CN106794253B

CN106794253B - 包衣制剂及其制造方法

Info

Publication number: CN106794253B
Application number: CN201580046747.3A
Authority: CN
Inventors: 高桥千晶; 松野步; 木津典生
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Nisshin Foods Inc
Priority date: 2014-09-03
Filing date: 2015-08-31
Publication date: 2021-02-12
Anticipated expiration: 2035-08-31
Also published as: JPWO2016035756A1; WO2016035756A1; JP2020011994A; KR20170049502A; CN106794253A; KR102392313B1; TWI710376B; TW201625308A; JP6911900B2; JP6642438B2

Abstract

本发明目的在于提供一种包衣制剂及其制造方法，该包衣制剂在胃内不溶解而在肠道内溶解，不仅可以使被包衣的有效成分更可靠地到达肠道，而且尽可能地抑制经时裂化，保存稳定性优异。该包衣制剂具有：被包衣物、在其上形成的下层和形成于该下层之上的肠溶性包衣层，所述下层含有(A)6质量％水溶液在25℃时的粘度小于300mPa·s的高分子化合物，所述肠溶性包衣层含有(B)海藻酸盐与(C)增塑剂。

Description

包衣制剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及作为食品、医药品等被使用的包衣制剂及其制造方法。

背景技术

需要一种如下的肠溶性制剂，具有如乳酸菌和酶等蛋白质的功能成分那样，通过防止在胃内的分解保持其结构，使其到达肠道从而发挥高功能性的有效成分，该制剂在胃内不溶解而在肠道内溶解，使有效成分到达肠道内。

作为为了使有效成分到达肠道的保护膜，一般有在胃中的pH条件(酸性)下不溶解而在小肠的pH条件(中性～碱性)下溶解的成分，例如甲基丙烯酸系高分子化合物、虫胶、玉米醇溶蛋白等。

但是，甲基丙烯酸系高分子化合物仅限于医药品用途，并不能用于食品。另一方面，虫胶、玉米醇溶蛋白虽然也可以用于食品用途，但一般使用有机溶剂进行喷涂。即使是食品用途中，也期望利用考虑了环境的、可用水进行包衣的水溶性膜剂。

此外，作为本发明所涉及的现有技术文献，有下述文献。

现有技术文献

专利文献

【专利文献1】特开2002-193792号公报

发明内容

发明所要解决的技术课题

本发明鉴于上述情形而做成，其目的在于提供一种包衣制剂及其制造方法，所述包衣制剂在胃内不溶解而在肠道内溶解，不仅可以使被包衣的有效成分更可靠地到达肠道，而且尽可能地抑制经时裂化，保存稳定性也优异。

解决技术课题的手段

本发明人，先前考虑环境，提议了以水用作溶剂的海藻酸盐肠溶性包衣制剂(特愿2013-046697号)。实施了包衣的肠溶性制剂，具有在刚刚包衣之后，肠溶性(抑制酸性下的溶出、中性下的溶出性)非常好的优点。但是，在其之后的进一步的研究中，得知有的场合下，尽管包衣膜的外观没有变化，但是随着时间的经过，酸性条件下的溶出的可抑制性降低。虽然原因尚不清楚，但可以根据尽管包衣膜的外观几乎无变化但是溶出的可抑制性降低来推测产生了非常小的结构变化。

因此，本发明人进行了更深入的研讨，结果发现，相对于该微小的结构变化，实施预包衣作为肠溶性包衣膜的下层时，意外地改善了经时抑制酸性下的溶出性降低的问题。

对肠溶性包衣膜的预包衣，是为了改善肠溶性包衣膜与片剂的相溶性恶化所引起的膜的剥离而通常所实施的手段，本发明人新发现：该预包衣发挥了可以保护使用上述海藻酸盐的肠溶性包衣膜的经时劣化的机能，并且其对于改善包衣制剂的保存稳定性是有效的，从而完成了本发明。

因此，本发明提供下述包衣制剂及其制造方法。

[1]一种包衣制剂，其特征在于，具有：被包衣物，在其上形成的含有(A)6质量％水溶液在25℃时的粘度小于300mPa·s的高分子化合物的下层，和形成于该下层之上的含有(B)海藻酸盐与(C)增塑剂的肠溶性包衣层。

[2]根据[1]所述的包衣制剂，(A)成分选自羟丙基甲基纤维素、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和阿拉伯胶组成的组。

