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CN106715435B - 作为nr2b nmda受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物 - Google Patents

作为nr2b nmda受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物 Download PDF

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CN106715435B
CN106715435B CN201580049617.5A CN201580049617A CN106715435B CN 106715435 B CN106715435 B CN 106715435B CN 201580049617 A CN201580049617 A CN 201580049617A CN 106715435 B CN106715435 B CN 106715435B
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Abstract

本发明揭示作为NR2B亚型选择性受体拮抗剂的式I的化学实体：其中X、Y、Z、R1、R3、R4、R5及R6如本文所定义。本发明还揭示包含式I的化学实体的医药组合物，以及通过投与式I的化学实体来治疗与NR2B拮抗作用有关的各种疾病和病症(例如CNS疾病和病症，例如抑郁症)的方法。

Description

作为NR2B NMDA受体拮抗剂的吡咯并嘧啶衍生物
背景技术
非选择性NMDA受体拮抗剂最初被开发用于中风及头部外伤，近年来在治疗抑郁症方面显示出临床功效。经显示，非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮(ketamine)在对标准单胺再吸收抑制剂疗法具有抗性的抑郁症中快速起效并具有功效(马修斯(Mathews)及扎拉特(Zarate),2013,临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)74:516-158)。然而，非选择性NMDA受体拮抗剂，例如氯胺酮具有多种不希望的药理学活性，限制了其在人类中的应用。确切地说，解离或精神性副作用对于非选择性NMDA受体拮抗剂尤为突出。近年来，NR2B亚型选择性NMDA受体拮抗剂在众多临床适应症中展示潜能。确切地说，NR2B拮抗剂也已在早期临床试验中展示抗抑郁活性(艾巴希姆(Ibrahim)等人,2012,临床精神药理学杂志(J.Clin.Psychopharmacol.)32,551-557；普雷斯科(Preskorn)等人,2008,临床精神药理学杂志,28,631-637)。此外，相较于非选择性NMDA受体拮抗剂，例如氯胺酮，选择性NR2B拮抗剂由于解离副作用大幅降低而具有优势。然而，迄今所描述的NR2B拮抗剂一般在其它药物特性方面展现缺点，限制了其在人类药物疗法中的潜在应用。
发明内容
对于在包括抑郁症在内的众多临床适应症中的广泛应用及安全人类使用来说，需要改良的NR2B亚型选择性拮抗剂。本发明特别解决了针对在例如药物动力学性能、口服活性、心血管安全性以及体外和体内治疗安全指数量度等一或多个方面改良的NR2B受体拮抗剂的需求。
在一些实施例中，本发明涵盖认识到式I的化学实体是NR2B亚型选择性受体拮抗剂：
其中X、Y、Z、R1、R3、R4、R5及R6如本文所定义。式I的化学实体及其医药学上可接受的组合物可用于治疗与NR2B受体拮抗作用有关的多种疾病和病症。这些疾病和病症包括本文所描述的那些。
附图说明
图1显示化合物C-178在如实例2.4.1中所描述的强迫游泳测试中的结果。
图2显示化合物C-179在如实例2.4.2中所描述的强迫游泳测试中的结果。
图3显示化合物C-6在如实例2.5.1中所描述的氟哌啶醇(haloperidol)诱发的僵住症模型中的结果。
图4显示化合物C-12在如实例2.5.2中所描述的氟哌啶醇诱发的僵住症模型中的结果。
图5显示化合物C-5在如实例2.5.3中所描述的氟哌啶醇诱发的僵住症模型中的结果。
图6显示化合物C-11在如实例2.6.1中所描述的电惊厥阈值测试中的结果。
图7显示化合物C-127在如实例2.6.2中所描述的电惊厥阈值测试中的结果。
图8显示化合物C-179在如实例2.6.3中所描述的电惊厥阈值测试中的结果。
图9显示化合物C-179在如实例2.7.1中所描述的6Hz发作测试中的结果。
具体实施方式
化学实体的大体说明
在一些实施例中，本发明提供式I的化学实体：
其中：
Y及Z独立地为N或C(R2)；
X是-H；卤基；任选被1至6个氟取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；任选被1至6个氟取代的C1-C4烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-SR7；-S(O)2R9；或-C(O)OR7；
R1是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-C(O)OR7；或-C(O)N(R7)(R8)；
R2是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；或任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；
R4是-H；-F；-Cl；任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基；或环丙基；
R5是-H或-CH3；
R6是-H、-F或-CH3；
R7在每一情形中独立地为C1-C4烷基；
R8在每一情形中独立地为-H或C1-C4烷基；及
R9是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基。
除非另外说明或自上下文可知，否则术语“化学实体”是指具有指定结构的化合物，不管呈其“游离”形式(例如，在适当时“游离化合物”或“游离碱”或“游离酸”形式)，还是呈盐形式，尤其医药学上可接受的盐形式，而且也不管是呈固态形式还是其它形式。因此，在一些实施例中，术语“化学实体”是指具有指定结构的化合物，或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，固态形式是非晶型(即，非结晶)形式；在一些实施例中，固态形式是结晶形式。在一些实施例中，结晶形式(例如，多晶型物、拟水合物(pseudohydrate)或水合物)。类似地，所述术语涵盖无论以固态还是以其它形式提供的化合物。除非另外说明，否则本文中关于“化合物”的所有陈述都适用于所定义的相关化学实体。
化学实体及定义
除非另外说明，否则“包括(includes)”一词(或其任何变化形式，例如“包括(include/including)”等等)意图为开放式的。举例来说，“A包含1、2及3”意思指A包括(但不限于)1、2及3。
除非另外说明，否则短语“例如”意图为开放式的。举例来说，“A可为卤素，例如氯或溴”意思指A可为(但不限于)氯或溴。
本发明的化学实体包括在上文大体上描述的那些，且通过本文所揭示的类别、子类及种类进一步说明。如本文中所使用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版里封的元素周期表(CAS版本)来标识，并且特定官能团一般如其中所描述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下文献中：托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell),有机化学(Organic Chemistry),科大出版社(University ScienceBooks),索萨利托(Sausalito),1999；史密斯(Smith)和马奇(March),马氏高等有机化学(March’s Advanced Organic Chemistry),第5版,约翰威立父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约(New York),2001；拉罗克(Larock),综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations),VCH出版公司(VCH Publishers,Inc.),纽约,1989；及卡鲁法(Carruthers),一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis),第3版,剑桥大学出版社(Cambridge University Press),剑桥(Cambridge),1987。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意思指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的被取代或未被取代的直链或分支链单价烃链。除非另外说明，否则烷基含有1至7个碳原子(“C1-C7烷基”)。在一些实施例中，烷基含有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施例中，烷基含有1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些实施例中，烷基含有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些实施例中，烷基含有3至7个碳原子(“C3-C7烷基”)。饱和烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物及异构体等。不饱和烷基是具有一或多个碳-碳双键或碳-碳三键的烷基。不饱和烷基的实例包括烯丙基、乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基等。术语“低碳数烷基”是指具有1至4个(在饱和的情况下)或2至4个(在不饱和的情况下)碳原子的烷基。例示性低碳数烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。术语“烯基”是指具有至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键的烷基。术语“炔基”是指具有至少两个碳原子及至少一个碳-碳三键的烷基。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“环烷基”是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不是芳香族基团，并且与分子其余部分具有单一连接点的单环单价烃。在一些实施例中，环烷基含有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的那些盐。医药学上可接受的盐在本领域中众所周知的。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药物科学杂志(J.PharmaceuticalSciences)，1977,66:1-19中详细描述了医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自适合无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(例如离子交换法)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
除非另外规定，否则本文中所描绘的结构还意图包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如，关于每个不对称中心的R与S构形、Z与E双键异构体，以及Z与E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构象异构体)混合物都在本发明的范围内。除非另外规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外规定，否则本文所描绘的结构也意图包括仅在存在一或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，包括分别被2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、17O、18O、36Cl或18F置换的氢、碳、氮、氧、氯或氟的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。此外，并入较重同位素，例如氘(2H)可由于较大代谢稳定性而提供某些治疗益处，例如增加体内半衰期或降低剂量要求。
