CN106748922B - 一类新型砜酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的新型砜酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物用途。所述的砜酸衍生物具有优异的体内降血糖活性，其可以用于预防或治疗糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新型的砜酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。本发明中涉及的砜酸衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性，并表现出优异的给药安全性。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)。目前全球约有4.15亿人患有糖尿病，另有3.18亿人潜藏有很高的糖尿病患病风险。中国糖尿病患者为1.096亿，居于全球首位，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。
糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的治疗药物包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲以及苯甲酸衍生物如瑞格列奈，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为糖尿病患者带来更安全有效的新型降血糖药物。
游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。
目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525，WO2015024448，WO2015088868等。
本发明涉及结构新颖的砜酸衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降糖活性，并出乎意料地发现具有此类结构的化合物表现出较现有临床药物TAK-875更低的肝肾毒性风险。因此所述砜酸衍生物及药学上可接受的酯或其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病，具有广阔的开发前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
环B选自芳基或杂芳基；
R1，R2和R3各自独立选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R4选自氢、烷基、卤素；
R5和R6选自氢、烷基、环烷基；
R7选自氢、烷基。
本发明的优选方案，优选自通式(I)所示的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环、吡咯环或异恶唑环；
环B优选自苯环、噻吩环；
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R4选自氢、烷基、卤素；
R5和R6选自氢、烷基、环烷基；
R7选自氢、烷基。
优选自通式(I)所示的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环、吡咯环或异恶唑环；
环B优选自苯环、噻吩环；
R1，R2和R3各自独立选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环烷基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、环烷基的基团所取代；
R4选自氢、甲基、卤素；
R5和R6选自氢、C1-C2烷基、环丙基；
R7选自氢、烷基。
优选自通式(I)所示的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环或：
环B优选自苯环或：
R1，R2和R3各自独立选自氢、F、Cl、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环烷基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自F、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环烷基的基团所取代；
R4选自氢、甲基、Cl；
R5和R6选自氢、C1-C2烷基、环丙基；
R7选自氢、烷基。
更优选的通式(I)化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环或：
环B优选自苯环或：
R1，R2和R3各自独立选自氢、F、Cl、氰基、三氟甲基、丙基、异丙基、甲氧基、环丙甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丁氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-甲氧基乙氧基；
R4选自氢、甲基、Cl；
R5和R6选自氢、甲基、乙基、环丙基；
R7选自氢、甲基。
更优选的本发明具有通式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
2-((4-((2’-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(I-1)；
2-((4-([1，1′-联苯]-3-甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-2)；
2-((4-((2’-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-3)；
2-((4-((2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-4)；
2-((4-((2’-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-5)；
2-((4-(2’-甲氧基-(1，1’-联苯-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-6)；
2-((4-((4’-(环丙甲氧基)2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-7)；
2-((4-((2’-氟-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-8)；
2-((4-((2’-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-9)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-10)；
2-((4-((2’-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-11)；
2-((4-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-12)；
2-((4-((4-甲基-2-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-13)；
2-((4-((2-(2-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-14)；
2-((4-((2’-异丙基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-15)；
2-((4-((2-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-16)；
2-((4-((2’，6’-二甲基-4-丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-17)；
2-((4-((4’-乙氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-18)；
2-(4-(2，6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1，1’-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-19)；
2-((4-((4’-异丁基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-20)；
2-((4-(4′-(2-甲氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1’-联苯-3-基]甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-21)；
2-(4-(5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-22)；
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-23)；
2-((4-((4-氯-3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苄基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-24)；
2-(4-(3-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-25)；
