CN106800542A - 一种亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法。所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法步骤具体如下：将紫杉醇与亲水性小分子化合物在碱性催化剂催化下反应得到亲水性紫杉醇化合物前体，然后脱去保护性基团得到最终产物亲水性紫杉醇化合物。与现有技术相比，本发明所述的亲水性紫杉醇类化合物制备方法具有简便、快速、收率高等优点；紫杉醇经此方法结构修饰后，化学性质稳定，水溶性有很大的提高。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是从红豆杉属植物中提取的一种具有高效抗癌活性的二萜类化合物。1977年被确定为抗癌的候选药物开始临床实验，随后发现紫杉醇对多种人体肿瘤有很强的活性。1992年美国FDA正式批准紫杉醇用于卵巢癌的治疗，此后紫杉醇很快应用于多种常见恶性肿瘤如：乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌等，并取得了显著的疗效。紫杉醇为脂溶性药物，在水中的溶解度只有0.25ug/mL，造成了对该药制剂应用方面的限制，只能借助于助溶剂制成针剂使用。临床上传统应用的注射剂采用非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作为溶媒，但其毒性大，过敏反应发生率高，易引起低血压、皮疹和呼吸困难等不良反应。因此，解决紫杉醇的水溶性问题，成为近年来紫杉醇新药研究的热点。
现有的解决紫杉醇水溶性难题的方法包括改变剂型和化学结构修饰两大方面。其中，改变剂型的方法包括制备紫杉醇脂质体、紫杉醇微乳、紫杉醇微球和紫杉醇白蛋白纳米粒等。上述载药系统虽然在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在不少缺陷，比如：只有含量小于2％的紫杉醇脂质体在物理化学状态上是稳定的，紫杉醇微球亦被证实存在毒性问题，而且改变剂型的方法只能减轻不良反应，却无法从根本上提高药效。
化学修饰技术是现代药物改性中最常用的药物改性技术。对紫杉醇进行的水溶性改造最常用到的水溶性基团包括各种有机酸和水溶性氨基酸，这类载体有一大优点就是它们与原药的羟基成酯后可以进一步制成盐，如羧酸盐，磺酸盐，磷酸盐或铵盐等，大幅度提高了水溶性。但载体的选择不当有可能会造成前药的化学不稳定性，或者酯键过于稳定，在体内无法裂解产生原药。某些载体本身还会造成不良反应，甚至产生毒副作用。所以载体的选择非常重要，载体除了具有提高水溶性的特点外，还必须具备无毒，代谢速度合适、生物相容性好等特性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种结构稳定的亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法。
我们选择含有两个及三个羧酸的小分子化合物作为载体，对多烯紫杉醇进行不同羟基的衍生化。含有两个及三个羧酸的小分子化合物，其一个羧基与紫杉醇成酯后，另一个自由羧基可再制成钠盐，进一步提高水溶性。根据以上设计思路，所选亲水性小分子化合物，直接与紫杉醇进行反应会产生多个副产物。为了使紫杉醇的羟基选择性的与亲水性小分子的一个羧基成酯，先对小分子化合物进行侧链的保护。分析紫杉醇的结构可以发现，分子中含有苯甲酰氧基、酯基、酰胺基等不稳定基团以及多个手性碳，这些造成了紫杉醇的化学不稳定性；此外，分子中舍有四个醇羟基，除了1-OH由于空间位阻的影响反应活性很低之外，其它三个羟基的反应活性接近。诸多不稳定因素对紫杉醇的苹果酸衍生化提出更高的要求。因此，必须选择较温和的反应条件以免破坏紫杉醇母核，并使反应呈区域选择性。经过对紫杉烷类化合物的成酯方法进行系统的调研，发现剧烈的酯化反应条件如酰氯法，酸酐法不适宜多烯紫杉醇；最常用方法是在碳二亚胺类脱水剂，如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)等及催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，直接进行酸和醇的酯化。
本发明所述的一种亲水性紫杉醇类化合物，所述化合物的具体结构如下：
其中，R1为小分子亲水性化合物羧酸盐，R2为氢。
本发明所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，所述制备方法的步骤具体如下：将紫杉醇与亲水性小分子化合物在碱性催化剂催化下反应得到亲水性紫杉醇化合物前体，然后脱去保护性基团得到最终产物亲水性紫杉醇化合物。