化学实体的例示性实施例
在一些实施例中，本发明提供式I的化学实体：
其中：
Y及Z独立地为N或C(R2)；
X是-H；卤基；任选被1至6个氟取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基；任选被1至6个氟取代的C1-C4烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-SR7；-S(O)2R9；或-C(O)OR7；
R1是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-C(O)OR7；或-C(O)N(R7)(R8)；
R2是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；或任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；
R4是-H；-F；-Cl；任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基；或环丙基；
R5是-H或-CH3；
R6是-H、-F或-CH3；
R7在每一情形中独立地为C1-C4烷基；
R8在每一情形中独立地为-H或C1-C4烷基；及
R9是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基。
在一些此类实施例中，Y及Z中的至少一个是N。
在一些实施例中，Y及Z独立地为N或C(R2)；
X是-H；卤基；任选被1至6个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-SR7；或-S(O)2R9；
R1是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-C(O)OR7；或-C(O)N(R7)(R8)；
R2是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；或任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；
R4是-H；-F；-Cl；任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基；或环丙基；
R5是-H或-CH3；
R6是-H、-F或-CH3；
R7在每一情形中独立地为C1-C2烷基；
R8在每一情形中独立地为-H或C1-C2烷基；及
R9是C1-C2烷基任选被1至3个氟取代的。
在一些此类实施例中，Y及Z中的至少一个是N。
在一些实施例中，Y及Z独立地为N或C(R2)；
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或-C(O)N(CH3)(CH2CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；
R4是-H、-F、-Cl、-CH3或环丙基；
R5是-H或-CH3；及
R6是-H、-F或-CH3。
在一些此类实施例中，Y及Z中的至少一个是N。
在一些实施例中，Y及Z独立地为N或C(R2)；
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；
R4是-H、-F、-Cl、-CH3或环丙基；
R5是-H或-CH3；及
R6是-H、-F或-CH3。
在一些此类实施例中，Y及Z中的至少一个是N。
在一些实施例中，Y及Z独立地为N或C(R2)；
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R4是-H、-Cl或-CH3；
R5是-H或-CH3；及
R6是-H、-F或-CH3。
在一些此类实施例中，Y及Z中的至少一个是N。
在一些实施例中，X是-H；卤基；任选被1至6个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-SR7；或-S(O)2R9。在一些实施例中，X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-SO2CF3。在一些实施例中，X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3。在一些实施例中，X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3。
在一些实施例中，X是-H。
在一些实施例中，X是卤基。在一些实施例中，X是-F或-Cl。
在一些实施例中，X是任选被1至6个氟取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，X是任选被1至6个氟取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，X是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3或-CH(CF3)2。在一些实施例中，X是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2或-CH2F。
在一些实施例中，X是C3-C6环烷基。在一些实施例中，X是环丙基。
在一些实施例中，X是任选被1至6个氟取代的C1-C4烷氧基。在一些实施例中，X是任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基。在一些实施例中，X是-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。在一些实施例中，X是-OCH3、-OCF3或-OCHF2。
在一些实施例中，X是-CN。
在一些实施例中，X是-NO2。
在一些实施例中，X是-N(R7)(R8)。在一些实施例中，X是-NH(CH3)、-N(CH3)2或-N(CH3)(CH2CH3)。在一些实施例中，X是-N(CH3)2。
在一些实施例中，X是-SR7。在一些实施例中，X是-SCH3或-SCH2CH3。在一些实施例中，X是-SCH3。
在一些实施例中，X是-S(O)2R9。在一些实施例中，X是-SO2CH3、-SO2CH2CH3或-SO2CF3。在一些实施例中，X是-SO2CH3或-SO2CF3。
在一些实施例中，R1是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基；-CN；-NO2；-N(R7)(R8)；-C(O)OR7；或-C(O)N(R7)(R8)。在一些实施例中，R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或-C(O)N(CH3)(CH2CH3)。在一些实施例中，R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。在一些实施例中，R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施例中，R1是-H。
在一些实施例中，R1是卤基。在一些实施例中，R1是-F或-Cl。
在一些实施例中，R1是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R1是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。在一些实施例中，R1是-CH3或-CF3。
在一些实施例中，R1是C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1是环丙基。
在一些实施例中，R1是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基。在一些实施例中，R1是任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基。在一些实施例中，R1是-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些实施例中，R1是-CN。
在一些实施例中，R1是-NO2。
在一些实施例中，R1是-N(R7)(R8)。
在一些实施例中，R1是-C(O)OR7。在一些实施例中，R1是-CO2CH3或-CO2CH2CH3。
在一些实施例中，R1是-C(O)N(R7)(R8)。在一些实施例中，R1是-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH3)或-C(O)N(CH3)(CH2CH3)。在一些实施例中，R1是-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。
在一些实施例中，R2是-H；卤基；任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基；环丙基；或任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基。在一些实施例中，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。在一些实施例中，R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施例中，R2是-H。
在一些实施例中，R2是卤基。在一些实施例中，R2是-F或-Cl。
在一些实施例中，R2是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R2是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。在一些实施例中，R2是-CH3或-CF3。
在一些实施例中，R2是环丙基。
在一些实施例中，R2是任选被1至3个氟取代的C1-C4烷氧基。在一些实施例中，R2是任选被1至3个氟取代的C1-C2烷氧基。在一些实施例中，R2是-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在一些实施例中，R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。在一些实施例中，R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施例中，R3是-H。
在一些实施例中，R3是-F或-Cl。
在一些实施例中，R3是-CH3或-CF3。
在一些实施例中，R3是-OCH3。
在一些实施例中，R4是-H；-F；-Cl；任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基；或环丙基。在一些实施例中，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或环丙基。在一些实施例中，R4是-H、-Cl或-CH3。
在一些实施例中，R4是-H。
在一些实施例中，R4是-F或-Cl。
在一些实施例中，R4是任选被1至3个氟取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R4是-CH3。
在一些实施例中，R4是环丙基。
在一些实施例中，R5是-H或-CH3。
在一些实施例中，R5是-H。
在一些实施例中，R5是-CH3。
在一些实施例中，R6是-H、-F或-CH3。
在一些实施例中，R6是-H。
在一些实施例中，R6是-F。
在一些实施例中，R6是-CH3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(Ia)的化学实体：
其中R1、X、R4及R5各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(Ia)的一些实施例中，
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R4是-H、-F、-Cl、-CH3或环丙基；及
R5是-H或-CH3。