[3]根据[2]所述的包衣制剂，(A)成分为羟丙基甲基纤维素。

[4]根据[1]～[3]的任一项所述的包衣制剂，(B)成分为(B-1)1质量％水溶液在20℃时的粘度为50mPa·s以上的海藻酸盐。

[5]根据[4]所述的包衣制剂，其中，还进一步含有(B-2)1质量％水溶液在20℃时的粘度小于50mPa·s的海藻酸盐。

[6]根据[1]～[5]的任一项所述的包衣制剂，其中，还进一步具有，在肠溶性包衣层外侧含有(D)明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素组成的组中选择的高分子化合物的最外层。

[7]根据[6]所述的包衣制剂，(D)成分为羟丙基甲基纤维素。

[8]一种包衣制剂的制造方法，其特征在于，包含：通过对被包衣物喷涂含有(A)6质量％水溶液在25℃时的粘度小于300mPa·s的高分子化合物的溶液并干燥而形成下层的工序，和对该下层的外侧喷涂含有(B)海藻酸盐与(C)增塑剂的溶液并干燥而形成肠溶性包衣层的工序。

[9]根据[8]所述的包衣制剂的制造方法，其中，还进一步含有通过对上述肠溶性包衣层外侧喷涂含有(D)明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素组成的组中选择的高分子化合物的溶液并干燥而形成最外层的工序。

发明效果

通过本发明的包衣制剂，可以提供一种包衣制剂，在胃内不溶解而在肠道内溶解，不仅可以使被包衣的有效成分确实到达肠道，而且长时间保存的场合下，也可以尽可能地抑制酸性条件下的溶出的可抑制性的下降，且保存稳定性也优异。

具体实施方式

以下对本发明进行详细地说明。

本发明的包衣制剂具有被包衣物、在其上形成的下层、和形成于该下层之上的肠溶性包衣层，该包衣制剂还可以在被包衣物与下层之间或、肠溶性包衣层与最外层之间形成1层以上的中间层。其中，优选具有被包衣物、该被包衣物的表面上形成的下层、和该下层的表面上形成肠溶性包衣层的包衣制剂。本发明中，在不影响肠溶性质量的范围内，可以根据需要在肠溶性包衣层的外侧形成最外层。此外，本发明中的“肠溶性”是指使功能性成分到达肠道的制剂。是指按照日本药典的溶出试验法的方法进行试验，在相当于胃液的溶出试验液(pH1.2)中2小时溶出率不足50％(适宜的为30％以下)，在相当于肠液的溶出试验液(pH6.8)中2小时的溶出率在70％以上。

(I)被包衣物

本发明中，被包衣物没有特别限定，可列举食品、医药品等有效成分等。例如可列举乳酸菌、半胱氨酸、铁、抗体和乳铁蛋白等蛋白质、肽、ATP-2Na等，它们可以单独使用一种或适当组合两种以上使用。其中以蛋白质等高分子量成分和水不溶性成分为宜。

被包衣物的形状、剂型没有特别限定，不特别限定于片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂等。片剂可以是单层的也可以是二层以上的。其中，从更好地发挥肠溶性的角度考虑，优选片剂。片剂的尺寸没有特别限定，从片剂容易处理和咽下性的观点考虑，片剂的直径优选5～14mmΦ，更优选7～12mmΦ。此外，每片片剂的质量适合为150～700mg左右。

(II)下层

本发明的下层是在后述的含有海藻酸盐的肠溶性包衣层之前所形成的层，例如，在被包衣物的表面上所形成的层。本发明中，通过在被包衣物与肠溶性包衣层之间形成下层，可以防止保存中，抑制酸性下的溶出效果的经时降低。通过此可以显著地改善形成了肠溶性包衣层的包衣制剂的保存稳定性(酸性下的溶出的可抑制性)。以下，对下层进行详细说明。

下层含有(A)6质量％水溶液在25℃时的粘度小于300mPa·s的高分子化合物。上述(A)成分没有特别限定，作为具体例，可以举例羟丙基甲基纤维素、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和阿拉伯胶等，它们可以单独使用一种或适当组合两种以上使用。本发明中，特别适宜使用羟丙基甲基纤维素。

上述(A)成分的混合量没有特别限定，相对于预包衣组合物(下层用组合物)的整体，优选1～10质量％、更优选3～8质量％。通过使混合量在上述范围的下限以上，可以将制造时间控制在适当的时间内。另一方面，通过使混合量在上述范围的上限以下，可以将粘度控制在适宜包衣液的制备和包衣液喷涂的粘度。