本发明所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，所述制备方法的步骤具体如下：按比例将20-100mg紫杉醇和亲水性小分子羧酸化合物5-50mg加入2-10mL无水二氯甲烷中，低温条件下加入脱水缩合剂和碱性催化剂，低温搅拌5-10小时，抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂，得到水溶性紫杉醇化合物前体1；将水溶性紫杉醇化合物前体1 50-100mg溶于HOAc、THF和H2O的混合溶液，减压回收除去有机溶剂，加5-20mL水稀释残留物，冻干得到粗品，经制备高效液相分离纯化，以乙腈:水(1:1)为流动相，得水溶性紫杉醇化合物前体2；将水溶性紫杉醇化合物前体2 50-100mg溶于丙酮2-10ml中，在NaHCO3水溶液搅拌l-3小时；减压回收除去丙酮，残留物冻干，即得。
本发明所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-氧化石松碱M、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
本发明所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，所述亲水性小分子化合物为苹果酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、乳酸、偏酒石酸、己二酸、富马酸、2-羟基戊二酸。
本发明所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，所述脱水缩合剂为DCC或/和DIC。
本发明所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，所述HOAc、THF和H2O的混合溶液中HOAc、THF和H2O的比例为(1-2):(1-2):1。
与现有技术相比，本发明所述的亲水性紫杉醇类化合物制备方法具有简便、快速、收率高等优点；紫杉醇经此方法结构修饰后，化学性质稳定，水溶性有很大的提高。
附图说明
图1为实施例1中的亲水性紫杉醇类化合物的合成路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
苹果酸1.86g(13.8mmol)加入丙酮72ml中，反应液中加入对甲苯磺酸86mg(0.5mmol)，混舍液室温搅拌24小时。三乙胺中和反应液至pH 6.7，减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮(3:1)为洗脱剂，得到浆状物，减压干燥过夜后得白色固体1,2-O-异丙叉基-苹果酸1.20g。
在氩气保护下，将紫杉醇80.8mg(0.1mmol)和1,2-O-异丙叉基-苹果酸19.1mg(0.11mmol)加入2.5mL无水二氯甲烷中，降温至-10℃。而后加入DCC 30.9mg(0.15mmol)和DMAP l8.3mg(0.15mmol)，保持低温-10℃搅拌7小时，抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:乙酸乙酯(2:1)为洗脱剂，得到白色固体2'-(1,2-O-异丙叉基-苹果酸-4-基)-紫杉醇67.4mg，收率70％。
将化合物2'-(1,2-O-异丙叉基-苹果酸-4-基)-紫杉醇96.4mg(0.10mmol)溶于混合溶液HOAc-THF-H2O(5:5:5mL)，25℃下搅拌20小时，减压回收除去有机溶剂，加10mL水稀释残留物，冻干得到粗品，经制备高效液相分离纯化，以乙腈:水(1:1)为流动相，得到白色固体2'-(苹果酸-4-基)-紫杉醇79.5mg。
将化合物2'-(苹果酸-4-基)-紫杉醇92.4mg(0.10mmol)溶于丙酮4ml中，将NaHC038.4mg(0.10mmol)的水溶液8ml加入反应液。反应液在25℃下搅拌l小时。减压回收除去丙酮，残留物冻干得到白色固体多烯紫杉醇2’-苹果酸钠94.6mg，收率93.2％。
实施例2
2-羟基-戊二酸2.07g(13.8mmol)加入丙酮75ml中，反应液中加入对甲苯磺酸86mg(0.5mmol)，混舍液室温搅拌24小时。三乙胺中和反应液至pH 6.7，减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮(3:1)为洗脱剂，得到浆状物，减压干燥过夜后得白色固体1,2-O-异丙叉基-戊酸1.27g。
在氩气保护下，将紫杉醇80.8mg(0.1mmol)和1,2-O-异丙叉基-戊酸20.4mg(0.11mmol)加入2.5mL无水二氯甲烷中，降温至-10℃。而后加入DCC 30.9mg(0.15mmol)和DMAP l8.3mg(0.15mmol)，保持低温-10℃搅拌7小时，抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:乙酸乙酯(2:1)为洗脱剂，得到白色固体2'-(1,2-O-异丙叉基-戊酸-4-基)-紫杉醇65.8mg，收率68.3％。
