CN106727307A - 一种还原敏感纳米胶束的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
一种还原敏感纳米胶束的制备及应用，属于两亲性嵌段聚合物的制备和应用。本发明所述的两亲嵌段聚合物的亲水段和疏水段通过还原响应性的硫硫键连接；自组装成纳米胶束；还原敏感纳米胶束是由壳及内核构成，壳为亲水性聚合物，内核为疏水性聚合物；所述两亲性嵌段聚合物的亲水段为聚磷酸酯，疏水段为聚谷氨酸苄酯，通过还原响应性的硫硫键连接。优点：这种载药纳米胶束在细胞外和血液中不易解离，从而保证包封的药物稳定；一旦进入肿瘤细胞，细胞内的还原物质谷胱甘肽能断开硫硫键，使纳米胶束快速解离，可以将包载的抗癌药物快速有效的释放出来，产生高效治疗效果；克服了药物在体内易泄漏、输送效率低、细胞内释放慢等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性嵌段聚合物的制备和应用，特别是一种还原敏感纳米胶束的制备和应用。
背景技术
近几十年来，两亲性嵌段聚合物形成的胶束在药物释放领域引起了极大的兴趣。各种纳米载体广泛发展应用于改善癌症化疗效果，这些纳米载体由于其增强的通透性和滞留(EPR)效应而具有靶向控制释放抗癌药物的能力。基于两亲嵌段聚合物的聚合物胶束是一种抗癌药物纳米载体，广泛应用于药物输送，其具有多种优异的显著特征，包括长循环时间、良好的药物溶解性以及肿瘤位点的被动靶向能力(Deng,et al.J.Nano Today 2012,7,467—480)。两亲性聚合物通过分子间的相互作用在水中可以自组装形成聚合物纳米胶束(Micelles)。纳米胶束作为药物载体进入体内，可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)并被细胞组织吸收，释放出抗癌胶束杀死癌变细胞。同时，纳米胶束可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因此聚合物纳米胶束在药物的控制释放上具有巨大应用潜力。
制备两亲聚合物的一个方法是将末端官能化的亲水链段作为大分子引发剂开环聚合疏水聚合物的单体形成具有疏水链段的两亲结构。常见的末端官能化的亲水链段包括聚乙二醇(PEG)、聚磷酸酯(PEEP)等。常用的可生物降解的疏水链段包括聚酯(聚己内酯，聚丙交酯，聚碳酸酯等)和聚氨基酸(如聚γ-苄酯-L-谷氨酸、聚γ-苄酯-L-天冬氨酸、聚苯丙氨酸和聚亮氨酸等)。作为亲水链段，聚磷酸酯(PEEP)由于良好的生物相容性，以及可以通过水解和酶催化的可降解性，在生物医学领域的应用引起了广泛关注。作为疏水链段，天然和合成的聚氨基酸具有良好的生物相容性，生物降解性，代谢产物对人体无害，且无免疫原性(Tang,et al.Bioconjugate Chem.2009,20,1095-1099；Liu,et al.Biomacromolecules2011,12(5),1567-1577；Li,et al.AngewChemInt Ed Engl 2009,48(52),9914-9918)。
两亲性共聚物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡等药物载体虽然可延长在体内的循环时间，增加药物载体在肿瘤部位的蓄积，但往往不能有效地将药物释放出来，从而降低了药效。引入响应性是增强纳米药物载体EPR效应的主要方法。近年来，开发具有环境敏感性(pH、温度、氧化还原环境等)的纳米载体引起科研工作者的极大兴趣(Chen,et al.J.Control.Release,2013,169:171-179；Zhong,etal.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。其中具有还原响应性的纳米载体成为研究热点之一(Sun,et al.J.Biomaterials,2009,30(31):6358-6366；Chen etal.J.Control.Release,2013,169:171-179；Zhong,et al.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。此类两亲性嵌段聚合物中亲水段多为PEG，而聚磷酸酯(PEEP)作为亲水段的具有响应性的聚合物的报道相对较少。
发明内容
本发明的目的是要提供一种还原敏感纳米胶束的制备及应用，解决两亲性共聚物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡药物载体，不能有效地将药物释放出来，降低了药效的问题。