在式(Ia)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R4是-H、-Cl或-CH3；及
R5是-H或-CH3。
在式(Ia)的一些实施例中：
X是-Cl、-CH3或-CF3；
R1是-H或-F；
R4是-Cl或-CH3；及
R5是-H。
在式(Ia)的一些实施例中：
X是-Cl、-CH3或-CF3；
R1是-H；
R4是-H；及
R5是-CH3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(II)的化学实体：
其中R1、R2、X及R3各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(II)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在式(II)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3
在式(II)的一些实施例中：
X是-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R1是-H；
R2是-H、-F、-Cl或-CH3；及
R3是-H、-F、-Cl,或-CH3。在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(IIa)的化学实体：
其中R1及X各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(IIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。
在式(IIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(IIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl,或-CH3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(III)的化学实体：
其中R1、R2、X及R3各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(III)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在式(III)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(IIIa)的化学实体：
其中R1及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(IIIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。
在式(IIIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。在式(IIIa)的一些实施例中：
X是-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCF3、-OCHF2；及
R1是-H或-F。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(IIIb)的化学实体：
其中R1及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(IIIb)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。
在式(IIIb)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(IIIb)的一些实施例中：
X是-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCF3、-OCHF2；及
R1是-H或-F。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(IV)的化学实体：
其中R1、R2、X及R3各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(IV)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在式(IV)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(IVa)的化学实体：
其中R1及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(IVa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。
在式(IVa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(IVa)的一些实施例中：
X是-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCF3、-OCHF2；及
R1是-H或-F。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(IVb)的化学实体：
其中R1及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(IVb)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。
在式(IVb)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(IVb)的一些实施例中：
X是-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCF3、-OCHF2；及
R1是-H或-F。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(V)的化学实体：
其中R1、R2、X、R3及R4各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文的实施例中所描述。
在式(V)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；及
R4是-H、-F、-Cl、-CH3或环丙基。在式(V)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；及
R4是-H、-Cl或-CH3。
在式(V)的一些实施例中：
X是-H、-CH3或-CF3；
R1是-H、-F或-CF3；
R2是-H；
R3是-H或-CF3；及
R4是-Cl或-CH3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(Va)的化学实体：
其中R2及X各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(Va)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在式(Va)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(Va)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3或-SCH3；及
R2是-H、-F或-CF3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VI)的化学实体：
其中R1、R2、X及R3各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VI)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在式(VI)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VIa)的化学实体：
其中R2及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在式(VIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(VIa)的一些实施例中：
X是-CH3、-CH2CH3、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3或-SCH3；及
R2是-H。在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VIb)的化学实体：
其中R2及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VIb)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在式(VIb)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(VIb)的一些实施例中：
X是-CH3、-CH2CH3、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3或-SCH3；及
R2是-H。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VII)的化学实体：
其中R1、R2、X及R3各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VII)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在式(VII)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VIIa)的化学实体：
其中R2及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VIIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在式(VIIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(VIIa)的一些实施例中：
X是-CH3、-CH2CH3、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3或-SCH3；及
R2是-H。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VIIb)的化学实体：
其中R2及X各自如单独及组合地以上关于式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VIIb)的一些实施例中，
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2。
在式(VIIb)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(VIIb)的一些实施例中：
X是-CH3、-CH2CH3、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3或-SCH3；及
R2是-H。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VIII)的化学实体：
其中R1、R2、X及R3各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VIII)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3。
在式(VIII)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R2是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3；及
R3是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(VIII)的一些实施例中：
X是-F、-Cl、-CH3或-CF3；
R1是-H；
R2是-H、-F、-Cl或-CH3；及
R3是-H、-F、-Cl或-CH3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(VIIIa)的化学实体：