将化合物2'-(1,2-O-异丙叉基-戊酸-4-基)-紫杉醇94.2mg(0.10mmol)溶于混合溶液HOAc-THF-H2O(5:5:5mL)，25℃下搅拌20小时，减压回收除去有机溶剂，加10mL水稀释残留物，冻干得到粗品，经制备高效液相分离纯化，以乙腈:水(1:1)为流动相，得到白色固体2'-(戊酸-4-基)-紫杉醇78.2mg。
将化合物2'-(戊酸-4-基)-紫杉醇92.4mg(0.10mmol)溶于丙酮4ml中，将NaHC038.4mg(0.10mmol)的水溶液8ml加入反应液。反应液在25℃下搅拌l小时。减压回收除去丙酮，残留物冻干得到白色固体多烯紫杉醇2’-苹果酸钠91.8mg，收率90.5％。
实施例3
2-羟基-戊二酸2.07g(13.8mmol)加入丙酮75ml中，反应液中加入对甲苯磺酸86mg(0.5mmol)，混舍液室温搅拌24小时。N-氧化石松碱M中和反应液至pH6.7，减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:丙酮(3:1)为洗脱剂，得到浆状物，减压干燥过夜后得白色固体1,2-O-异丙叉基-戊酸1.51g。
在氩气保护下，将紫杉醇80.8mg(0.1mmol)和1,2-O-异丙叉基-戊酸20.4mg(0.11mmol)加入2.5mL无水二氯甲烷中，降温至-10℃。而后加入DCC 30.9mg(0.15mmol)和DMAP l8.3mg(0.15mmol)，保持低温-10℃搅拌7小时，抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:乙酸乙酯(2:1)为洗脱剂，得到白色固体2'-(1,2-O-异丙叉基-戊酸-4-基)-紫杉醇65.8mg，收率68.3％。
将化合物2'-(1,2-O-异丙叉基-戊酸-4-基)-紫杉醇94.2mg(0.10mmol)溶于混合溶液HOAc-THF-H2O(5:5:5mL)，25℃下搅拌20小时，减压回收除去有机溶剂，加10mL水稀释残留物，冻干得到粗品，经制备高效液相分离纯化，以乙腈:水(1:1)为流动相，得到白色固体2'-(戊酸-4-基)-紫杉醇78.2mg。
将化合物2'-(戊酸-4-基)-紫杉醇92.4mg(0.10mmol)溶于丙酮4ml中，将NaHC038.4mg(0.10mmol)的水溶液8ml加入反应液。反应液在25℃下搅拌l小时。减压回收除去丙酮，残留物冻干得到白色固体多烯紫杉醇2’-苹果酸钠91.8mg，收率90.5％。
Claims (7)
1.一种亲水性紫杉醇类化合物，其特征在于，所述化合物的具体结构如下：
其中，R1为小分子亲水性化合物羧酸盐，R2为氢。
2.根据权利要求1所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤具体如下：将紫杉醇与亲水性小分子化合物在碱性催化剂催化下反应得到亲水性紫杉醇化合物前体，然后脱去保护性基团得到最终产物亲水性紫杉醇化合物。
3.根据权利要求2所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤具体如下：按比例将20-100mg紫杉醇和亲水性小分子羧酸化合物5-50mg加入2-10mL无水二氯甲烷中，低温条件下加入脱水缩合剂和碱性催化剂，低温搅拌5-10小时，抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤减压浓缩，残留物以硅胶柱层析纯化，以石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂，得到水溶性紫杉醇化合物前体1；将水溶性紫杉醇化合物前体1 50-100mg溶于混合溶液HOAc-THF-H2O，减压回收除去有机溶剂，加5-20mL水稀释残留物，冻干得到粗品，经制备高效液相分离纯化，以乙腈:水(1:1)为流动相，得水溶性紫杉醇化合物前体2；将水溶性紫杉醇化合物前体2 50-100mg溶于丙酮2-10ml中，在NaHCO3水溶液搅拌l-3小时；减压回收除去丙酮，残留物冻干，即得。
4.根据权利要求3所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述亲水性小分子化合物为苹果酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、乳酸、偏酒石酸、己二酸、富马酸、2-羟基戊二酸。
6.根据权利要求3所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述脱水缩合剂为DCC或/和DIC。
7.根据权利要求3所述亲水性紫杉醇类化合物的制备方法，其特征在于，所述HOAc-THF-H2O的比例为(1-2):(1-2):1。
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