此外，上述下层中，可以根据需要含有(E)增塑剂。作为(E)成分，举例有蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、单甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等表面活性剂；甘油、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；葡萄糖、果葡糖浆、蔗糖等糖；山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等糖醇；十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、十六醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇等(适宜的为碳原子数6～22)的高级醇；中链脂肪酸酯(适宜的为碳原子数6～12)等油脂。它们可以一种单独使用或者适当组合两种以上使用。本发明中，其中，从增塑效果方面考虑，优选使用甘油。

上述(E)成分的混合量没有特别限定，相对于下层用组合物的整体，优选0.3～6质量％、更优选0.8～5质量％。通过使混合量在上述范围的下限以上，可以提高防止酸性下的抑制溶出效果的经时降低的效果。另一方面，通过使混合量在上述范围的上限以下，可以将制造时间控制在适当的时间内。

下层用组合物中可以混合(F)微粒。通过混合微粒，可以防止包衣处理时因片剂之间的黏着而导致的包衣膜的脱落。作为(F)成分，举例有滑石粉、硬脂酸钙、二氧化硅、二氧化钛等，它们可以单独使用一种或适当组合两种以上使用。微粒的粒径为0.01～50μm，优选0.1～20μm。此外，粒径的测定可以使用激光衍射式粒度分布测定装置(干式测定)进行。

(F)成分的混合量，优选下层用组合物整体的0.05～7质量％，更优选0.1～5质量％，进一步优选0.3～3质量％。通过使混合量在上述范围的下限以上，可以得到混合了上述(F)成分的效果，如果以超过上述范围的上限来混合的话，恐怕会对成膜性有影响。

上述下层用组合物中可以含有水、乙醇等有机溶剂。下层用组合物中的溶剂混合量，相对于下层用组合物整体，在1～98质量％的范围内适当选定，优选50～98质量％，更优选70～96质量％。

下层的厚度没有特别限定，优选1～200μm，更优选2～100μm。此外，片剂的场合下，下层的附着量，相对于素片300mg，优选0.6～10.5mg/300mg(0.2～3.5质量％)，更优选1.5～7.5mg/300mg(0.5～2.5质量％)。颗粒剂、散剂、粉末的场合下，优选0.5～30质量％，更优选1～25质量％。通过使下层的厚度和附着量在上述范围的下限以上，可以有效地得到本发明的效果(即防止伴随着时间的经过的酸性下的抑制溶出效果的降低)。另一方面，通过使下层的厚度和附着量在上述范围的上限以下，可以在适宜的制造时间内制作片剂。

形成上述下层的方法，没有特别限制，可以采用公知的方法。例如可列举通过向被包衣物喷涂特定的包衣溶液并加热干燥而使被包衣物的表面膜化的方法。包衣溶液可以适当加热，温度优选30～80℃，干燥温度优选40～80℃。相对于干燥风量1m³/min，包衣溶液的添加速度优选1～5g/min。另外，也可以使用将被包衣物浸渍到包衣溶液中后干燥的浸涂方法。优选将包衣制剂中的水分量干燥至0.1～20质量％。特别优选干燥至0.5～5质量％。此外，上述下层不限于一层，可以根据需要形成多层。

此时，包衣机没有特别限定，可以使用锅式包衣机、流化床包衣机、滚筒式包衣机等。

(III)肠溶性包衣层

本发明的肠溶性包衣层是在上述下层的外侧所形成的具有肠溶性的层，其含有(B)海藻酸盐和(C)增塑剂。

(B)海藻酸盐

海藻酸盐优选钠盐、钾盐、铵盐等一价海藻酸盐、海藻酸水溶性盐。作为海藻酸盐可列举(B-1)1质量％水溶液在20℃下的粘度为50mPa·s以上的海藻酸盐、(B-2)1质量％水溶液在20℃下的粘度小于50mPa·s的海藻酸盐，可以单独使用一种或适当组合两种以上使用。

(B-1)1质量％水溶液在20℃下的粘度为50mPa·s以上的海藻酸盐优选50mPa·s以上且600mPa·s以下的海藻酸盐，更优选50mPa·s以上且400mPa·s以下的海藻酸盐。

混合(B-1)海藻酸盐的情况下，相对于包衣组合物的整体，混合量优选0.1～5质量％，更优选0.5～4质量％，进一步优选1～4质量％的范围。通过在上述范围的下限以上，能够充分地得到酸性下的溶出的可抑制性能，得到更好的肠溶性。另一方面，通过在上限以下，能够将粘度控制为适宜包衣液的制备或运送、喷涂的粘度。