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-26)；
2-((4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-27)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)丙酸(I-28)；
2-((4-((2-氯-5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苄基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-29)；
2-((3-([1，1′-联苯]-4-甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-30)；
2-((3-((2’-甲基-[1，1′-联苯-4-甲氧基]))苯基)磺酰基)乙酸(I-31)；
2-((4-((3-苯氧基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-32)；
1-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰)-环丙烷-乙酸(I-33)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)-2-甲基丙酸(I-34)；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)丁酸(I-35)；
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明同时涉及所述的化合物及药学上可接受的酯或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。
发明的详细说明
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明所述通式(I)化合物可通过以下步骤合成：
将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的化合物在碱的反应下得到通式(IV)，通式(IV)表示的化合物经过水解反应制备得到通式化合物(I)。
其中W为离去基团，R1-R7的定义如通式(I)所述。
W表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C1-C6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基)、任选具有取代基的的C6-C10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，间-硝基苯磺酰基氧基等)等。
作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾等。
本发明中化合物的GPR40激动活性及体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
以下生物学测试实施例描述解释本发明。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试例1本发明化合物对hGPR40-CHO稳转细胞的激动活性
本发明使用以下方法测定本发明化合物的GPR40激动活性：
hGPR40-CHO稳转细胞以3×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养；弃去培养基，每孔加入100ul HBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的Fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育结束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100μl HBSS缓冲液，洗去染料；每孔加入100μl含Probenecid的HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同浓度的药物，按照参数设置表用FLIPR(Molecular Devices)读数。分析实验结果。激动活性＝(化合物孔荧光值-空白对照孔荧光值)/(亚油酸孔荧光值-空白对照孔荧光值)×100％，结果见表1。
表1：hGPR40受体激动活性
结论：本发明所有化合物对GPR40具有明显的激动活性，其中I-3、I-4、I-5、I-7、I-9、I-10和I-15具有较强的GPR40激动活性。
测试例2 本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为7组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素钠溶液)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物组(20mg/kg)，每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875和受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。结果见表2。
表2：优选化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响
注：*P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
正常小鼠口服糖耐量试验表明：酯前药I-1、I-3、I-4、I-5和I-10在体内也能够明显改善正常小鼠的口服糖耐量，表现出较好的降血糖作用。
测试例3本发明中化合物的肝肾毒性风险评估可以通过如下实施例所述的评估方法：
10周龄ICR种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为4组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素溶液)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物I-3组(30mg/kg)，受试化合物I-5组(30mg/kg)，每组8只，连续给药30天后，小鼠禁食不禁水12小时，摘眼球取全血至离心管中，静置后离心取上层血清，24小时之内用生化仪测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清中的总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)指标，考察受试化合物长期给药对肝功能的影响。
表3：受试化合物对肝肾功能的影响
注：#P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
结果表明，连续给药30天后，阳性药TAK-875组的ALT和AST指标较空白偏高，存在引起肝毒性的风险，而化合物I-3和I-5组的指标均与空白相当，说明其引起肝肾毒性的风险较低。即受试化合物组剂量为30mg/kg仍表现出优于TAK-875(20mg/kg)的给药安全性，为进一步临床开发提供保障。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
甲基2((4-羟基苯基)磺酰基)乙酸
第一步：将4-甲氧基苯硫酚(0.88ml，7.13mmol)溶于15ml乙腈中，加入碳酸钾(2.96g，21.4mmol)，所得混合液置于冰浴中冷却，滴加溴乙酸乙酯(1.03ml，9.27mmol)的乙腈溶液(5ml)，滴加过程中控制內温低于0℃，滴毕，所得棕色反应液于室温搅拌3h，TLC检测反应完全后，加水30ml稀释，乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相依次以1N NaOH(20ml×1)，1N HCl(20ml×1)，饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得黄褐色油状液体1.8g，粗品收率112％。
第二步：取上述粗品(1g，6.63mmol)溶于30ml甲醇中，冰浴冷却至-5℃以下，滴加oxone(8.15g，13.26mmol)的30ml水溶液，滴加过程中控制內温低于0℃，滴毕，室温反应24h，加水50ml稀释，乙酸乙酯(40ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得黄色油状液体0.8g，粗品收率72％。
第三步：取上述粗品产物(0.5g，1.94mmol)溶于20ml 48％溴化氢溶液中，加入0.05g TBAB催化，所得反应液于100℃加热反应8h，TLC检测反应完全后，将反应液冷至室温，加水50ml稀释，乙酸乙酯(40ml×5)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(25ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得黄褐色晶体0.3g。将所得晶体溶于15ml甲醇中，滴加1.5ml浓硫酸，滴毕，加热回流4h，TLC检测反应完全，将反应液冷至室温，加水30ml稀释，乙酸乙酯(40ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，75：25，v/v)纯化得到白色固体0.31g，收率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.67(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.59(s，3H).