为达到上述目的，本发明具体技术方案是：该还原敏感纳米胶束是由两亲性嵌段聚合物通过自组装形成，胶束由亲水壳及疏水内核构成的；所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物；所述的两亲性嵌段聚合物主链通过还原敏感的硫硫键连接，构成纳米胶束。
所述的亲水壳为聚磷酸酯，聚磷酸酯分子量为1000～10000Da；所述的疏水内核为聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯聚或N-苄氧羰基赖氨酸中的一种，聚氨基酸酯分子量为500～10000Da。
所述亲水段的聚合度固定为36，疏水段的聚合度分别为32、48、64。
将两亲性嵌段聚合物先溶在有机溶剂中，室温搅拌条件下向聚合物溶液中滴加质量百分比为180％-270％的二次水；通过自组装形成以聚磷酸酯为亲水壳，聚氨基酸酯为疏水内核的纳米胶束；所述纳米胶束的粒径为10～300nm，粒径分布PDI为0.01～0.30。
所述的聚合物溶液为聚合物质量百分比浓度为0.2％的二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺溶液；所述的有机溶剂包括：二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物，具有还原性聚磷酸酯-聚谷氨酸苄酯类两亲性型嵌段聚合物的制备方法是：在室温下，通过含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯(PEEP-SS-NH2)作为大分子引发剂，对L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)开环聚合合成一系列两亲嵌段聚合物；
具体操作如下：
在氮气保护下，将0.22g，0.04mmol的氨基末端聚磷酸酯和0.56g，2.12mmol的L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐BLG-NCA溶于5mL无水DMF中，35℃搅拌反应48h后，反应溶液沉降于冰乙醚中，真空干燥即得到还原敏感的嵌段共聚物PEEP-SS-PBLG。所述两亲性嵌段聚合物中聚谷氨酸链段单元通过加入的BLG-NCA与PEEP的比例、反应时间、反应温度实施调节。
氨基末端聚磷酸酯制备，所述的氨基末端聚磷酸酯为聚合物，其合成是以小分子异丙醇为引发剂，辛酸亚锡Sn(Oct)2为催化剂，对环状磷酸酯单体开环聚合合成羟基末端的聚磷酸酯后，再依次与丁二酸酐(SA)及半胱胺反应得到；
具体操作如下：
(1)在氮气保护下，将191.4mg，3.19mmol的异丙醇和10g，65.8mmol的EEP单体溶于48mL无水THF中，将324.2mg，0.8mmol的辛酸亚锡加入体系，35℃搅拌反应3h后，将体系沉降于甲醇/冰乙醚中，常温真空干燥得到聚合物PEEP；所述的甲醇/冰乙醚为v/v，1:10；
(2)在氮气保护下，将5.5g，1.0mmol的羟基末端的聚磷酸酯PEEP和0.12g，1.2mmol的丁二酸酐溶于50mL二氯甲烷/吡啶的混合溶液中，将体系置于25℃下搅拌反应24h；
(3)反应结束，将体系在冰乙醚中沉降两次，常温真空干燥得到羧基末端的聚磷酸酯(PEEP-COOH)；
(4)在氮气保护下，将2.8g，0.5mmol的聚磷酸酯、0.47g，2.5mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.12g，1.0mmol的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于25mL无水DMSO中，于常温下搅拌反应过夜；
(5)然后将上述反应混合液逐滴滴加到2.21g，9.8mmol的半胱胺盐酸盐溶液中，继续于常温下搅拌反应48h；
(6)反应结束后，用50mL二氯甲烷萃取3次；
(7)旋转蒸发仪浓缩后，沉降于冰乙醚中，真空干燥得到含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯(PEEP-SS-NH2)。
还原敏感纳米胶束作为药物载体的应用：将疏水性药物先溶在有机溶液中，再与所述两亲性嵌段聚合物的有机溶液共同搅拌，然后再滴加有机溶液的2倍体积的二次水，将得到的溶液搅拌1小时后透析，得到包裹药物的纳米胶束；所述疏水性药物选用但不局限于：阿霉素，紫杉醇，姜黄素或喜树碱中的一种。
纳米胶束的降解环境：纳米胶束在还原环境中降解，用以降解的还原剂选自含巯基的分子或含三价磷的化合物；所述的含巯基的分子具体为：1,4-二硫代-D,L-苏丁醇(DTT)，谷胱甘肽(GSH)；所述的含三价磷的化合物具体为：三(2-氯乙基)磷酸酯(tris(2-carboxyethyl)-phosphine，TCEP)。