(B-2)1质量％水溶液在20℃下的粘度小于50mPa·s的海藻酸盐优选5mPa·s以上、不足50mPa·s的海藻酸盐，更优选10mPa·s以上、不足50mPa·s的海藻酸盐。(B-2)海藻酸盐优选海藻酸钠盐。

混合(B-2)海藻酸盐的情况下，相对于包衣组合物整体，混合量优选5质量％以下，更优选0.1～4质量％，进一步优选0.1～2.5质量％的范围。通过使混合量在上述范围的上限以下，肠溶性提高，并且包衣性良好。

此外，(B)成分的混合量(即(B-1)成分和(B-2)成分的总量)优选为包衣组合物整体的0.1～10质量％。此外，更优选1～7质量％的范围，进一步优选1.5～5质量％的范围。通过使混合量在上述范围的上限以下，可以得到良好的肠溶性(酸性下的溶出可抑制性)。

本发明中，(B)海藻酸盐优选使用(B-1)海藻酸盐。通过使用这样的一定以上长度的海藻酸盐，包衣性好，能够赋予形成的包衣膜以高耐酸性。此外，通过并用(B-1)海藻酸盐和(B-2)海藻酸盐，可以在保持肠溶性的同时，更加提高包衣性能。

使用如上述(B-1)海藻酸盐和(B-2)海藻酸盐那样两种不同粘度的海藻酸盐不是仅仅从调节包衣溶液粘度而是从肠溶性和包衣性的观点考虑来选择两种海藻酸盐。其质量比(B-1)：(B-2)((B-1)/(B-2))优选1：5～10：1(0.2～10)，更优选1：3～5：1(0.33～5)，进一步优选1：1.8～3：1(0.56～3)。通过使质量比在上述范围的下限以上，酸化下的皮膜性能更高，因此不溶性良好。通过在上述范围的上限以下，包衣性更好，故而进一步优选。

另外，本发明中，海藻酸盐的粘度测定是使用旋转式粘度计(BM型)进行的。不足200mPa·s的粘度使用转子No.1，200mPa·s以上且不足1,000mPa·s的粘度使用转子No.2，在20℃、30rpm的条件下测定1质量％水溶液，取60秒后的值作为测定值。

海藻酸盐的粘度大致与海藻酸盐的分子量成正比。例如上述(B-1)的重均分子量(Mw)为80万以上，优选80～不足300万，更优选分子量80～不足190万。(B-2)的重均分子量(Mw)为20万以上且不足80万，优选30万以上且不足80万。另外，本发明的海藻酸盐的重均分子量(Mw)的凝胶色谱测定方法如下所示。

(1)样品的制备

将海藻酸盐溶解于流动相(0.1M(mol/L)·NaNO₃水溶液)中，使海藻酸盐浓度为0.1质量％，以此作为样品。

使用各种分子量的标准品(普鲁兰多糖：Mw＝166万、Mw＝38万、Mw＝10万、Mw＝1.22万，在流动相中以0.1质量％浓度溶解)制成标准曲线。

(2)GPC测定条件

色谱柱：Shodex OHpak SB-806M HQ(8mmI.D.×300mmL.,13μm)

流动相：0.1M(mol/L)NaNO₃水溶液

流量：0.5mL/min

温度：40℃

进样量：200μL(流动相中0.1％)

检测器：差示折射率(RI)检测器

(3)分析方法

通过标准曲线样品求得标准曲线公式，根据样品的GPC分析结果，求得换算成普鲁兰多糖的重均分子量(Mw)。

(C)增塑剂

增塑剂是以包衣组合物的表面张力降低及赋予包衣层柔软性为目的而混合的成分。(C)增塑剂可列举蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、单甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯等表面活性剂；甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；葡萄糖、果葡糖浆、蔗糖等糖；山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等糖醇；十二烷醇、十三烷醇、十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十八烷醇、十六醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇等(适宜的为碳原子数6～22)的高级醇；中链脂肪酸酯(适宜的为碳原子数6～12)等油脂。它们可以一种单独使用或者适当组合两种以上使用。其中，从包衣膜的增塑效果方面考虑，优选甘油。