实施例2
甲基1-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)环丙基-1-乙酸甲酯
原料(0.2g，0.44mmol)溶于10ml DMF中，加入碳酸钾(0.15g，1.1mmol)和催化量的TEBA，室温搅拌15min后，滴加1，2-二溴乙烷(0.10g，0.55mmol)，所得反应液于60℃加热反应3h，TLC检测反应完全后，将反应液冷至室温，加水30ml稀释，乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，85∶25，v/v)纯化得到白色固体0.2g，收率97％。
实施例3
2′-氯-[1，1′-联苯]-4-甲醛
原料III-1(0.5g，2.6mmol)溶于42ml混合溶剂中(甲苯/乙醇/水，3∶1∶3，v/v/v)，加入原料III-2(0.3g，2.6mmol)，三苯基磷钯(0.15g，0.13mmol)，无水碳酸钠(0.69g，6.5mmol)，氮气保护下，60℃加热反应24h。反应结束后冷却至室温，加水20ml稀释，以硅藻土做铺垫抽滤，乙酸乙酯(15ml×3)洗涤滤饼，滤液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，70∶30，v/v)纯化得到灰白色固体0.47g，收率84％。
实施例4
2-((4-((2’-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-3)
原料III-3(0.2g，0.92mmol)溶于20ml混合溶剂中(THF/MeOH，1∶1，v/v)的溶液中，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(0.05g，1.2mmol)，冰浴下反应结束后，加20ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，未经纯化直接用于下步反应。上步得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中，缓慢滴入0.5ml氯化亚砜，加入1滴DMF，25℃加热反应，反应结束后减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物III-4。III-4(0.2g，0.90mmol)溶于20ml乙腈中，加入原料II-3(0.25g，1.08mmol)，无水碳酸钾(0.5g，3.62mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.26g白色固体III-5，溶于14ml混合溶剂中(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.07g，2.79mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-3 0.25g，熔点103-105℃，产率66％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.03(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54，7.49(dd，J＝13.2，9.2Hz，4H)，7.45-7.40(m，4H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.40(s，2H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.60，162.86，139.89，139.35，136.71，131.96，131.51，130.88，130.32，129.79，129.45，129.12，128.95，128.02，127.71，115.57，70.01，60.81.ESI-MS m/z：371.0[M-45]-.Anal.calcd.For C21H17ClO5S：C，60.51；H，4.11；Cl，8.50；Found：C，60.46；H，4.12；Cl，8.51.
实施例5
2-((4-((2’-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(I-1)
合成方法同I-3，得白色固体0.26g，熔点82-84℃，产率70％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.03(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54，7.49(dd，J＝13.2，9.2Hz，4H)，7.45-7.40(m，4H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.46(s，2H)，3.73(s，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.0，160.4，141.7，139.4，136.71，132.6，132.0，132.0，131.2，129.4，129.3，129.3，129.0，128.9，127.3，126.8，126.0，115.3，115.3，71.1，63.7，51.6.ESI-MS m/z：430.0[M-1]-.Anal.calcd.For C22H19ClO5S：C，61.32；H，4.44；Found：C，60.29；H，4.32.
实施例6
2-((4-([1，1′-联苯]-3-甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-2)
合成方法同I-3，得白色固体0.36g，熔点110-112℃，产率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.90-7.75(m，3H)，7.71-7.66(m，3H)，7.50-7.46(m，4H)，7.42-7.23(m，3H)，5.30(s，2H)，4.37(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：178.88，164.54，137.43，137.38，130.94，130.87，129.71，129.48，128.12，127.43，127.18，126.92，126.72，115.60，70.18，61.17.ESI-MS m/z：337.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H18O5S：C，65.95；H，4.74；Found：C，65.92；H，4.73.
实施例7
2-((4-((2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-4)
合成方法同I-3，得白色固体0.56g，熔点165-167℃，产率85％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.40(m，2H)，7.24-7.07(m，7H)，5.25(s，2H)，4.14(s，2H)，1.93(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.95，162.44，141.43，140.99，137.03，135.60，132.43，130.78，129.26，128.95，128.61，127.76，127.55，126.68，115.36，70.04，62.56，20.97.ESI-MS m/z：365.1[M-45]-.Anal.calcd.ForC23H22O5S：C，67.30；H，5.40；Found：C，67.34；H，5.41.
实施例8
2-((4-((2’-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-5)
合成方法同I-3，得白色固体0.24g，熔点113-114℃，产率68％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.84(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55-7.42(m，3H)，7.39-7.16(m，7H)，5.29(s，2H)，4.34(s，2H)，2.21(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.50，162.78，141.41，140.92，136.68，130.86，129.95，129.15，128.94，127.89，126.90，126.44，115.49，70.08，61.20，20.59.ESI-MS m/z：351.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H20O5S：C，66.65；H，5.09；Found：C，66.61；H，5.08.
实施例9
2-((4-(2’-甲氧基-(1，1’-联苯-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-6)
合成方法同I-3，得白色固体0.35g，熔点101-102℃，产率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.38-7.19(m，4H)，7.15-6.97(m，2H)，5.27(s，2H)，4.38(s，2H)，3.74(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.53，162.71，157.72，141.45，140.91，136.64，132.82，131.67，129.91，129.12，128.96，127.83，126.92，126.43，116.70，115.49，70.08，61.20，56.13.ESI-MS m/z：367.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H20O6S：C，64.07；H，4.89；Found：C，64.01；H，4.88.