当DTT的浓度为10mM的时候，上述还原敏感的纳米胶束会降解。
由于采用了上述技术方案，两亲性嵌段聚合物在水中自组装形成尺寸稳定，分布均一的纳米胶束，两亲性嵌段聚合物PEEP-SS-PBLG，其中，PEEP在生理环境下能够通过水解或酶催化的方式降解，聚磷酸酯绝大多数都具有良好的生物相容性，没有毒副作用，其安全性得到FDA认证；聚氨基酸酯PBLG生物相容性好，在体内可被酶降解成小分子而被排出体外。因此整个体系具有非常优良的生物相容性。
聚磷酸酯作为亲水链段，聚氨基酸酯作为疏水链段，得到两亲性嵌段聚合物，可以自组装形成纳米胶束，由于聚合物中间含有硫硫键，这种纳米胶束对细胞内的还原环境敏感，能断开硫硫键，快速降解。
纳米胶束具有还原敏感性，所述纳米胶束作为药物载体，能提高疏水药物在体内血液循环时的稳定性，提高纳米胶束被肿瘤细胞内吞的效率，从而提高药物的生物利用度，同时纳米胶束降解后可方便排除体外。
本发明优点：
⑴由于本发明的两亲性嵌段聚合物亲水段和疏水段通过具有还原敏感的硫硫键连接，因此可以通过对两亲性嵌段聚合物自组装得到稳定的还原敏感性纳米胶束，此纳米胶束具有较小的临界胶束浓度，所以在细胞外和血液中不易解离，从而保证纳米胶束包封的药物稳定；克服了药物在体内易被泄漏、运载效率低、循环时间短等不足。
⑵一旦进入肿瘤细胞，此纳米胶束在细胞还原性条件下则快速解降解，药物被快速释放出来，从而产生高效治疗作用，解决了药物载体药物释放缓慢，容易产生抗药性的问题，达到了本发明的目的。
附图说明：
图1是本发明实施例一、二、三中制备聚合物PEEP-SS-PBLG的合成路线图。
图2是本发明实施例所得聚合物PEEP-SS-PBLG自组装成胶束的工作原理示意图。
具体实施方式
本发明的还原敏感纳米胶束是由两亲性嵌段聚合物通过自组装形成，胶束由亲水壳及疏水内核构成的；所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物；所述的两亲性嵌段聚合物主链通过还原敏感的硫硫键连接，构成纳米胶束。
所述的亲水壳为聚磷酸酯，聚磷酸酯分子量为1000～10000Da；所述的疏水内核为聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯聚或N-苄氧羰基赖氨酸中的一种，聚氨基酸酯分子量为500～10000Da。
所述亲水段的聚合度固定为36，疏水段的聚合度分别为32、48、64。
纳米胶束的制备方法：将两亲性嵌段聚合物先溶在有机溶剂中，室温搅拌条件下向聚合物溶液中滴加质量百分比为180％-270％的二次水；通过自组装形成以聚磷酸酯为亲水壳，聚氨基酸酯为疏水内核的纳米胶束；所述纳米胶束的粒径为10～300nm，粒径分布PDI为0.01～0.30。
所述的聚合物溶液为聚合物质量百分比浓度为0.2％的二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺溶液；所述的有机溶剂包括：二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物，具有还原性聚磷酸酯-聚谷氨酸苄酯类两亲性型嵌段聚合物的制备方法是：在室温下，通过含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯(PEEP-SS-NH2)作为大分子引发剂，对L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)开环聚合合成一系列两亲嵌段聚合物；
具体操作如下：
在氮气保护下，将0.22g，0.04mmol的氨基末端聚磷酸酯和0.56g，2.12mmol的L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐BLG-NCA溶于5mL无水DMF中，35℃搅拌反应48h后，反应溶液沉降于冰乙醚中，真空干燥即得到还原敏感的嵌段共聚物PEEP-SS-PBLG。所述两亲性嵌段聚合物中聚谷氨酸链段单元通过加入的BLG-NCA与PEEP的比例、反应时间、反应温度实施调节。
氨基末端聚磷酸酯制备，所述的氨基末端聚磷酸酯为聚合物，其合成是以小分子异丙醇为引发剂，辛酸亚锡Sn(Oct)2为催化剂，对环状磷酸酯单体开环聚合合成羟基末端的聚磷酸酯后，再依次与丁二酸酐(SA)及半胱胺反应得到；
具体操作如下：