相对于包衣组合物整体，(C)组分的混合量优选0.3～5质量％，更优选0.5～3质量％。通过使混合量在上述范围的下限以上，能够更加抑制包衣时的膜脱落，通过在上述范围的上限以下，可抑制包衣时的粘性，包衣处理变得更容易的同时，能够得到良好的肠溶性。

以(C)/(B)表示的质量比优选0.05～3.0的范围，更优选0.1～2.0，进一步优选0.15～1.5，特别优选0.15～1.1。通过使质量比在上述范围的下限以上，酸化下的皮膜性能更高，通过在上限以下，包衣性更好。

本发明的包衣组合物中也可混合(B)成分以外的皮膜形成成分(D)。(D)皮膜形成成分可列举明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、琼脂、壳聚糖、罗望子胶、刺槐豆胶、聚乙烯醇、乙基纤维素水分散液等。它们可以单独使用一种或适当组合两种以上使用。其中，从包衣性以及与(B)成分组合的角度考虑，优选选自明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及羟丙基纤维素的成分。

(D)成分的混合量，相对于包衣组合物整体，优选0.1～7质量％，更优选0.2～5质量％，进一步优选0.3～3质量％。通过使混合量在上述范围的下限以上，能够更好地获得混合(D)成分的效果，如果超过上述范围进行混合，则有可能对肠溶性产生影响。

此时，以(B)：(D)((B)/(D))表示的质量比优选1：3～1：0.05(0.33～20)，更优选1：1～1：0.1(1～10)，进一步优选1：0.8～1：0.2(1.25～5)。通过在该范围内，可以得到在保持包衣性和外观美观的基础上，特别是在酸性下的溶出的可抑制性能更高的肠溶性能优异的片剂。

包衣组合物中也可以混合(F)微粒。通过混合微粒，可以防止由于包衣处理时片剂之间相互附着而导致的包衣膜脱落。(F)成分可例举滑石粉、硬脂酸钙、二氧化硅、氧化钛等，可以单独使用一种或者适当组合两种以上使用。微粒的粒径为0.01～50μm，优选0.1～20μm。此外，与下层用组合物的场合下相同，粒径的测定使用激光衍射式粒度分布测定装置(干式测定)进行。

(F)成分的混合量，优选为包衣组合物整体的0.05～7质量％，更优选0.1～5质量％，进一步优选0.3～3质量％。通过使混合量在上述范围的下限以上，能够更好地获得混合上述(F)成分的效果，如果超过上述范围进行混合，则有可能对肠溶性产生影响。

另外，包衣组合物中优选不包含铜离子、钡离子、钙离子等二价金属离子。因为海藻酸盐通过这些离子发生交联而凝胶化，包衣性变差。也就是说，使一价海藻酸盐与二价阳离子反应以使其交联的情况下，虽然干燥的膜为水不溶性的，但由于因凝胶化而使粘度变得过高，因此细小液体的喷涂以及在片剂上的延展性变难。结果，难以形成均匀的皮膜，外观变差，除此之外，有时溶出性不稳定。相对于海藻酸盐的单体1摩尔，二价金属离子的允许范围优选0.5摩尔以下，更优选0.25摩尔以下，进一步优选0.1摩尔以下。

本发明的包衣组合物中，除了上述成分之外，还可以单独使用一种或适量混合两种以上的包衣组合物中通常使用的成分。作为这样的任意成分可列举消泡剂、着色剂等。

消泡剂例如可列举甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷·二氧化硅混合物、含水二氧化硅、二氧化硅等，可以单独使用一种或者适当组合两种以上使用。

着色剂可列举例如儿茶鞣酸粉末、姜黄提取液、黄色三氧化二铁、柑橙精华液、褐色氧化铁、炭黑、焦糖、胭脂红、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、甘草提取物、金箔、黑色氧化铁、轻质硅酸酐、氧化钛、三氧化二铁、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用黄色4号铝色淀、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、氢氧化钠、叶绿素铜钠、叶绿素铜、大麦绿叶提取物、药用炭、核黄素丁酸酯、核黄素、绿茶粉末、核黄素磷酸钠等。

本发明的包衣组合物可以含有水、乙醇等有机溶剂。相对于整个包衣组合物，包衣组合物中的溶剂混合量适宜在1～98质量％的范围内选定，优选50～98质量％，更优选70～96质量％。