实施例10
2-((4-((4’-(环丙甲氧基)2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-7)
合成方法同I-3，得白色固体0.43g，熔点104-106℃，产率76％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝7.7Hz，2H)，7.56-7.35(m，2H)，7.17-7.06(m，4H)，6.68(s，2H)，5.25(s，2H)，4.11(s，2H)，3.79(d，J＝5.9Hz，2H)，1.91(s，6H)，1.39(d，J＝5.9Hz，1H)，0.56(d，J＝5.8Hz，2H)，0.30(d，J＝5.8Hz，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.59，162.75，156.12，141.44，140.93，136.93，132.76，131.07，130.76，128.95，127.84，126.91，126.34，118.41，115.30，113.63，72.22，70.08，61.20，21.23，10.69，3.57.ESI-MS m/z：435.1[M-45]-.Anal.calcd.For C27H28O6S：C，67.48；H，5.87；Found：C，67.43；H，5.86.
实施例11
2-((4-((2’-氟-[1，1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-8)
合成方法同I-3，得白色固体0.22g，熔点115-117℃，产率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝7.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.60-7.39(m，5H)，7.30(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝7.7Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.06(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.51，162.03，136.67，135.27，132.76，130.77，129.67，129.18，128.85，128.50，128.13，127.24，124.94，116.25，115.94，115.31，69.50，43.89.ESI-MS m/z：355.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H17FO5S：C，62.99；H，4.28；Found：C，62.93；H，4.27.
实施例12
2-((4-((2’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-9)
合成方法同I-3，得白色固体0.36g，熔点179-180℃，产率84％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.89-7.78(m，3H)，7.68(dd，J＝25.1，7.1Hz，2H)，7.57-7.39(m，4H)，7.31(s，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.80(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.79，164.41，161.53，139.45，136.01，132.30，132.13，131.78，130.20，129.14，128.37，128.15，127.96，127.18，126.07，115.33，114.48，69.45，64.08，43.90.ESI-MS m/z：405.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H17F3O5S：C，58.66；H，3.80；Found：C，58.61；H，3.81.
实施例13
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-10)
合成方法同I-3，得白色固体0.16g，熔点97-98℃，产率72％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25-7.04(m，4H)，6.70(s，2H)，5.25(s，2H)，3.88(s，2H)，3.75(s，3H)，1.93(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：162.49，158.41，140.89，136.99，136.88，134.00，133.19，129.58，129.18，126.46，115.91，113.13，70.07，55.36，44.40，21.19.ESI-MS m/z：395.1[M-45]-.Anal.calcd.For C24H24O6S：C，65.44；H，5.49；Found：C，65.41；H，5.48.
实施例14
2-((4-((2’-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-11)
合成方法同I-3，得白色固体0.25g，熔点187-190℃，产率79％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.96(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.72-7.52(m，6H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.16(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.31，162.39，142.35，138.50，137.45，134.32，134.05，130.85，130.61，129.69，129.45，128.81，128.63，115.80，114.98，110.65，69.85，61.23.ESI-MS m/z：362.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H17NO5S：C，64.85；H，4.21；N，3.44；Found：C，64.81；H，4.21；N，3.43.
实施例15
4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯
硫代苯甲酰胺(1.0g，7.3mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯(1.4g，8.6mmol)溶于20ml乙醇中，加入催化量碳酸钠，加热回流6h，反应完，冷至室温，滤除不溶物，滤液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化得1.2g白色固体，熔点74-76℃，收率72.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.93，7.91(dd，J＝1.26，7.57Hz，2H，ArH)，7.45-7.40(m，3H，ArH)，4.30(q，J＝7.07Hz，2H，-OCH2)，2.68(s，3H，ArCH3)，1.31(t，J＝7.07Hz，3H，-CH3).