(1)在氮气保护下，将191.4mg，3.19mmol的异丙醇和10g，65.8mmol的EEP单体溶于48mL无水THF中，将324.2mg，0.8mmol的辛酸亚锡加入体系，35℃搅拌反应3h后，将体系沉降于甲醇/冰乙醚中，常温真空干燥得到聚合物PEEP；所述的甲醇/冰乙醚为v/v，1:10；
(2)在氮气保护下，将5.5g，1.0mmol的羟基末端的聚磷酸酯PEEP和0.12g，1.2mmol的丁二酸酐溶于50mL二氯甲烷/吡啶的混合溶液中，将体系置于25℃下搅拌反应24h；
(3)反应结束，将体系在冰乙醚中沉降两次，常温真空干燥得到羧基末端的聚磷酸酯(PEEP-COOH)；
(4)在氮气保护下，将2.8g，0.5mmol的聚磷酸酯、0.47g，2.5mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.12g，1.0mmol的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于25mL无水DMSO中，于常温下搅拌反应过夜；
(5)然后将上述反应混合液逐滴滴加到2.21g，9.8mmol的半胱胺盐酸盐溶液中，继续于常温下搅拌反应48h；
(6)反应结束后，用50mL二氯甲烷萃取3次；
(7)旋转蒸发仪浓缩后，沉降于冰乙醚中，真空干燥得到含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯(PEEP-SS-NH2)。
环状磷酸酯单体2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(EEP)的合成是以三氯化磷为起始原料，与乙二醇通过亲核取代环合形成2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，再经过与氧气作用得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷的重要磷酰氯中间体，最后与乙醇反应，以三乙胺(TEA)作为缚酸剂，合成环状磷酸酯单体EEP；
具体操作如下：
(1)氮气保护下，将350mL无水二氯甲烷和412.5g，3mol的三氯化磷加入烧瓶中；
(2)搅拌均匀后，将186.0g，3mol的乙二醇剧烈搅拌下缓慢滴加到体系中，室温反应30分钟，停止反应后除去溶剂，减压蒸馏得到无色透明油状产物2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷；
(3)氮气保护下，量取480mL无水苯，加入1L单口瓶中，再加入240.0g，1.9mol的2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，加热至50℃，搅拌均匀后，通入干燥氧气氧化；
(4)24h后停止反应，旋转蒸发除去苯，减压蒸馏得到无色透明油状产物2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷；
(5)氮气保护下，将6.8g，148.2mmol乙醇与等摩尔量的15.0g,148.2mmol的三乙胺溶解在100mL甲苯中，得到的混合溶液冷却至-5℃；
(6)再将21.1g，148.2mmol的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷溶解于50mL甲苯中，搅拌下，将其缓慢滴加入低温的混合溶液中；
(7)滴加完毕后，室温搅拌1.5h，然后在氮气保护下过滤并除去沉淀物；
(8)将滤液浓缩并减压蒸馏两次得到无色油状产物2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷。
还原敏感纳米胶束作为药物载体的应用：将疏水性药物先溶在有机溶液中，再与所述两亲性嵌段聚合物的有机溶液共同搅拌，然后再滴加二次水(有机溶液量的2-3倍)，将得到的溶液搅拌1小时后透析，得到包裹药物的纳米胶束；所述疏水性药物选用但不局限于：阿霉素，紫杉醇，姜黄素或喜树碱中的一种。
纳米胶束的降解环境：纳米胶束在还原环境中降解，用以降解的还原剂选自但不限于：含巯基的分子或含三价磷的化合物；所述的含巯基的分子具体为：1,4-二硫代-D,L-苏丁醇(DTT)，谷胱甘肽(GSH)；所述的含三价磷的化合物具体为：三(2-氯乙基)磷酸酯(tris(2-carboxyethyl)-phosphine，TCEP)。
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：合成环状磷酸酯单体