其中R1及X各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(VIIIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。
在式(VIIIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl、-CH3或-CF3。
在式(VIIIa)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R1是-H、-F、-Cl或-CH3。
在一些实施例中，式(I)的化学实体是式(IX)的化学实体：
其中X及R4各自如单独及组合地以上式(I)的实施例中所描述，或本文中的实施例中所描述。
在式(IX)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCFH2、-CN、-NO2、-N(CH3)2、-SCH3、-SO2CH3或-SO2CF3；及
R4是-H、-F、-Cl、-CH3或环丙基。
在式(IX)的一些实施例中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-CN或-SCH3；及
R4是-H、-Cl或-CH3。
在式(IX)的一些实施例中：
X是-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、环丙基、-OCF3或-OCHF2；及
R4是-H或-CH3。
例示性式I的化学实体显示于下表1.C至11.C中。
表1.C
表1.C
表2.C
表2.C
表3.C
表3.C
表4.C
表4.C
表5.C
表6.C
表7.C
表7.C
表8.C
表8.C
表9.C
表9.C
表10.C
表11.C
表11.C
药理学
谷氨酸(GLU)是哺乳动物脑和中枢神经系统(CNS)中的重要兴奋性神经递质。此内源性神经递质的作用是经由结合至谷氨酸受体(GLUR)并活化GLU来介导，所述GLUR被广泛分类成代谢型G蛋白偶合受体(mGluR)及配位体门控离子通道或离子型GluR。离子型GLUR基于选择性受体激动剂的作用而在药理学上分成三个主要类型：NMDA(N-甲基D-天冬氨酸选择性)、KA(红藻氨酸选择性)及AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体，其结构及药理学功能近来已得到详细评述(S.F.曲尼里斯(S.F.Traynelis)等人,药理学评述(Pharmacology Reviews),2010,62,405-496)。电生理学研究展示，NMDAR是经历内源性Mg2+的电压依赖性通道阻断作用的阳离子性离子通道。谷氨酸在作为共激动剂的甘氨酸存在下活化NMDAR，使受体离子通道打开。此又允许在神经元中Na+和Ca2+流入产生兴奋性突触后电势(EPSP)的细胞中及Ca2+活化的第二信使信号传导路径。由于对Ca2+具有渗透性，NMDA受体的活化将调控神经元通信的长期变化，例如学习和记忆及突触可塑性。
由于最初利用选择性配体、分子生物学及克隆研究进行药理学表征已经在分子水平上实现NMDAR的详细表征(鲍勒提(Paoletti)等人,2013,自然综述：神经科学(Nat.Rev.Neurosci.)14:383-400)。因此，NMDAR是包含两个NR1次单元及两个NR2次单元的异四聚体。NR1次单元含有甘氨酸共激动剂的结合位点，而NR2次单元含有谷氨酸的结合位点。不同基因中NR1的多种剪接变体及NR2的四种同功异型物(NR2A、NR2B、NR2C及NR2D)的存在产生不同的NMDAR分子阵列。NMDAR的药理学及电生理特性取决于特定NR1同功异型物及NR2亚型组成而变化。此外，NR2亚型同功异型物在所有细胞类型及脑区中有差异地表达。因此，与NR2次单元选择性相互作用的化合物可以发挥特异性药理学作用，尤其是在脑区中，并且有可能以高度的特异性及选择性(例如，相对于副作用)治疗CNS疾病。举例来说，相对于其它脑结构，NR2B亚型在小脑中的较低表达(库尔-坎迪(Cull-Candy)等人,1998,神经药理学(Neuropharmacol.)37:1369-1380)指示此亚型的较低运动副作用。
已广泛地研究NMDA受体拮抗作用在治疗包括中风、癫痫症、疼痛、抑郁症、帕金森氏病(Parkinson's Disease)及阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)在内的多种CNS疾病方面的潜能(鲍勒提等人,自然综述：神经科学,14:383-400；萨克拉(Sancora),2008,自然综述：药物发现(Nature Rev.Drug Disc.),7,426-437)。NMDA受体为开发受体抑制剂提供多种药理学切入点。NMDAR离子通道孔的直接阻断剂代表一类拮抗剂化合物，其功效可以在包括癫痫症、疼痛及神经退化/中风在内的多种体外和体内CNS疾病模型中得到证实。然而，来自这一种类的化合物，例如苯环利定(phencyclidine，PCP)、MK-801及氯胺酮一般被归类为关于NMDA受体亚型多样性无选择性。
在人类中，非选择性、高亲和力NMDAR拮抗剂一般伴随严重的临床副作用，包括幻觉、烦躁不安及缺乏协调能力。尽管如此，氯胺酮，最初被批准用于麻醉的一种静脉内药物(哈斯(Haas)等人,1992,麻醉进展(Anesthesia Prog.),39,61-68)近年来已展示作为抗抑郁疗法的临床功效(卡他林克(Katalinic)等人,2013,澳大利亚与新西兰精神病学杂志(Aust.N.Z.J.Psychiatry),47,710-727)。相较于标准血清素再吸收抑制剂(SSRI)药物疗法需要约六周起效，急性氯胺酮疗法的抗抑郁作用基本上即时起效。因此，静脉内投与所述药物显示快速起效及长期功效，在持续间歇性投药情况下，此功效可以得以维持(扎拉特等人,2006,普通精神病学档案(Arch.Gen.Psychiatry)63,856-864)。最后，经显示，氯胺酮在对标准药物疗法具有抗性的抑郁症(穆罗格(Murrough)等人,2013,美国精神病学杂志(American J.Psychiatry),170,1134-1142)，包括双相抑郁症(扎拉特等人,2012,生物精神病学(Biol.Psychiatry),71,939-946)情况下有效。然而，作为具有严重副作用的静脉内药物(吉安尼(Gianni)等人1985,精神病学(Psychiatric Medicine),3,197-217；库安(Curran)等人2000,成瘾(Addiction),95,575-590)及可能的慢性毒性(哈迪(Hardy)等人,2012,临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)30:3611-3617；诺普斯(Noppers)等人,2011,疼痛(Pain)152:2173-2178)，氯胺酮疗法具有有限的效用并且仅限于急性或间歇性投与。为了具有更宽的应用范围和效用以作为抑郁症及其它CNS疾病的疗法，需要能长期投与的具有较低副作用的口服活性选择性NMDA拮抗剂。
艾芬地尔(Ifenprodil)，一种血管舒张剂α1-肾上腺素激导性拮抗剂药物，被测定对NR2B NMDA受体亚型具有新颖变构调节剂作用机制(雷诺(Reynolds)等人1989,分子药理学(Mol.Pharmacol.),36,758-765)。此新颖机制使得有希望获得具有治疗功效，同时没有亚型非选择性离子通道阻断剂的限制性副作用的新一类NMDA拮抗剂药物。根据这一发现，经优化以针对不希望的α1-肾上腺素激导性活性的艾芬地尔的NR2B选择性拮抗剂类似物(博扎(Borza)等人,2006,医药化学当前论题(Current Topics in MedicinalChemistry),6,687-695；莱顿(Layton)等人,医药化学当前论题,6,697-709)包括Ro-25,6981(费舍尔(Fischer)等人1997,药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.),283,1285-1292)及CP-101,606，另称为曲索罗地(traxoprodil)(齐纳德(Chenard)等人1995,医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry),38,3138-3145；蒙尼提(Menniti)等人1998,CNS药物综述(CNS Drug Reviews.),4,307-322)。在临床研究中证实，CP-101,606在人类中于静脉内投与之后具有抗抑郁活性，并且相对于非选择性NMDA拮抗剂，具有有利的解离性副作用特征(普雷斯科等人2008,临床精神药理学杂志(Journal ofClinical Psychopharmacology),28,631-637)。然而，CP-101,606具有次佳的药物动力学特性并且需要限制性静脉内投与。对于CP-101,606，在前述抗抑郁剂临床研究中，需要缓慢静脉内输注方案以达到最佳结果(普雷斯科等人2008,临床精神药理学杂志,28,631-637)。
如B.鲁帕(B.Ruppa)等人(K.B.鲁帕等人,药物化学年鉴(Annual Reports inMedicinal Chemistry)2012,47:89-103)所评述进行描述的其它NR2B拮抗剂包括MK0657(J.A.麦克考雷(J.A.McCauley)等人,第3届英瑞药物化学会议(3rd Anglo-SwedishMedicinal Chemistry Symposium),瑞典奥勒(Sweden),2007年3月11-14日；L.莫妮(L.Mony)等人,英国药理学杂志(British J.of Pharmacology)2009,157:1301-1317；另参见，国际申请公开案第WO 2004/108705号；美国专利第7,592,360号)及以下式LX的化合物(国际申请公开案第WO 2006/113471号)，包括以下描绘的特定类似物LX-1。
如河合(Kawai)等人(M.河合等人,生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganicand Medicinal Chem.Lett.)2007,第17卷:5533-5536)及布朗(Brown)等人(布朗等人,生物有机化学与医药化学通讯,2011,第21卷:3399-3403)所述，具有碱性胺部分的NR2B拮抗剂在克服hERG和CYP2D6安全性问题，同时维持NR2B的体外及体内效力方面所面临的难题是早已确定的。hERG通道及心电图(ECG)中的相关QT延长的化合物抑制表示充分认识到严重人类心血管安全风险(汉克斯(Hancox)等人,分子药理学(Molecular Pharmacology)2008,73:1592-1595)。QT延长可导致尖端扭转型(torsades de pointes，TdP)心律不整，此可恶化成心室性心动过速及猝死。
人类代谢细胞色素P-450酶(包括CYP2D6)的化合物抑制由于药物-药物相互作用而表示有关人类药物安全性的风险(药物代谢手册：概念及应用(Drug MetabolismHandbook:Concepts and Applications),Ala F.纳萨(Ala F.Nassar)编,2009威立夫子公司(Wiley&Sons)版权所有,新泽西州霍博肯(Hoboken,NJ))。因此，可以利用抑制CYP2D6的化合物降低作为CYP2D6底物的药物的清除率。由于给与的CYP2D6药物底物的积累，使得可以引起有毒或副作用超负荷。包括抗抑郁药物在内的CNS药物在确定的CYP2D6底物中占主导。因此，CYP2D6抑制是NR2B拮抗剂药物非常不希望的，尤其是在包括抑郁症在内的CNS适应症中常用的组合给药或多药疗法的情况下。CY2D6底物的实例包括来自SSRI种类的抗抑郁剂，例如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)及氟伏沙明(fluvoxamine)；来自SSNI种类的抗抑郁剂度洛西汀(duloxetine)；众多抗精神病药，包括氟哌啶醇(haloperidol)、利培酮(risperidone)及阿立哌唑(aripiperazole)；众多β-阻断剂抗高血压药，包括美托洛尔(metaprolol)、普萘洛尔(propranolol)、地莫洛尔(timolol)及阿普洛尔(alprenolol)；及阿兹海默氏症抗胆碱酯酶抑制剂药物多奈哌齐(donepezil)(弗洛克哈特DA(Flockhart DA)(2007).“药物相互作用：细胞色素P450药物相互作用清单(DrugInteractions:Cytochrome P450Drug Interaction Table)”,印地安那大学医学院(Indiana University School of Medicine)，2014年5月28日访问<<http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/>>)。