实施例16
2-((4-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-12)
原料III-1(0.80g，3.23mmol)溶于15ml THF中，分批加入NaBH4(0.31g，8.0mmol)，加毕，加热回流下滴加0.5ml甲醇，滴毕继续回流约30min，停止搅拌，冷却至室温，将反应液倾入20ml冰水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得米白色固体0.54g，未经纯化直接用于下步反应，于冰浴下分批加入至预先冷却的氯化亚砜5ml中，搅拌均匀后加热至60℃反应1h，反应液减压蒸除多余的氯化亚砜，所得褐色油状物III-2溶于20ml THF中，加入原料II-3(0.64g，2.79mmol)，无水碳酸钾(1.15g，8.34mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.76g白色固体III-3，溶于14mL混合溶剂(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.1g，3.99mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-120.61g，熔点155-157℃，收率80.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.02-7.82(m，4H)，7.57-7.44(m，3H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，5.46(s，2H)，4.43(s，2H)，2.47(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：165.77，163.98，161.83，151.83，132.61，131.42，130.40，129.22，125.98，115.20，62.02，60.29，15.00.ESI-MS m/z：358.1[M-45]-.Anal.calcd.For C19H17NO5S2：C，56.56；H，4.25；N，3.47；Found：C，56.50；H，4.26；N，3.46.
实施例17
2-((4-((4-甲基-2-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-13)
合成方法同I-12，得白色固体0.25g，熔点122-124℃，产率69％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.22(s，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78-7.66(m，2H)，7.41-7.24(m，4H)，5.45(s，2H)，4.44(s，2H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.56，162.34，152.45，139.08，133.25，131.49，130.89，129.60，126.78，123.66，115.66，114.99，69.76，62.51，21.32，15.57.ESI-MS m/z：372.1[M-45]-.Anal.calcd.For C20H19NO5S2：C，57.54；H，4.59；N，3.36；Found：C，57.57；H，4.58；N，3.36.
实施例18
2-((4-((2-(2-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-14)
合成方法同I-12，得白色固体0.18g，熔点195-196℃，产率60％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.18(s，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81-7.64(m，2H)，7.56，7.51(dd，J＝13.8，7.6Hz，1H)，7.41-7.22(m，3H)，5.47(s，2H)，4.42(s，2H)，2.47(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.07，161.84，160.78，152.15，131.43，130.41，127.06，122.21，117.16，115.17，112.44，112.12，61.98，60.31，15.00.ESI-MS m/z：376.0[M-45]-.Anal.calcd.For C19H16FNO5S2：C，54.15；H，3.83；N，3.32；Found：C，54.12；H，3.83；N，3.32.
实施例19
2-((4-((2’-异丙基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-15)
合成方法同I-3，得白色固体0.26g，熔点68-70℃，产率74％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(d，J＝4.4Hz，2H)，7.40-7.33(m，3H)，7.30-7.11(m，5H)，5.30(s，2H)，4.42(s，2H)，2.98-2.85(m，1H)，1.08(d，J＝6.8Hz，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.59，162.37，147.35，141.23，136.78，132.05，131.49，130.89，129.60，128.67，126.78，126.43，125.66，115.36，69.73，62.54，28.92，23.57.ESI-MS m/z：379.1[M-45]-.Anal.calcd.For C24H24O5S：C，67.90；H，5.70；Found：C，67.95；H，5.71.
实施例20
2-((4-((2-(3-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-16)
合成方法同I-12，得白色固体0.36g，熔点190-192℃，产率64％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.26(s，1H)，8.03-7.80(m，4H)，7.65-7.42(m，2H)，7.28(d，J＝7.7Hz，2H)，5.48(s，2H)，4.44(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.09，161.83，152.22，134.69，133.95，131.50，131.19，130.42，129.99，125.19，124.75，115.19，62.00，60.29，15.06.ESI-MS m/z：392.1[M-45]-.Anal.calcd.For C19H16ClNO5S2：C，52.11；H，3.68；N，3.20；Found：C，52.15；H，3.67；N，3.21.
实施例21
2-((4-((2’，6’-二甲基-4-丙氧基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-17)
合成方法同I-3，得白色固体0.31g，熔点103-105℃，产率64％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56-7.37(m，2H)，7.26-7.04(m，4H)，6.68(s，2H)，5.27(s，2H)，4.19(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92(s，6H)，1.73(dd，J＝13.8，6.8Hz，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.57，162.01，157.36，140.44，136.48，133.41，130.28，129.11，128.65，126.02，114.89，113.18，69.57，68.68，62.54，22.08，20.72，10.41.ESI-MS m/z：423.1[M-45]-.Anal.calcd.ForC26H28O6S：C，66.65；H，6.02；Found：C，66.68；H，6.02.