环状磷酸酯单体2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(EEP)是以三氯化磷为起始原料，与乙二醇通过亲核取代环合形成2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(CP)，再经过与氧气作用得到2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(COP)的重要磷酰氯中间体，最后将COP与乙醇反应，以三乙胺(TEA)作为缚酸剂，合成环状磷酸酯单体EEP。具体操作如下：
氮气保护下，将350mL无水二氯甲烷和三氯化磷(412.5g，3mol)加入烧瓶中。搅拌均匀后，将乙二醇(186.0g，3mol)剧烈搅拌下缓慢滴加到体系中，室温反应30分钟，停止反应后除去溶剂，减压蒸馏得到无色透明油状产物2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷CP(b.p.为42℃/1600Pa,产率为74.7％)。
氮气保护下，量取480mL无水苯，加入1L单口瓶中，再加入2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(240.0g，1.9mol)，加热至50℃，搅拌均匀后，通入干燥氧气氧化。24h后停止反应，旋转蒸发除去苯，减压蒸馏得到无色透明油状产物2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷COP(b.p.为88-90℃/107Pa,产率为86.3％)。
氮气保护下，将乙醇(6.8g，148.2mmol)与等摩尔量的三乙胺(15.0g,148.2mmol)溶解在100mL甲苯中，得到的混合溶液冷却至-5℃。再将2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(21.1g，148.2mmol)溶解于50mL甲苯中，搅拌下，将其缓慢滴加入低温的混合溶液中。滴加完毕后，室温搅拌1.5h，然后在氮气保护下过滤并除去沉淀物。将滤液浓缩并减压蒸馏两次得到无色油状产物2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(b.p.为85-87℃/113Pa,产率为68.5％)。
实施例2：合成聚合物PEEP-SS-NH2
该大分子引发剂是以小分子异丙醇为引发剂，辛酸亚锡Sn(Oct)2为催化剂，对环状磷酸酯单体开环聚合合成羟基末端的聚磷酸酯PEEP-OH后，再依次与丁二酸酐(SA)及半胱胺反应得到。
在氮气保护下，将异丙醇(191.4mg，3.19mmol)和EEP单体(10g，65.8mmol)溶于48mL无水THF中，将辛酸亚锡(324.2mg，0.8mmol)加入体系，35℃搅拌反应3h后，将体系沉降于甲醇/冰乙醚(v/v，1:10)中，常温真空干燥得到聚合物PEEP。产率为73.5％。
在氮气保护下，将羟基末端的聚磷酸酯PEEP-OH(5.5g，1.0mmol)和丁二酸酐(0.12g，1.2mmol)溶于50mL二氯甲烷/吡啶的混合溶液中，将体系置于25℃下搅拌反应24h。反应结束，将体系在冰乙醚中沉降两次，常温真空干燥得到羧基末端的聚磷酸酯(PEEP-COOH)。产率为91.6％。
在氮气保护下，将PEEP-COOH(2.8g，0.5mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(0.47g，2.5mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(0.12g，1.0mmol)溶于25mL无水DMSO中，于常温下搅拌反应过夜。然后将上述反应混合液逐滴滴加到半胱胺盐酸盐(2.21g，9.8mmol)的溶液中，继续于常温下搅拌反应48h。反应结束后，用50mL二氯甲烷萃取3次。旋转蒸发仪浓缩后，沉降于冰乙醚中，真空干燥得到含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯(PEEP-SS-NH2)，产率为85.7％。
实施例3：合成聚合物PEEP-SS-PBLG
该两亲性嵌段共聚物是以PEEP-SS-NH2为大分子引发剂，在无水无氧条件下，对BLG-NCA单体进行开环聚合得到。简言之，在氮气保护下，将PEEP-SS-NH2(0.22g，0.04mmol)和L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐BLG-NCA(0.56g，2.12mmol)溶于5mL无水DMF中，35℃搅拌反应48h后，反应溶液沉降于冰乙醚中，真空干燥即得到还原敏感的嵌段共聚物PEEP-SS-PBLG。
实施例4：聚磷酸酯-SS-聚谷氨酸苄酯(PEEP-SS-PBLG)纳米胶束制备