MK0657及密切相关的类似物(李维顿(Liverton)等人,药物化学杂志(J.Med.Chem.)2007,第50卷:807-819)代表在人类口服生物利用率方面有所改良的一代NR2B拮抗剂。然而，在公开的于帕金森氏病患者中进行的临床功效试验研究中已描述MK0657在经口给药之后的药物相关收缩压以及舒张压升高的心血管副作用(艾迪(Addy)等人,临床药理学杂志(J.Clin.Pharm.)2009,第49卷:856-864)。据报导，在以健康老年个体进行的安全性研究中在单剂MK0657之后也已观察到类似的血压影响。化合物LX-1在动物中展示口服生物利用率并且不含会损害在人体中的口服生物利用率的酚类基团。然而，如本文中所提到的，化合物LX-1具有碱性哌啶氮原子，展现人类hERG通道抑制作用且IC50<10μM(约4.5μM)，并且展现人类CYP2D6代谢酶抑制活性(IC50为约1.0μM)。
对于较宽应用范围及安全人类使用，如近期评述(K.B.鲁帕等人,药物化学年鉴,2012,47:89-103)中所提到的，需要改良的NR2B选择性拮抗剂。需要在一或多个方面，例如在药物动力学、吸收、代谢、排泄(ADME，例如口服活性)、改良的功效、脱靶活性、改良的相对治疗安全性指数及与慢性口服疗法的相容性方面有所改良的NR2B拮抗剂化合物。
提供的化学实体是NR2B受体拮抗剂并且关于一或多种医药特性具有技术优势，例如口服生物利用率、药物动力学参数、ADME特性(例如，CYP抑制)、心脏离子通道(例如，hERG)活性及其它非NMDA脱靶副作用调节受体。在一些实施例中，本发明涵盖以下发现：提供的化学实体可展现较低人类CYP2D6抑制作用和/或较低hERG抑制作用，同时展现强效人类NR2B受体抑制拮抗作用，并因此有利于在人类中应用。
在一些实施例中，提供的化学实体相对于NR2A，具有的NR2B功能性NMDA受体选择性(“NR2B选择性”，以NR2A IC50/NR2B IC50比率测定，其中IC50值是根据实例2.1的程序测量)≥300。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B选择性≥250。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B选择性≥200。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B选择性≥150。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B选择性≥100。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B选择性≥50。
在一些实施例中，提供的化学实体具有的hERG活性(以根据实例2.2的程序测量的hERG IC50测定)≥5μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的hERG IC50≥10μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的hERG IC50≥15μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的hERG IC50≥20μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的hERG IC50≥25μM。
在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B功能性拮抗剂活性(以根据实例2.1的程序测量的NR2B IC50测定)≤100nM并且hERG活性(以根据实例2.2的程序测量的hERGIC50测定)≥5μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且hERG IC50≥10μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且hERG IC50≥15μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且hERG IC50≥20μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且hERG IC50≥25μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且hERG IC50≥5μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且hERG IC50≥10μM。
在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B功能性拮抗剂活性(以根据实例2.1的程序测量的NR2B IC50测定)≤100nM并且CYP2D6抑制(以根据实例2.3的程序测定的CYP2D6IC50测量)≥2μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且CYP2D6IC50≥3μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且CYP2D6IC50≥4μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且CYP2D6IC50≥5μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且CYP2D6IC50为约5-10μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤100nM并且CYP2D6IC50≥10μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且CYP2D6IC50≥2μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且CYP2D6IC50≥3μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且CYP2D6IC50≥4μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且CYP2D6IC50≥5μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且CYP2D6IC50为约5-10μM。在一些实施例中，提供的化学实体具有的NR2B IC50≤50nM并且CYP2D6IC50≥10μM。
使用、调配和投与以及医药学上可接受的组合物
在一些实施例中，本发明提供一种组合物，其包含本发明的化学实体或其医药学上可接受的衍生物及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中化学实体的量使得有效可测量地抑制生物样品或患者体内的NR2B。在一些实施例中，本发明的组合物中化学实体的量使得有效可测量地抑制生物样品或患者体内的NR2B。在一些实施例中，本发明的组合物被调配用于向需要此类组合物的患者投与。在一些实施例中，本发明的组合物被调配用于经口投与患者。
如本文中所用，术语“患者”意思指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化学实体的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
“医药学上可接受的衍生物”意思指当投与接受者时能够直接或间接提供本发明的化学实体或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化学实体的任何无毒酯、酯盐或其它衍生物(例如，前药)。
如本文中所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意思指其代谢物或残余物也是NR2B抑制剂。
本发明的组合物可以经口、不经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储集器投与。如本文所使用，术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物是经口、经腹膜内或经静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可以是在无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)及等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油也常用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(例如油酸)和其甘油酯衍生物，以及天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙基化形式，可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用率增强剂。
本发明的医药学上可接受的组合物可以呈任何口服可接受的剂型(包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)经口投与。在供口服使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的医药学上可接受的组合物可以呈供经直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
本发明的医药学上可接受的组合物还可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病)时。容易制备适合局部调配物用于这些区域或器官中的每一者。
对下肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适合灌肠剂调配物实现。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以调配为含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合软膏形式。用于局部投与本发明化合物的载剂包括矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可以调配为含有悬浮或溶解于一或多种医药学上可接受的载剂中的活性组分的适合洗剂或乳膏形式。适合载剂包括矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
对于眼科使用，所提供的医药学上可接受的组合物可以调配成于pH经调整的等渗无菌生理盐水中的微粉化悬浮液形式或优选调配成于pH经调整的等渗无菌生理盐水中的溶液形式，其中添加或不添加防腐剂，例如氯苄烷铵。或者，对于眼科使用，医药学上可接受的组合物可在例如矿脂等软膏中配制。
本发明的医药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入投与。所述组合物是根据医药调配领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂在生理盐水中制备为溶液形式。
最优选地，本发明的医药学上可接受的组合物被调配用于经口投与。所述调配物可以与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物是与食物一起投与。
可以与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于多种因素而变化，包括所治疗的主体及特定投与模式。优选地，所提供的组合物应调配成使得可以向接受这些组合物的患者投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的抑制剂。