实施例22
2-((4-((4’-乙氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-18)
合成方法同I-3，得白色固体0.47g，熔点128-130℃，产率78％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56-7.37(m，2H)，7.34-7.02(m，4H)，6.68(s，2H)，5.27(s，2H)，4.20(s，2H)，4.02(q，J＝6.7Hz，2H)，1.92(s，6H)，1.31(t，J＝6.7Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：163.90，162.08，157.18，140.43，136.48，136.38，133.40，131.63，130.27，129.10，128.78，128.66，126.03，115.43，114.95，113.14，69.57，62.71，61.55，20.72，14.71.ESI-MS m/z：409.1[M-45]-.Anal.calcd.For C25H26O6S：C，66.06；H，5.77；Found：C，66.09；H，5.76.
实施例23
2-(4-(2，6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1，1’-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-19)
合成方法同I-3，得白色固体0.38g，熔点117-119℃，产率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.40(m，2H)，7.36-7.03(m，5H)，6.71(s，2H)，5.26(s，2H)，4.18(s，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，3.37-3.20(m，2H)，3.03(s，3H)，2.27-2.09(m，2H)，1.92(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.20，162.53，156.78，140.81，137.08，134.26，132.17，130.78，129.16，126.59，115.40，113.75，70.04，65.84，62.06，51.00，40.67，22.51，21.22.ESI-MS m/z：501.1[M-45]-.Anal.calcd.ForC27H30O8S2：C，59.32；H，5.53；Found：C，59.36；H，5.52.
实施例24
2-((4-((4’-异丁基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-20)
合成方法同I-3，得白色固体0.32g，熔点113-115℃，产率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30-7.00(m，4H)，6.69(s，2H)，5.27(s，2H)，4.08(s，2H)，3.74(d，J＝6.2Hz，2H)，1.92(s，6H)，1.39-1.16(m，1H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：162.01，157.47，140.44，136.47，136.38，133.40，132.69，129.10，128.69，125.96，115.42，113.20，73.52，69.57，43.90，27.71，20.66，19.03.ESI-MS m/z：437.1[M-45]-.Anal.calcd.For C27H30O6S：C，67.20；H，6.27；Found：C，67.25；H，6.28.
实施例25
2-((4-(4′-(2-甲氧基乙氧基)-2′，6′-二甲基-[1，1’-联苯-3-基]甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-21)
合成方法同I-3，得白色固体0.23g，熔点107-109℃，产率60％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.7Hz，2H)，7.31-7.00(m，4H)，6.70(s，2H)，5.24(s，2H)，4.05(d，J＝14.0Hz，7H)，3.64(s，2H)，1.91(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.25，162.33，157.61，140.87，137.02，130.73，129.13，126.51，115.27，114.99，113.66，70.89，67.13，58.61，21.22.ESI-MS m/z：439.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H28O7S：C，64.45；H，5.82；Found：C，64.41；H，5.81.
实施例26
3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯甲醛
将3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(0.4g，2.67mmol)，3-溴苯甲醛(0.54g，2.67mmol)溶于21ml混合溶剂中(水/乙醇/甲苯，3∶1∶3，v/v)，依次加入碳酸钠(0.71g，6.67mmol)，Pd(PPh3)4(0.09g，0.08mmol)，所得混合液于氮气保护下加热80℃反应24h，冷却至室温，加水20ml稀释，以硅藻土做铺垫抽滤，乙酸乙酯(15ml×3)洗涤滤饼，滤液以乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，70∶30，v/v)纯化得到灰白色固体0.38g，收率71％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，7.99-7.85(m，2H)，7.81-7.63(m，2H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例27
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-26)
原料II-1(0.2g，0.99mmol)溶于20ml混合溶剂中(THF/MeOH，1∶1，v/v)的溶液中，冰浴下分批加入硼氢化钠(0.05g，1.2mmol)，冰浴下反应结束后，加20ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，未经纯化直接用于下步反应。上步得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中，缓慢滴入0.5ml氯化亚砜，加入1滴DMF，25℃加热反应，反应结束后减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物II-2。II-2(0.2g，0.90mmol)溶于20ml乙腈中，加入原料II-3(0.25g，1.08mmol)，无水碳酸钾(0.5g，3.62mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化得0.26g白色固体II-4，溶于14mL混合溶剂中(THF/MeOH/H2O，3∶3∶1，v/v/v)，加入LiOH(0.07g，2.79mmol)，室温反应8h，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，冰水浴下滴加1N稀盐酸调节PH 2-3，析出白色固体，抽滤，干燥得白色粉末状固体I-26 0.2g，熔点125-126℃，收率56％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.53-7.30(m，4H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55-6.42(m，2H)，5.10(s，2H)，4.66(t，J＝9.0Hz，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，2.71，2.66(dd，J＝16.6，5.5Hz，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：173.00，165.13，160.65，158.99，158.04，137.81，129.87，128.94，128.65，128.13，127.92，126.64，124.59，121.99，117.74，115.68，106.84，96.80，77.08，68.98，40.19，37.04，11.22，10.36.ESI-MS m/z：378.1[M-H]-Anal.calcd.For C22H21NO5：C，69.65；H，5.58；N，3.69；Found：C，69.61；H，5.57；N，3.68.