聚合物PEEP-SS-PBLG的纳米胶束通过透析方法制备。具体过程是：将2mg聚合物PEEP-SS-PBLGL溶于1mL二甲亚砜，在25℃搅拌条件下，向其中滴加2mL去离子水。得到的溶液搅拌1小时后，装入预先准备好的透析袋中(SPECTRA/POR,MWCO:3500)，用去离子水透析24小时。
实施例5：聚磷酸酯-聚谷氨酸苄酯(PEEP-PBLG)纳米胶束制备
聚合物PEEP-PBLG纳米胶束通过透析方法制备。具体过程是：将2mg聚合物PEEP-PBLG溶在1mL二甲亚砜中，在25℃搅拌条件下，向其中滴加2mL去离子水。得到的溶液搅拌1小时后，装入预先准备好的透析袋中(SPECTRA/POR,MWCO:3500)，用去离子水透析24小时。
按照实施例4和例5制备不同疏水单元的两亲性嵌段聚合物胶束，并测试所形成的纳米胶束的尺寸和分布，结果如表1所示：
表1不同单元的疏水链段的两亲性嵌段聚合物纳米胶束
实施例6：还原敏感的聚磷酸酯-SS-聚谷氨酸苄酯纳米胶束的降解
氮气保护下，将称好的DTT加到2.0mL PEEP-SS-PBLG聚合物纳米胶束(0.001毫克/毫升)的玻璃样品池中，使最终DTT的浓度是10mM。同时准备同样的纳米胶束，不加入DTT，作为对照。然后两个玻璃样品池用橡胶塞封住，摇匀，置于37℃恒温摇床(200rpm)中，在选定时间、37℃下，通过动态激光光散射(DLS)来跟踪测定颗粒的粒径变化。当在胶束溶液中加入一定量的DTT后，胶束很快发生变化，3.5h后溶液中出现大量的粒径约1000nm的聚集体，并且在继续震荡至9h后溶液中只有粒径约1000nm的聚集体，这表明PEEP-SS-PBLG胶束在还原环境下，亲水链段PEEP和疏水链段PBLG之间的二硫键被还原触发而断裂，导致胶束发生解离，亲水PEEP外壳脱落，从而粒子发生聚集。相对而言，没有加DTT的胶束溶液在震荡过程中几乎没有发生变化。
实施例7：包裹模型小分子抗癌药物阿霉素及其DTT触发释放
PEEP-SS-PBLG和PEEP-PBLG胶束对抗癌药物的包封都是通过透析法实现的。这里，以PEEP-SS-PBLG为例，取2.4mg的该聚合物溶解在0.9mL二甲亚砜中，将设计好的载药量15％所需的阿霉素加入其中，超声0.5h后，在室温搅拌条件下，向二甲亚砜溶液中缓慢滴加1.8mL二次水，滴加完毕后再超声1h。然后将混合溶液移至透析袋(MWCO：3500)中，透析24h后取出。
DOX在聚合物纳米胶束中的包封率的确定：取一定量的载药纳米胶束溶液，先通过冷冻干燥法将溶液中的水除去，然后加入0.5mL二甲亚砜超声1小时，取该溶液20μL加入到3mL二甲亚砜中，通过荧光测试，结合阿霉素的标准曲线计算包封率。
包封率＝(纳米胶束中阿霉素的质量/投入的阿霉素的质量)×100％
按照实施例七制备不同聚合物的载药纳米胶束，并测试所得纳米胶束的尺寸、分布以及包封率等，结果如表2所示：
表2不同聚合物载药量的载药胶束
实施例8：载有阿霉素的载药胶束的DTT触发释放
把载有DOX的纳米胶束分成同体积两份，装入相应的透析袋中，前者被浸入40mL含有10mM DTT的PB溶液中，后者被浸入40mL相同温度的PB(20mM)中，置于37℃恒温摇床(200rpm)中。隔一定时间取设定体积的透析袋外的透析液用来测定其荧光强度，并补充相应体积的新鲜液体。持续实验24小时。
结果表明：载有DOX的还原敏感的纳米胶束在10mM DTT、37℃下20mM PB中，PEEP-SS-PBLG聚合物载药胶束在没有DTT存在的条件下，24h内仅仅释放出25.7％的DOX。而在模拟细胞质和细胞核的还原环境(10mM DTT)下，PEEP-SS-PBLG载药胶束能够快速地释放出DOX，且释放量高达92.1％。相反，作为对照的非还原敏感PEEP-PBLG载药胶束即使在10mM的DTT的还原环境下，在24h内也仅仅释放出24.5％的DOX。实验结果表明，含有二硫键的PEEP-SS-PBLG载药胶束，对还原环境有响应性，可以在体内还原环境中更快地释放药物，提高疗效。
本专利涉及的物质名称
Claims (9)
1.一种还原敏感纳米胶束，其特征是：该还原敏感纳米胶束是由两亲性嵌段聚合物通过自组装形成，胶束由亲水壳及疏水内核构成的；所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物；所述的两亲性嵌段聚合物主链通过还原敏感的硫硫键连接，构成纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的一种还原敏感纳米胶束，其特征是：所述的亲水壳为聚磷酸酯，聚磷酸酯分子量为1000～10000Da；所述的疏水内核为聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯聚或N-苄氧羰基赖氨酸中的一种，聚氨基酸酯分子量为500～10000Da。