还应了解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄速率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的具体化合物。
化学实体和医药学上可接受的组合物的用途
NR2B受体拮抗剂的人类治疗应用已经概述于曲尼里斯等人(S.F.曲尼里斯等人,药理学评述,2010,62:405-496)、本纳特(Beinat)等人(C.本纳特等人,当今医药化学(Current Medicinal Chemistry),2010,17:4166-4190)及莫妮(Mony)等人(L.莫妮等人,英国药理学杂志,2009,157:1301-1317)的评述中。NR2B的拮抗作用可用于治疗包括抑郁症、疼痛、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿兹海默氏病、大脑缺血、创伤性脑损伤、癫痫发作病症(例如，癫痫症)及偏头痛在内的疾病及病症。(S.B.鲍思齐(S.B.Bausch)等人,癫痫症(Epilepsia),2010,51:102-105；P.马里斯(P.Mares),诺恩-斯查德伯格药理学文摘(Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol),2014,387:753-761；E.斯佐罗瓦斯卡(E.Szczurowska)等人,脑研究快报(Brain Research Bulletin),2015,111:1-8)。
本发明中用作NR2B拮抗剂或用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病或病症的化学实体的活性可以在体外或体内进行分析。可使用CNS疾病或病症的动物模型(例如啮齿动物或灵长类动物模型)进行本发明化合物功效的体内评估。可以使用例如自表达NR2B的组织分离的细胞系或以重组方式表达NR2B的细胞系进行基于细胞的分析。此外，还可以进行基于生物化学或机制的分析，例如测量cAMP或cGMP含量、RNA印迹法(Northern blot)、RT-PCR等。体外分析包括测定用本发明的化学实体处理细胞的细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性，和/或后续功能结果。替代性体外分析定量抑制剂结合至细胞内的蛋白质或核酸分子的能力。抑制剂结合可通过在结合之前对所述抑制剂进行放射性标记，分离抑制剂/目标分子复合物并测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可以通过执行竞争实验来测定，在所述实验中，将新抑制剂与结合至已知放射性配体的经纯化蛋白质或核酸一起培育。用于分析在本发明中用作NR2B拮抗剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。上述分析为示例性的并且不打算限制本发明的范围。本领域的技术人员可了解，可对常规分析进行修改以开发获得相同结果的等效分析。
如本文所使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状下投与。举例来说，可以在症状发作之前(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)向易感个体投与治疗。也可以在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
根据本发明的方法，可使用有效治疗CNS疾病或病症或减轻其严重程度的任何量和任何投药途径投与所述化学实体和组合物。
在一些实施例中，根据本发明的方法，可以使用有效治疗与NR2B有关的疾病或病症或减轻其严重程度的任何量和任何投药途径投与所述化学实体和组合物。
在一些实施例中，根据本发明的方法，可使用有效治疗CNS疾病或病症或减轻其严重程度的任何量和任何投药途径投与所述化学实体和组合物。
在一些实施例中，所述疾病或病症是伴随或不伴随焦虑症的抑郁症，例如单次发作和复发性抑郁症、心境恶劣障碍、重度抑郁症、精神病性抑郁症、月经前情绪障碍、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、情绪障碍、治疗抗性抑郁症(TRD，即，对其它药物疗法不起反应的重度抑郁症)，由例如癌症或慢性疼痛等慢性医学病况、化学疗法、长期应激及创伤后应激障碍引起的抑郁症。
在一些实施例中，所述疾病或病症是例如选自包括双相I和双相II躁狂症的双相障碍的急性情感障碍。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗物质滥用病症的方法，其中治疗引起对疼痛的阿片类药物治疗的耐受性和/或依赖性降低，和/或通过治疗例如酒精、阿片类药物、海洛因(heroin)及可卡因(cocaine)的戒断综合症来进行治疗。如本文所使用，术语“物质滥用病症”包括伴随或不伴随生理依赖的物质依赖或滥用。与这些病症有关的物质包括：酒精、安非他明(amphetamines)(或类安非他明物质)、咖啡碱、大麻(cannabis)、可卡因、迷幻药、吸入剂、大麻、烟碱、阿片类药物、苯环利定(或类苯环利定化合物)、镇静催眠药或苯并二氮呯，及其它(或未知)物质及上述所有物质的组合。
在一些实施例中，物质滥用病症包括药物戒断病症，例如伴随或不伴随感知障碍的酒精戒断；酒精戒断性谵妄；安非他明戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片类药物戒断；伴随或不伴随感知障碍的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂戒断；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂戒断性谵妄；及由于其它物质引起的戒断症状。应了解，提到烟碱戒断的治疗包括与戒烟有关的症状的治疗。其它物质滥用病症包括在戒断期间发作的物质诱发的焦虑症；在戒断期间发作的物质诱发的情绪障碍；及在戒断期间发作的物质诱发的睡眠障碍。
在一些实施例中，所述疾病或病症是例如选自由多种来源引起的疼痛状态的疼痛，包括神经痛(例如疱疹后神经痛、神经损伤/破坏，“痛(dynias)”，例如外阴痛、幻肢痛、根性撕脱、疼痛性糖尿病性神经病变、压迫性单神经病变、局部缺血性神经病变、疼痛性创伤性单神经病变或疼痛性多发性神经病)、中枢性疼痛综合症(潜在地由神经系统任何水平上的几乎任何病变引起)及术后疼痛综合症(例如，乳房切除术后综合症、剖胸术后综合症、残肢痛)、骨骼及关节疼痛(骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)、重复性动作疼痛、腕管综合症、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、肌肉纤维疼痛)、围手术期疼痛(微创手术、妇科手术)、慢性疼痛、痛经，以及与心绞痛有关的疼痛，及不同起源的炎性疼痛(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿病、腱鞘炎及痛风)、头痛、偏头痛及丛集性头痛。在一些实施例中，所述疾病或病症与难治疗的疼痛有关，例如偏头痛、肌肉纤维疼痛及三叉神经痛。
在一些实施例中，所述疾病或病症选自睡眠障碍及其后遗症，包括失眠、发作性睡病及特发性睡眠过度。
在一些实施例中，所述疾病或病症选自以神经元过度兴奋为特征的CNS病症，例如癫痫症、抽搐、癫痫发作、部分性癫痫发作病症、全身癫痫发作病症例如失神发作、失张力性发作、肌阵挛性发作、强直性发作、强直性-阵挛性发作或“癫痫大发作”、癫痫持续状态、皮层扩散抑制、偏头痛、大脑性麻痹、大田原综合症(Ohtahara Syndrome)、脆性X综合症、儿科或遗传性发作例如西方综合症(West syndrome)、伦-格综合症(Lennox-Gastautsyndrome)及安格曼综合症(Angleman syndrome)、结节性硬化、颅内高压、中枢神经系统水肿、神经元毒性例如由酒精暴露、头外伤的病理生理学影响、中风、局部缺血、低氧及产生于或产生中枢神经系统离子不平衡或神经元群体同步放电的其它情形诱发的毒性。
在一些实施例中，所述疾病或病症的特征在于癫痫发作的发生。癫痫发作是脑中不受控制的电活动放电的结果。癫痫发作通常表现为突然、非自主性、混乱性并且通常具有破坏性的感觉、动作及认知现象。发作常常伴随对身体的生理损害(例如，舌咬伤、肢体断裂及烧伤)、意识完整丧失及失禁。举例来说，典型的发作可能以手臂或腿的自发颤抖开始，并且经数秒或数分钟发展至整个身体的有节律移动、意识丧失，及尿液或大便的排泄。存在惊厥性和非惊厥性发作两种。惊厥性发作可以是全身发作或部分性发作。全身发作存在六个主要类型：强直性-阵挛性、强直性、阵挛性、肌阵挛性、失神性及失张性发作。非惊厥性发作，例如失神发作，表现为意识水平降低并且通常持续约10秒。
在一些实施例中，所述疾病或病症是癫痫症。癫痫症是以产生癫痫发作的持续性倾向以及此病况的神经生物学、认知、心理及社会后果为特征的脑部病症。(R.S.费舍尔等人,癫痫症,2005,46(4):470-472)。癫痫症可以是至少一次癫痫发作的发生。癫痫发作是由脑中异常过度或同步神经元活动引起的病征和/或症状的短暂发生。癫痫症影响所有年龄的人群；然而，癫痫症最常出现在儿童期及老年期(医学协会(Institute of Medicine)2012)。癫痫症的确切成因尚不明确。一些已知的癫痫症成因包括头外伤、中风、肿瘤、感染或脑部异常。
癫痫症分为特发性癫痫症(遗传原因)或有症状的癫痫症(成因未知)，并且进一步分组为影响两个脑半球的全身性癫痫症，或影响一个脑半球的部分性癫痫症。特发性全身性癫痫症的实例包括儿童失神性癫痫症、幼年型肌阵挛性癫痫症及出现癫痫大发作的癫痫症。特发性部分性癫痫症的实例包括儿童良性局限性癫痫症。有症状的全身性癫痫症包括西方综合症、伦-格综合症等。有症状的部分性癫痫症包括颞叶癫痫症、额叶癫痫症等。
在一些实施例中，癫痫发作病症是儿科癫痫发作病症。由于癫痫发作通常是在早期发生，故癫痫发作病症(例如癫痫症)的病例分类成特定综合症的能力更多地发生于儿童。不太严重的实例是良性运动性癫痫症、儿童失神性癫痫症及幼年型肌阵挛性癫痫症(A.纳利格(A.Neligan)等人,临床神经病学手册(Handbook of clinical neurology)2012,107:113-33)。儿科癫痫发作的其它实例包括发热性癫痫发作、婴儿痉挛及新生儿癫痫发作。
在一些实施例中，所述癫痫发作病症是额叶癫痫症、幼年型肌阵挛性癫痫症、肌阵挛性癫痫症、失神性癫痫症、伦-格综合症、朗道-克里夫那综合症(Landau-Kleffnersyndrome)、德威特综合症(Dravet syndrome)、进行性肌阵挛性癫痫症、反射性癫痫、拉斯穆森氏综合症(Rasmussen's syndrome)、颞叶癫痫症、边缘叶癫痫症、癫痫持续状态、腹性癫痫症、大范围双侧肌阵挛、月经性癫痫症、杰克逊癫痫发作病症(Jacksonian seizuredisorder)、拉福拉病(Lafora disease)或光敏性癫痫症，或这些疾病中一或多种的组合。
对于大多数癫痫症病例，所述疾病是慢性的并且需要长期药物治疗。抗癫痫药(AED)一般通过多种机制抑制神经活动，包括改变细胞膜离子通道的活性及产生动作电位或动作电位爆发的倾向。这些所需的治疗作用通常伴有非所需的镇静副作用。其它药物具有显著的非神经性副作用，例如牙龈增生、美观上不希望的齿龈过度生长和/或颅骨增厚，如利用苯妥英(phenytoin)所出现的。尽管经证实长期使用AED对于大部分癫痫症患者有效，但持久的副作用会明显损害患者的生活质量。此外，尽管当前可用老AED和新AED治疗，但差不多三分之一的癫痫患者对所有药理学方案不起反应(例如，难治愈)。(M.M.卡斯特-布朗科(M.M.Castel-Branco)等人,实验与临床药理学方法及发现(Methods Find ExpClin Pharmacol),2009,31(2):101-106)。接下来，迫切需要开发新的并且更有效的AED。