实施例28
2-(4-(5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-22)
合成方法同I-26，得白色固体0.48g，熔点88-90℃，产率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.29(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55-7.22(m，5H)，5.28(s，2H)，4.43(s，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.59，162.89，137.90，135.17，133.00，131.26，131.21，130.88，130.38，129.52，128.08，115.58，68.67，60.79，18.67，11.71，10.88.ESI-MS m/z：370.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H21NO6S：C，60.71；H，5.10；N，3.37；Found：C，60.75；H，5.11；N，3.37.
实施例29
2-(4-(3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)-2-甲基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-23)
合成方法同I-26，得白色固体0.36g，熔点86-88℃，产率78％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36-7.15(m，4H)，5.28(s，2H)，4.42(s，2H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：165.72，164.53，162.96，159.22，136.65，135.62，131.29，130.90，130.10，129.27，126.37，115.53，113.25，69.24，60.88，15.78，11.60，10.62.ESI-MS m/z：370.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H21NO6S：C，60.71；H，5.10；N，3.37；Found：C，60.78；H，5.11；N，3.37.
实施例30
2-((4-((4-氯-3-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苄基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-24)
合成方法同I-26，得白色固体0.34g，熔点111-113℃，产率53％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.31(s，2H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：166.20，163.98，162.01，158.55，135.89，132.91，131.67，131.51，130.38，129.90，129.54，128.46，115.02，113.82，68.57，60.93，11.29，10.13.ESI-MS m/z：390.1[M-45]-.Anal.calcd.For C20H18ClNO6S：C，55.11；H，4.16；Cl，8.13；N，3.21；Found：C，55.15；H，4.15；Cl，8.12；N，3.21.
实施例31
2-(4-(3-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-25)
合成方法同I-3，得白色固体0.17g，熔点110-112℃，产率56％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.90-7.80(m，3H)，7.57-7.52(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，5.80(s，2H)，5.31(s，2H)，4.33(s，2H)，1.94(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.01，162.13，138.39，137.59，131.39，130.35，129.46，127.48，127.10，126.91，115.07，106.00，69.02，60.80，12.81.ESI-MS m/z：354.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H21NO5S：C，63.14；H，5.30；N，3.51；Found：C，63.11；H，5.31；N，3.51.
实施例32
2-((4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-27)
合成方法同I-12，得白色固体0.27g，熔点175-177℃，产率76％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.02-7.84(m，4H)，7.38-7.24(m，4H)，5.45(s，2H)，4.43(s，2H)，2.46(s，3H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.09，161.85，152.04，131.42，130.41，129.46，128.31，128.19，126.29，116.37，116.08，115.17，61.98，60.27，15.03.ESI-MS m/z：376.0[M-45]-.Anal.calcd.For C19H16FNO5S2：C，54.15；H，3.83；F，4.51；N，3.32；Found：C，54.11；H，3.83；F，4.51；N，3.32.
实施例33
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)丙酸(I-28)
合成方法同I-3，得白色固体0.31g，熔点106-108℃，产率59％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.37(m，2H)，7.29-7.02(m，4H)，6.69(s，2H)，5.26(s，2H)，4.11-3.97(m，1H)，3.74(s，3H)，1.92(s，6H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：167.22，162.17，157.92，140.41，136.52，136.38，133.52，131.09，129.58，129.11，128.79，128.66，126.09，114.90，112.63，69.57，65.70，54.86，20.73，12.32.ESI-MS m/z：409.1[M-45]-.Anal.calcd.For C25H26O6S：C，66.06；H，5.77；Found：C，66.02；H，5.76.
实施例34
2-((4-((2-氯-5-(3，5-二甲基噁唑-4-基)苄基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-29)
合成方法同I-26，得白色固体0.26g，熔点73-74℃，产率60％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.96-7.82(m，2H)，7.68-7.54(m，2H)，7.51-7.27(m，3H)，5.34(s，2H)，4.40(s，2H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：165.56，164.07，162.09，157.99，133.99，132.12，131.42，130.74，130.46，129.98，129.13，115.03，114.68，67.21，60.44，11.24，10.31.ESI-MSm/z：390.0[M-45]-.Anal.calcd.ForC20H18ClNO6S：C，55.11；H，4.16；C1，8.13；N，3.21；Found：C，55.14；H，4.16；Cl，8.12；N，3.21.