上述肠溶性包衣层的厚度没有特别限定，优选5～1,000μm，更优选10～500μm。此外，片剂的场合下，肠溶性包衣层的附着量相对于素片300mg优选1.5～60mg/300mg(0.5～20质量％)，更优选3～45mg/300mg(1～15质量％)。颗粒剂、散剂、粉末的场合下，优选10～60质量％，更优选15～50质量％。通过使肠溶性包衣层的厚度和附着量在上述范围的下限以上，可以得到酸性下的溶出的可抑制性能优异的制剂。另一方面，通过使肠溶性包衣层的附着量在上述范围的上限以下，可以控制在适当的制造时间内。

此外，上述下层的厚度与肠溶性包衣层的厚度关系没有特别限定，只要其均在上述的适当地范围内即可。

形成上述肠溶性包衣层的方法没有特别限制，可以采用公知的方法。例如可列举，通过向形成了下层的被包衣物喷涂特定的包衣溶液并加热干燥而使被包衣物的表面膜化的方法。包衣溶液可以适当加热，温度优选30～80℃，干燥温度优选40～80℃。相对于干燥风量1m³/min，包衣溶液的添加速度优选1～5g/min。另外，也可以使用将该被包衣物浸渍到包衣溶液中后干燥的浸涂方法。优选将包衣制剂中的水分量干燥至0.1～20质量％，特别优选干燥至0.5～5质量％。

此外，在不损害本发明的效果的范围内，上述下层与上述包衣层之间，还可以形成适当的中间层。本发明中，例如可以形成虫胶包衣膜、氢化油包衣膜。

(IV)最外层

本发明中，根据需要可以使用上述(D)皮膜形成成分在上述肠溶性包衣层的外侧形成最外层。通过此可以改变外观、口感、味道。(D)皮膜形成成分可列举明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、琼脂、壳聚糖、罗望子胶、刺槐豆胶、聚乙烯醇、乙基纤维素水分散液等。它们可以单独使用一种或适当组合两种以上使用。其中，从包衣性角度考虑，优选选自明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及羟丙基纤维素的成分。

上述最外层的厚度没有特别限定，优选1～200μm，更优选2～100μm。此外，片剂的场合下，相对于素片300mg，最外层的附着量优选0.6～10.5mg/300mg(0.2～3.5质量％)，更优选1.5～7.5mg/300mg(0.5～2.5质量％)。颗粒剂、散剂、粉末的场合下，优选1～30质量％，更优选2～25质量％。通过使最外层的厚度和附着量在上述范围的下限以上，可以改变口感和味道。另一方面，通过使最外层的厚度和附着量在上述范围的上限以下，可以适宜地控制制造时间。

上述最外层用组合物中，在不损害本发明的效果的范围内，可以含有水、乙醇等有机溶剂。最外层用组合物中的溶剂混合量，相对于最外层用组合物整体，在1～98质量％的范围内适当地选择，优选50～98质量％，更优选70～96质量％。

上述形成最外层的方法没有特别限制，可以采用公知的方法。例如可列举，在形成了下层和肠溶性包衣层的被包衣物上喷涂特定的包衣溶液并加热干燥而使该被包衣物的表面膜化的方法。包衣溶液可以适当加热，温度优选30～80℃，干燥温度优选40～80℃。相对于干燥风量1m³/min，包衣溶液的添加速度优选1～5g/min。另外，也可以使用将被包衣物浸渍到包衣溶液中后干燥的浸涂方法。优选将包衣制剂中的水分量干燥至0.1～20质量％，特别优选干燥至0.5～5质量％。

(V)包衣制剂的制造方法

本发明的包衣制剂可以经由下述工序而制造，通过对被包衣物喷涂含有(A)6质量％水溶液在25℃时的粘度小于300mPa·s的高分子化合物的溶液并干燥而形成下层的工序；对该下层的外侧喷涂含(B)海藻酸盐与(C)增塑剂的溶液并干燥而形成肠溶性包衣层的工序；和根据需要，通过喷涂含有(D)皮膜形成成分的溶液并干燥形成最外层的工序。各工序的详情如上所述，但所使用的包衣溶液的混合和包衣条件等在不损害本发明的效果的范围内可以适当设定，没有特别限定。

可形成上述下层、肠溶性包衣层、根据需要形成的最外层的各层的包衣溶液，可以通过混合上述必须成分而得到。从而，使用上述各包衣溶液在被包衣物上按顺序形成下层、肠溶性包衣层、根据需要的最外层，通过此，可以得到兼备良好的肠溶性与优异的保存稳定性的包衣制剂。此外，各层的包衣溶液以水作为溶剂，所以分别形成了水溶性膜。