3.根据权利要求1所述的一种还原敏感纳米胶束，其特征是：所述聚磷酸酯的聚合度固定为36，聚氨基酸酯的聚合度分别为32、48、64。
4.权利要求1所述的一种还原敏感纳米胶束的制备方法，其特征是：将两亲性嵌段聚合物先溶在有机溶剂中，室温搅拌条件下向聚合物溶液中滴加质量百分比为180％-270％的二次水；通过自组装形成以聚磷酸酯为亲水壳，聚氨基酸酯为疏水内核的纳米胶束；所述纳米胶束的粒径为10～300nm，粒径分布PDI为0.01～0.30。
5.根据权利要求4所述的一种还原敏感纳米胶束的制备方法，其特征是：所述的聚合物溶液为聚合物质量百分比浓度为0.2％的二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺溶液；所述的有机溶剂包括：二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求4所述的一种还原敏感纳米胶束的制备方法，其特征是：所述的两亲性嵌段聚合物是还原响应性聚磷酸酯-聚氨基酸嵌段聚合物，具有还原性聚磷酸酯-聚谷氨酸苄酯类两亲性型嵌段聚合物的制备方法是：在室温下，通过含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯(PEEP-SS-NH2)作为大分子引发剂，对L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐(BLG-NCA)开环聚合合成一系列两亲嵌段聚合物；
具体操作如下：
在氮气保护下，将0.22g，0.04mmol的氨基末端聚磷酸酯和0.56g，2.12mmol的L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基环内酸酐BLG-NCA溶于5mL无水DMF中，35℃搅拌反应48h后，反应溶液沉降于冰乙醚中，真空干燥即得到还原敏感的嵌段共聚物PEEP-SS-PBLG。所述两亲性嵌段聚合物中聚谷氨酸链段单元通过加入的BLG-NCA与PEEP的比例、反应时间、反应温度实施调节。
7.根据权利要求5所述的一种还原敏感纳米胶束的制备方法，其特征是：氨基末端聚磷酸酯制备，所述的氨基末端聚磷酸酯为聚合物，其合成是以小分子异丙醇为引发剂，辛酸亚锡Sn(Oct)2为催化剂，对环状磷酸酯单体开环聚合合成羟基末端的聚磷酸酯后，再依次与丁二酸酐(SA)及半胱胺反应得到；
具体操作如下：
(1)在氮气保护下，将191.4mg，3.19mmol的异丙醇和10g，65.8mmol的EEP单体溶于48mL无水THF中，将324.2mg，0.8mmol的辛酸亚锡加入体系，35℃搅拌反应3h后，将体系沉降于甲醇/冰乙醚中，常温真空干燥得到聚合物PEEP；所述的甲醇/冰乙醚为v/v，1:10；
(2)在氮气保护下，将5.5g，1.0mmol的羟基末端的聚磷酸酯PEEP和0.12g，1.2mmol的丁二酸酐溶于50mL二氯甲烷/吡啶的混合溶液中，将体系置于25℃下搅拌反应24h；
(3)反应结束，将体系在冰乙醚中沉降两次，常温真空干燥得到羧基末端的聚磷酸酯(PEEP-COOH)；
(4)在氮气保护下，将2.8g，0.5mmol的聚磷酸酯、0.47g，2.5mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.12g，1.0mmol的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于25mL无水DMSO中，于常温下搅拌反应过夜；
(5)然后将上述反应混合液逐滴滴加到2.21g，9.8mmol的半胱胺盐酸盐溶液中，继续于常温下搅拌反应48h；
(6)反应结束后，用50mL二氯甲烷萃取3次；
(7)旋转蒸发仪浓缩后，沉降于冰乙醚中，真空干燥得到含有二硫键的氨基末端聚磷酸酯(PEEP-SS-NH2)。
8.权利要求1、2、3或4所述的还原敏感纳米胶束作为药物载体的应用。
9.一种还原敏感纳米胶束的应用，其特征是：纳米胶束的降解环境：纳米胶束在还原环境中降解，用以降解的还原剂选自含巯基的分子或含三价磷的化合物；所述的含巯基的分子具体为：1,4-二硫代-D,L-苏丁醇(DTT)，谷胱甘肽(GSH)；所述的含三价磷的化合物具体为：三(2-氯乙基)磷酸酯(tris(2-carboxyethyl)-phosphine，TCEP)。
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