实施例35
2-((3-([1，1′-联苯]-4-甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-30)
合成方法同I-3，得白色固体0.19g，熔点63-65℃，产率57％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.73-7.66(m，4H)，7.61-7.37(m，9H)，5.25(s，2H)，4.56(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：163.90，158.43，140.56，139.89，139.70，135.48，130.45，128.94，128.46，128.12，127.53，126.79，126.66，120.59，120.18，113.72，69.48，59.78.ESI-MS m/z：337.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H18O5S：C，65.95；H，4.74；Found：C，65.91；H，4.73.
实施例36
2-((3-((2’-甲基-[1，1′-联苯-4-甲氧基]))苯基)磺酰基)乙酸(I-31)
合成方法同I-3，得白色固体0.23g，熔点113-115℃，产率69％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.72-7.50(m，5H)，7.47-7.35(m，3H)，7.33-7.13(m，4H)，5.25(s，2H)，4.53(s，2H)，2.24(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：163.94，158.52，141.05，140.84，140.59，134.89，134.68，130.45，130.33，129.47，129.08，127.79，127.36，125.94，120.58，120.20，113.64，69.63，59.87，20.13.ESI-MS m/z：351.1[M-45]-.Anal.calcd.For C22H20O5S：C，66.65；H，5.09；Found：C，66.60；H，5.08.
实施例37
2-((4-((3-苯氧基)氧基)苯基)磺酰基)乙酸(I-32)
合成方法同I-1，得白色固体0.20g，熔点73-75℃，产率67％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43，7.38(dd，J＝14.7，7.4Hz，3H)，7.30-7.10(m，5H)，7.04-6.92(m，3H)，5.22(s，2H)，4.40(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.09，162.23，156.84，156.33，138.45，131.16，130.38，130.21，130.06，123.61，122.61，118.75，118.01，117.62，115.06，69.18，60.46.ESI-MS m/z：353.1[M-45]-.Anal.calcd.For C21H18O6S：C，63.31；H，4.55；Found：C，63.34；H，4.56.
实施例38
1-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰)-环丙烷-乙酸(I-33)
合成方法同I-3，得白色固体0.12g，熔点106-108℃，产率73％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝6.8Hz，2H)，7.30-7.04(m，4H)，6.69(s，2H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)，1.91(s，6H)，1.82-1.71(m，2H)，1.64-1.50(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：167.75，162.14，157.93，140.40，136.51，136.39，133.52，131.20，129.09，128.76，128.66，126.06，114.88，112.64，69.56，54.86，43.70，20.69，15.51.ESI-MS m/z：421.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H26O6S：C，66.94；H，5.62；Found：C，66.96；H，5.61.
实施例39
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)-2-甲基丙酸(I-34)
合成方法同I-3，得白色固体0.18g，熔点143-145℃，产率62％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37-7.00(m，4H)，6.69(s，2H)，5.28(s，2H)，3.74(s，3H)，1.91(s，6H)，1.43(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：169.72，162.57，157.93，140.43，136.51，132.30，129.16，128.83，126.16，114.90，112.65，69.62，54.87，43.70，20.71，19.99.ESI-MS m/z：423.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H28O6S：C，66.65；H，6.02；Found：C，66.68；H，6.03.
实施例40
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)丁酸(I-35)
合成方法同I-3，得白色固体0.43g，熔点100-102℃，产率53％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝6.5Hz，2H)，7.35-7.05(m，4H)，6.69(s，2H)，5.28(s，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.91(s，6H)，1.83-1.67(m，2H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：166.72，162.57，157.93，140.43，136.52，136.29，133.52，131.11，129.14，128.93，128.79，128.69，126.13，115.22，114.50，112.65，71.15，69.66，54.88，20.71，20.34，10.97.ESI-MS m/z：423.1[M-45]-.Anal.calcd.For C26H28O6S：C，66.65；H，6.02；Found：C，66.63；H，6.01.
实施例41
含活性剂I-3的片剂：
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
经验证，上述组合物也具有优异的体内降糖活性。
Claims (3)
1.以下化合物或其可药用的盐：
2-((4-((2’-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯；
2-((4-((2’-氯-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸；
2-((4-((2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸；
2-((4-((2’-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸；
2-((4-((4’-甲氧基-2’，6’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)磺酰基)乙酸。
2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其可药用盐及适当的载体或赋形剂。
3.权利要求1所定义的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备预防或治疗糖尿病药物方面的用途。
Priority Applications (1)
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