由上述包衣组合物形成的肠溶性包衣层，含有上述(B)成分，但如上所述将海藻酸盐水溶液直接干燥形成了水溶性的膜。该水溶性的膜具有下述特性：酸性下，一价阳离子与氢离子置换，变成海藻酸而形成不溶性的膜，进一步在中性～碱性下溶解。

上述包衣组合物所形成的肠溶性包衣层，具有肠溶性，即具有“在胃内不溶解而在肠道内溶解，能使被包衣物到达肠道”的性质。得到包衣膜为肠溶性的肠溶性包衣制剂。

进一步地，肠溶性包衣层之下形成了含有上述(A)成分的下层，该下层具有作为保护肠溶性包衣层免于经时劣化的基础的功能，因此随着时间的经过也可以尽可能地抑制酸性下的溶出性降低，显著改善包衣制剂的保存稳定性。

此外，根据需要通过在上述肠溶性包衣层的外侧进一步形成含有(D)成分的最外层，可以给味道、口感、外观带来变化。

【实施例】

以下，给出实施例和比较例具体说明本发明，但本发明并不限制于下述实施例。另外，下述例子中如无特别说明，组成的“％”表示质量％，比例表示质量比。

实施例1～15、比较例1、2

首先，制备包衣制剂时，制备以下的素片。

[素片]

混合下述原料，使用压片机进行压片以形成片剂(300mg、Φ9.0mm、厚度5mm)。

<素片组成>

乳铁蛋白：1,156g

荜拔提取物粉末：500g

乳糖：492.5g

微晶纤维素：731.5g

羧甲基纤维素钠：60g

蔗糖脂肪酸酯：30g

二氧化硅微粒：30g

上述各成分的详情如下所述。

乳铁蛋白：森永乳业(株)制

荜菝提取物粉末：丸善制药(株)制、“ヒハツエキス末MF”

乳糖：Freund产业(株)制、“乳糖グラニュー”

微晶纤维素：旭化成化学(株)制、“セオラスFD-101”

羧甲基纤维素钠：日燐化学工业(株)制、“ECC-FA”

蔗糖脂肪酸酯：三菱化学食品(株)制、“リョートーシュガ-エステルS-370F”

二氧化硅微粒：DSL日本(株)制、“カープレックスFPS-500”

接着按下述顺序制备下表2～4所示组成的用于形成下层、肠溶性包衣层、和最外层的包衣溶液。

[下层用包衣溶液的制备]

在室温下分别将(A)成分和(E)成分均匀溶解于水中。

[肠溶性包衣层用包衣溶液的制备]

分别将(B)成分和(C)成分分散于水中之后加热使其均匀溶解，混合溶解了的溶液，添加其他成分再进一步混合搅拌。

[最外层用包衣溶液的制备]

在室温下将(D)成分均匀溶解于水中。

上述所制作的素片的表面上，使用上述所制备的各包衣溶液按顺序形成下层、肠溶性包衣层、和根据需要的最外层，制备包衣制剂(片剂)。对各层包衣时的条件如下所示。

[包衣]

包衣下层、肠溶性包衣层和最外层时的条件分别如下所示。

〔下层〕

使用包衣机(POWREX(パウレック)制，POWREX COATER-PRC-05)，用包衣溶液50g以平均2ml/min对素片200g进行喷雾，在产品温度约50℃下实施包衣。喷涂后在约45℃下干燥2分钟，得到包衣制剂(片剂)。包衣膜的厚度在5～50μm的范围内。

〔肠溶性包衣层〕

使用包衣机(POWREX制，POWREX COATER-PRC-05)，用包衣溶液(实施例和比较例1：150g、比较例2：204g)以平均2ml/min对素片200g进行喷雾，在产品温度约50℃下实施包衣。喷涂后在约45℃下干燥2分钟，得到包衣制剂(片剂)。包衣膜的厚度在20～200μm的范围内。

〔最外层〕

使用包衣机(POWREX制，POWREX COATER-PRC-05)，用包衣溶液50g以平均2g/min对素片200g进行喷雾，在产品温度约50℃下实施包衣。喷涂后在约45℃下干燥2分钟，得到包衣制剂(片剂)。包衣膜的厚度在5～50μm的范围内。

对上述所得的包衣制剂，分别按照下述顺序评价刚刚包衣之后、和50℃、75％RH的条件下保管4个月后的肠溶性，通过比较两者肠溶性在保存前后的评价结果来确认保存稳定性。此外，对刚刚包衣之后制剂的外观(包衣性)进行评价。

[酸性pH溶出性试验].