在一些实施例中，癫痫发作病症是难治疗的。伴随弥散性脑功能不全的严重综合症，又称癫痫性脑病，是当前治疗难治愈的。癫痫性脑病构成一组病症，在这组病症中，癫痫活动本身被认为造成严重认知障碍或减退超过可能由单独潜在病变所预期的程度。在其它实施例中，难治性癫痫发作病症是与神经元迁移有关的病症，例如人脑回小畸形。(S.邦迪帕雅(S.Bandyopadhyay)等人,癫痫症研究(Epilepsy Research),2006,72:127-139)。以手术方式治疗难治性癫痫发作的一小组患者的另一重要病征是大脑皮层局部发育异常。抗惊厥药物疗法通常对具有此类皮层畸形的患者无效。在一些实施例中，癫痫发作病症涉及局部皮层发育异常(畸形)中的皮层过度兴奋。(S.邦迪帕雅等人,癫痫症研究,2006,72:127-139)。
在一些实施例中，癫痫发作病症或癫痫症是由遗传异常引起。相信遗传学通过多种机制而在癫痫症中起重要作用。已经鉴别出其中部分的简单及复杂遗传模式。近期的外显子组和基因组测序研究已开始揭露引起一些癫痫性脑病的多种从头基因突变，包括CHD2和SYNGAP1及DMN1、GABBR2、FASN及RYR3。患有癫痫性脑病、西方综合症的患者存在不同的临床电生理学特征，通常在3个月与12个月之间表现为丛集的婴儿痉挛(IS)及特征性脑电图(EEG)图案，称为高度节律失常。西方综合症已经与ARX、CDKL5、STXBP1及ST3GAL3突变以及各种拷贝数变异(CNV)关联。(J.R.雷克(J.R.Lemke)等人,神经病学年鉴(Ann Neurol),2014,75L174-157)。编码NMDA受体NR2A及NR2B的GRIN2A和GRIN2B的突变与若干神经发育病症有关。近来在具有罗兰多区棘波(rolandic spikes)的特发性局限性癫痫症及相关癫痫性脑病中，也就是说，在朗道-克里夫那综合症、癫痫症伴慢睡眠期间连续棘波综合症及伴随智残的非综合症型癫痫症中检测到GRIN2A突变。相比之下，GRIN2B迄今为止未被描述为癫痫症基因，但其反复地被视为癫痫发作的推定的候选基因，并且在ID及精神分裂症患者中检测到突变。(J.R.雷克等人,神经病学年鉴,2014,75L174-157)。
在一些实施例中，所述疾病或病症是运动障碍。运动障碍包括帕金森氏病、运动困难(包括正常剂量L-多巴所伴随的副作用)、迟发性运动困难、药物诱发性帕金森氏症、脑炎后帕金森氏症、进行性核上麻痹、多系统萎缩症、皮质基底核退化症、帕金森氏病-ALS痴呆复合征、基底神经节钙化、运动不能、运动不能-强直综合症、动作迟缓、肌张力障碍、药物治疗诱发的帕金森氏病、妥瑞综合症(Gilles de la Tourette syndrome)、亨廷顿氏病、颤抖、舞蹈症、肌阵挛、抽动障碍及肌张力障碍。
在一些实施例中，运动障碍是以下一或多种：运动不能及运动不能-强直综合症、运动困难及药物诱发的帕金森氏症(例如精神安定剂诱发的帕金森氏症、精神安定剂恶性综合症、精神安定剂诱发的急性肌张力障碍、精神安定剂诱发的急性靜坐不能、精神安定剂诱发的迟发性运动困难及药物治疗诱发的体位性颤抖)。“运动不能-强直综合症”的实例包括帕金森氏病、药物诱发的帕金森氏症、脑炎后帕金森氏症、进行性核上麻痹、多系统萎缩、皮质基底核退化症、帕金森氏症-ALS痴呆复合征及基底神经节钙化。运动困难的实例包括颤抖(包括静止型颤抖、体位性颤抖及意向性颤抖)、舞蹈症(例如西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)、亨廷顿氏病、良性遗传性舞蹈症、神经性棘红细胞增多症、有症状的舞蹈症、药物诱发的舞蹈症及偏身颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛及局限性肌阵挛)、抽动(包括简单抽动、复杂抽动及有症状的抽动)，及肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍，例如特发性肌张力障碍、药物诱发的肌张力障碍、有症状的肌张力障碍及发作性肌张力障碍；及局限性肌张力障碍，例如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性发声障碍、痉挛性斜颈、轴向肌张力障碍、肌张力障碍性书写痉挛及偏瘫性肌张力障碍)。
在一些实施例中，所述疾病或病症是亨廷顿氏病。
在一些实施例中，所述疾病或病症是与包括精神分裂症、阿兹海默氏症、额颞叶痴呆、皮克病(Pick's disease)、路易体疾病及其它老年性痴呆(例如，血管性痴呆)在内的病症有关的认知功能不全。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗本文所描述的病症的方法，其包含投与本发明的化学实体与一或多种药剂的组合。可与本发明的化学实体组合使用的适合药剂包括选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，例如用于治疗抑郁症；多巴胺替代治疗方案及多巴胺激动剂，例如用于治疗帕金森氏病；典型抗精神病剂；非典型性抗精神病剂；抗惊厥剂；刺激剂；阿兹海默氏症疗法；抗偏头痛剂；及抗焦虑剂。
适合SSRI包括西它普兰(citalopram)、达泊西汀(dapoxetine)、草酸依西普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、茚达品(indalpine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、维拉唑酮(vilazodone)及苯吡烯胺(zimelidine)。
适合多巴胺替代治疗方案包括用多巴脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴(carbidopa)替代L-多巴。
适合多巴胺受体激动剂包括阿普利多(aplindore)、阿朴吗啡(apomorphine)、溴麦角环肽(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、西拉多巴(ciladopa)、二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、帕多卢诺(pardoprunox)、培高利特(pergolide)、吡贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼洛(ropinirole)及罗替戈汀(rotigotine)。
适合的典型抗精神病剂包括氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛沙平(loxapine)、吗茚酮(molindone)、佩吩嗪(perphenazine)、胺砜噻吨(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟哌啶醇、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌利多(droperidol)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氟哌噻吨(flupentixol)及丙氯拉嗪(prochlorperazine)。
适合的非典型性抗精神病剂包括氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)、氯噻平(clotiapine)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮(iloperidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、莫沙帕明(mosapramine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、喹硫平(quetiapine)、瑞莫必利(remoxipride)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、联苯普诺(bifeprunox)、哌马色林(pimavanserin)及戊卡色林(vabicaserin)。
适合的抗惊厥剂包括苯妥英(phenytoin)、卡马西平(carbamazepine)、巴比妥酸盐(barbiturates)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、三甲双酮(trimethadione)、美芬妥英(mephenytoin)、甲乙双酮(paramethadione)、苯噻米(phenthenylate)、苯乙酰脲(phenacemide)、甲巴比妥(metharbital)、苄氯丙酰胺(benzchlorpropamide)、苯琥胺(phensuximide)、扑米酮(primidone)、甲琥胺(methsuximide)、乙妥英(ethotoin)、氨基岛眠能(aminoglutethinide)、地西泮(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸盐(clorazepate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、丙戊酸盐(valproate)、非尔胺酯(felbamate)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、氨己烯酸(vigabatrin)、硫加宾(tiagabine)、ziamide、氯巴占(clobazam)、硫喷妥(thiopental)、咪达唑仑(midazolam)、异丙酚(propofol)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、CCPene及GYKI 52466。
适合刺激剂包括Adderall(安非他明、右旋苯丙胺(dextroamphetamine)混合盐)、哌醋甲酯(methylphenidate)、右旋苯丙胺、右哌甲酯(dexmethylphenidate)及赖氨酸安非他明(lisdexamfetamine)。
适合阿兹海默氏症疗法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如雷斯替明(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galanthamine)及石杉碱甲(huperazine)；α-7烟碱激动剂，例如恩森克林(encenicline)；及减少Aβ42的药物，例如BACE抑制剂、γ分泌酶调节剂及β淀粉样肽抗体。
适合抗偏头痛药物包括麦角胺(ergotamine)及5-HT1D激动剂曲普坦(triptans)，例如舒马普坦(sumitriptan)。
适合抗焦虑剂包括苯并二氮呯受体调节剂，例如地西泮、阿普唑仑(alprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)及氯硝西泮。
适合与本发明的化学实体组合使用的其它药剂包括美金刚(memantine)及莫达非尼(modafinil)。
所需确切量将取决于个体的物种、年龄以及整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等等随个体而变化。为了便利投与和剂量均一性，本发明的化学实体优选被调配成单位剂型。如本文所使用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单元。然而，应理解，本发明的化学实体和组合物的每日总用量应由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化学实体的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；所用具体化学实体的投药时间、投药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化学实体组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。如本文所使用，术语“患者”意思指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
取决于所治疗感染的严重程度，本发明的医药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明的化学实体可以一天一或多次，按每天每公斤个体体重约0.01毫克至约50毫克并且优选约1毫克至约25毫克的剂量水平经口或不经肠投与以获得所需治疗作用。
供经口投与的液体剂型包括医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
