酯，加热至63℃反应7时，冷却至室温，加入饱和食盐水猝灭，过滤除掉不溶物，二氯甲烷提取后，浓缩得到淡黄色固体2.30g，HPLC纯度78.4％。
实施例13 8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备
向36.6g(0.1mol)3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯中加入40％的甲胺水溶液260mL，混合物于20℃料搅拌反应18小时，反应结束后加水260mL，继续搅拌1.0小时，抽滤，收集粗品，然后用纯水打浆后再次过滤，产品洗至无胺味，干燥，得到棕黄色固体18.4g，收率90.2％，熔点.:188.9-190.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.80-2.84(m,2H),3.41-3.45(m,2H,),7.32-7.37(m,2H),7.58(m,1H),8.21(s,1H),11.30(s,1H)。
实施例14 8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备
向36.6g(0.1mol)3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯中加入30％的甲胺水溶液280mL，混合物于20℃料搅拌反应24小时，反应结束后加水260mL，继续搅拌1.0小时，抽滤，收集粗品，然后用纯水打浆后再次过滤，产品洗至无胺味，干燥，得到棕黄色固体16.9g。
对比实施例1 N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的制备
反应器中，加入14.7g(100mmol)邻苯二甲酰亚胺、13.8g(100mmol)碳酸钾、12.1mL(100mmol)1,4-二溴丁烷、100mL丙酮，混合物于50℃搅拌反应12小时，蒸除大部分溶剂后，加入100mL水和100mL二氯甲烷，收集有机相，水相用二氯甲烷提取(3×50mL)，合并有机相，有机相浓缩后柱层析(乙酸乙酯：石油醚1:5)到白色固体16.5g，收率58.5％，HPLC纯度95.1％。
对比实施例2 3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有2.82g(10mmol)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的20mL四氢呋喃溶液，室温搅拌2-4小时后，加入4.50g溴化锌(20mmol)搅拌，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入0.5g氯化锌，微波加热至130℃反应1小时，冷却至室温，加入饱和食盐水猝灭，过滤除掉不溶物，二氯甲烷提取后，浓缩得到淡黄色固体2.80g，HPLC纯度48.4％.。
对比实施例3 3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
氩气保护下，向反应器中加入1.31g锌粉(20mmol，1：2.0～2.5：1.1～1.3)和0.47g无水氯化锂(11mmol)，加入无水四氢呋喃10mL搅拌，滴加2.5mol％1,2-二溴乙烷活化10分钟，然后滴加含有2.82g(10mmol)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺的20mL四氢呋喃溶液，室温搅拌2-4小时后，降温至-15℃，然后缓慢滴加含有3.22g(12mmol，1.10～1.30)3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的20mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温，加入0.2g(5-10％N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺)多聚磷酸三甲硅酯，加热至60-70℃反应4-7小时，冷却至室温，加入饱和食盐水猝灭，过滤除掉不溶物，二氯甲烷提取后，浓缩得到淡黄色固体，经鉴别并非目标产物。
Claims (10)
1.一种制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)邻苯二甲酰亚胺与1,4-二溴丁烷在碱性物质存在下反应得到N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺；
(2)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺与3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下反应得到3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
(3)3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与一甲胺反应得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)进一步包括如下详细步骤：(a)将N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺加入到含有锌粉、无水氯化锂及活化剂1,2-二溴乙烷的有机溶剂中；(b)向步骤(a)的溶液中加入溴化锌后冷却至-10℃～0℃；然后加入3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐反应0.5-5小时；加入催化剂，升温至30-80℃，反应1-10小时即得。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐是由3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2经重氮化反应得到，所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.0～1.3，优选为1:1.1～1.2，最优选为1:1.15；反应温度为-20℃—10℃；优选为-10℃—0℃。使用的溶剂为20-40w％的四氟化硼水溶液，优选30w％的四氟化硼水溶液；所述的NaNO2是3-5mol/L的NaNO2水溶液。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或多种，进一步优选地，步骤(1)所用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1～6：1～6：1；进一步优选地步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为3：3：1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤步骤(a)所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：1.5～3.0：1.0～1.5，进一步优选地，步骤(a)所述的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺、锌粉、无水氯化锂的摩尔比为1：2.0～2.5：1.1～1.3。步骤(a)所述的活化剂1,2-二溴乙烷的摩尔用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔量的0.5-10％；进一步优选地，步骤(a)所述的活化剂1,2-二溴乙烷的摩尔用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔量的1-5％。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.0～1.6倍；进一步优选地，步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.10～1.30倍。步骤(b)所述的溴化锌的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.5～3.0倍；进一步优选地，步骤(b)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐的摩尔用量为步骤(a)中所用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺摩尔用量的1.90～2.10倍。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(b)所述的催化剂为甲磺酸、五氧化二磷、多聚磷酸、多聚磷酸三甲硅酯、氯化锌、三氯化铝、三氟化硼中的一种或多种，进一步优选地，步骤(b)所述的催化剂为多聚磷酸三甲硅酯多聚，其用量为N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺质量的5-10％。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(b)催化剂后，优选升温至60-70℃，反应4-7小时。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤步骤(3)所用的一甲胺为一甲胺的水溶液，如质量分数为20-40％的一甲胺水溶液，其用量体积为3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯质量的5-20倍，优选地一甲胺的水溶液的用量体积为3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯质量的为6-10倍。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)的反应温度为10-25℃，反应时间为10-24小时。
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