使用日本药典1液(pH 1.2)，按照日本药典一般试验法(桨法)进行溶出试验。.

◎：2小时的溶出性不足10％

○：2小时的溶出性在10％以上且不足20％

△：2小时的溶出性在20％以上且不足40％

×：2小时的溶出性在40％以上

[中性～碱性pH溶出性试验]

使用日本药典2液(pH6.8)，按照日本药典一般试验法(桨法)进行溶出试验。

○：2小时的溶出性在70％以上

△：2小时的溶出性在30％以上且不足70％

×：2小时的溶出性不足30％

另外，在上述[酸性pH溶出性试验]中为“△”、“○”或者“◎”且在上述[中性～碱性pH溶出性试验]中为“○”的情况下定为“肠溶性”。

[外观评价]

基于下述评价基准，目测观察刚包衣后的制剂(片剂)的表面来评价外观。

◎：均匀包衣，未见到缺损、脱落，包衣表面有光泽。

○：均匀包衣，几乎未见到缺损、脱落，但包衣表面稍不平整。

△：一部分片剂上可见包衣的缺损。

×：几乎所有的片剂上均可见包衣的缺损或脱落。

实施例和比较例中使用的原料的详情如下所示。此外，(B)成分的海藻酸盐的详情另在表1中显示。

〔下层〕

羟丙基甲基纤维素：信越化学工业(株)制、“メトローズSE-06”

果胶：大日本制药(株)制、“クラシックAF701”

聚乙烯醇：日本合成化学(株)制、“ポリビニルアルコールEG-22P”

阿拉伯胶：日本粉末药品(株)制、“アラビアガム”

羟丙基纤维素：羟丙基纤维素：日本曹达(株)制、“HPC-SSL”

普鲁兰多糖：(株)林原制、“プルラン”

蔗糖：大日本明治制糖(株)制、“蔗糖”

〔肠溶性包衣层〕

甘油：阪本药品工业(株)制、“グリセリン(食品添加剂)”

二氧化硅(二氧化硅微粒)：富士硅化学(株)制、“サイロページ720”

滑石粉：松村产业(株)制、“グラウンタルクPP”

〔最外层〕

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

Claims

1.一种包衣制剂，其特征在于，该包衣制剂具有：

作为被包衣物的素片、在素片上形成的下层和形成于该下层之上的肠溶性包衣层，

所述下层含有(A)6质量％水溶液在25℃时的粘度小于300mPa·s的高分子化合物，

所述肠溶性包衣层含有(B)一价的海藻酸盐与(C)增塑剂，

(B)成分为(B-1)1质量％水溶液在20℃时的粘度为50mPa·s以上、600mPa·s以下的海藻酸盐，

相对于素片的质量，所述下层的附着量为0.2～3.5质量％，

所述(A)成分选自羟丙基甲基纤维素、果胶、普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和阿拉伯胶。

2.根据权利要求1所述的包衣制剂，所述(A)成分为羟丙基甲基纤维素。

3.根据权利要求1所述的包衣制剂，其中，肠溶性包衣层还进一步含有(B-2)1质量％水溶液在20℃时的粘度小于50mPa·s的海藻酸盐。

4.根据权利要求1～3的任一项所述的包衣制剂，其进一步在肠溶性包衣层的外侧具有最外层，所述最外层包含(D)选自明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的高分子化合物。

5.根据权利要求4所述的包衣制剂，(D)成分为羟丙基甲基纤维素。

6.一种包衣制剂的制造方法，其特征在于，该方法包含下述工序：

对作为被包衣物的素片喷涂含有(A)6质量％水溶液在25℃时的粘度小于300mPa·s的高分子化合物的溶液并干燥而形成下层的工序，和

对该下层的外侧喷涂含有(B)一价的海藻酸盐与(C)增塑剂的溶液并干燥而形成肠溶性包衣层的工序，

相对于素片的质量，所述下层的附着量为0.2～3.5质量％，

7.根据权利要求6所述的包衣制剂的制造方法，

其中，还进一步包含，对所述肠溶性包衣层的外侧喷涂含有下述(D)高分子化合物的溶液并干燥而形成最外层的工序，

所述(D)高分子化合物是选自明胶、果胶、可得然胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄原胶、吉兰糖胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的高分子化合物。