可以根据已知技术，使用适合分散剂或润湿剂和悬浮剂制备可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是于无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油也常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述可注射调配物呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明的化学实体的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化学实体。这可以通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化学实体的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化学实体溶解或悬浮于油媒剂中来延迟不经肠投与的化学实体形式的吸收。通过形成化学实体于生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化学实体与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化学实体的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化学实体包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存式可注射调配物。
供直肠或阴道投与的组合物优选是可以通过将本发明的化学实体与适合无刺激性赋形剂或载剂，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备的栓剂，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化学实体。
供经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化学实体与以下混合：至少一种医药学上可接受的惰性载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐，及碳酸钠；e)溶解迟延剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其仅或优先在肠道某一部分中任选以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化学实体还可以为具有如上所述的一或多种赋形剂的微囊封形式。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣、控制释放包衣及医药调配领域中众所周知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化学实体可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，所述剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其仅或优先在肠道某一部分中任选以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
供局部或经皮投与本发明的化学实体的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。需要时，将活性化学实体与医药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂在无菌条件下混合。预期眼用调配物、滴耳剂及滴眼剂也在本发明的范围内。另外，本发明还涵盖使用经皮贴片，其具有提供化学实体向身体的控制性递送的额外益处。所述剂型可以通过将化学实体溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化学实体穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化学实体分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的化学实体可以与另一治疗剂以独立单位剂型或一起以单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供包含式I的化学实体、额外治疗剂及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可以与载剂物质组合产生单一剂型的所提供的化学实体和额外治疗剂两者(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的主体和特定投药模式而变化。优选地，本发明的组合物应调配成使得可以投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的所提供的化学实体。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明的化学实体可以协同地作用。因此，这些组合物中额外治疗剂的量将低于仅使用所述治疗剂的单药疗法中所需的量。在这些组合物中，可以投与剂量介于0.01-100微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所揭示的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
在一些实施例中，本发明提供包含至少一种式I的化学实体及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的药物。
在一些实施例中，本发明提供式I的化学实体的用途，其用于制造供治疗CNS疾病或病症用的药物。
通用合成方法
式I的化学实体可根据方案1或方案2和/或使用本领域中已知的方法合成。
方案1
a.碱(例如，二异丙基乙胺)、有机溶剂(例如，二氯甲烷)，加热；b.可选的官能团转化；
c.当J为保护基时去除(例如，对于J＝甲苯磺酰基，50％NaOH/THF，加热)
在方案1中描绘的方法中，在第一步骤中，可以通过用通式XI的中间物(其中X'、R1'、R2'及R3'如上文关于X、R1、R2及R3所定义，或独立地为其适合地遮蔽的等效物)使通式X的中间物(其中J是氢或适合保护基(例如，甲苯磺酰基＝Ts)并且R4、R5及R6如上文所定义)的哌啶氮烷基化来制备式XII的化合物。通式XI的烷基化中间物中的离去基团(LG)表示阴离子性离去基团，例如卤素(氯、溴或碘)，或磺酸根，例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根(OSO2CF3)或九氟丁磺酸根(OSO2CF2CF2CF2CF3)。烷基化反应可在适合碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺)存在下，在周围温度至160℃，优选在50℃与130℃之间的温度下，于适合质子溶剂(例如，异丙醇、正丁醇)或非质子溶剂(例如，CH2Cl2、DMF、DMSO、CH3CN)中进行。在式X的中间物具有J＝H并且式XI的中间物中的X'、R1'、R2'及R3'如上文关于X、R1、R2及R3所定义的情况下，式XII的烷基化产物是式I化合物。或者，在一或多个可选步骤中，可使用本领域中已知的方法转化含有呈适合地遮蔽的基团形式的一或多个X'、R1'、R2'或R3'取代基的式XII的化合物，以得到式XIII的化合物，其中X、R1、R2及R3如上文所定义(例如，对于X'＝NO2的式XII化合物，氢化步骤得到X＝NH2的式XIII化合物)。可使用本领域中已知的方法(例如，对于J＝甲苯磺酰基，50％NaOH/THF，加热)将J是保护基的式XIII的中间物转化成式I的化合物。
方案2中描绘合成式I化合物的替代方法。
方案2
a.碱或布赫瓦尔德反应(Buchwald reaction)介导的胺偶合反应条件；b.可选步骤，例如官能团转化及J保护基的去除；c.碱、R5LG；d.去除J保护基
在第一步骤中，使式XX的中间物(其中式XI的中间物中的X'、R1'、R2'及R3'如上文关于X、R1、R2及R3所定义，或独立地为其适合地遮蔽的等效物)与式XXI的吡唑并嘧啶中间物(其中J是氢或适合保护基，R4如上文所定义并且LG是适合离去基团)进行碱或布赫瓦尔德反应介导的偶合，得到式XXII的化合物。在某些情况下，碱介导的偶合是适合的并且可在适合叔胺碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺)存在下，在50℃至180℃，优选在70℃与120℃之间的温度下于有机溶剂(例如，NMP、DMF、DMSO、CH3CN)中进行。在某些情况下，使用钯催化剂的布赫瓦尔德条件可以用于所述偶合反应。为了制备R5是甲基的式XIII的中间物，可在适合非质子有机溶剂(例如，DMF)中，用适合碱(例如，NaH)处理式XXII的化合物，随后在适合温度下添加甲基化试剂(例如，碘代甲烷或硫酸二甲酯)。可使用本领域中已知的方法(例如，对于J＝甲苯磺酰基，50％NaOH/THF，加热)将J是保护基的式XIII的中间物转化成式I的化合物。
可根据方案3和/或使用本领域中已知的方法合成通式XI的中间物，其中X'、R1'、R2'及R3'如上文关于X、R1、R2及R3所定义，或独立地为其适合地遮蔽的等效物。
方案3
a.Cu，DMSO 80℃；b.NaBH4，EtOH 0℃；c.Tf2O，Et2O，DIPEA0℃
起始物质式XXXI的化合物可购买，或使用本领域中已知的方法，例如通过桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)合成。式XXXI的化合物与2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯在高温下于无水DMSO中进行铜介导的偶合，得到通式XXXII的中间物。随后在适当条件下，例如在乙醇中使用硼氢化钠还原酯基，得到通式XXXIII的相应醇。可使用本领域中已知的方法，将通式XXXIII的化合物中的醇基转化成适合离去基团，例如碘或三氟甲烷磺酸酯。举例来说，在0℃下在N,N-二异丙基乙胺存在下于醚溶剂中用三氟甲磺酸酐处理可用于制备式XI的三氟甲烷磺酸酯(Y＝OSO2CF3)。用式XI的中间物使式XXXIV的4-Boc氨基哌啶烷基化，得到式XX的化合物。烷基化反应可在适合碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺)存在下，在-10℃至100℃(优选0℃至80℃)温度下于适合非质子溶剂(例如，CH2Cl2、DMF、DMSO、CH3CN)中进行。
可根据方案4和/或使用本领域中已知的方法合成通式X的中间物。
方案4
a.碱或布赫瓦尔德反应介导的胺偶合反应条件；b.任选使用烷基化条件，例如碱、R5I引入R5基团；c.例如用2N HCl/MeOH去除Boc
在第一步骤中，可在碱或布赫瓦尔德反应条件下，使起始式L的4-氨基-N-叔丁氧基羰基保护的哌啶与式XXI的中间物偶合，得到通式LI的中间物。在可选的第二步骤中，当J是保护基(例如，Ts)时，可通过烷基化反应引入R5基团以得到通式LII的中间物，其中R5为甲基。在最后一个步骤中，可通过在标准酸性条件下或本领域中已知的替代方法去除Boc保护基，以得到通式X的中间物。
可根据方案5和/或使用本领域中已知的方法合成通式XXI的中间物。
方案5
a.NCS、NBS或NIS，醚；b.任选例如用碱/三苯甲基氯化物保护；c.可选的BuLi交换及烷基化反应或铃木偶合反应(Suzuki coupling reaction)；d.任选地R4的官能团转化或J基团脱保护
在第一步骤中，可使用N-卤代琥珀酰亚胺使4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶卤化以得到相应中间物，其中R4为氯、溴或碘。接着这些中间物可以例如用J＝三苯甲基进行保护。为了制备可通过亲核置换引入R4(例如，当R4为甲基时)的类似物，可用BuLi使溴中间物金属化，随后用适合烷基化剂，例如碘代甲烷或氟化剂，例如(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)酯)处理。为了制备可通过钯介导的偶合反应，例如铃木反应引入R4(例如，当R4为环丙基时)的类似物，可使溴或碘中间物与适合中间物，例如烷基硼酸进行偶合反应。举例来说，可根据国际专利申请公开案第WO 2010/015637号制备式XXI的中间物，其中R4为环丙基并且J为三苯甲基保护基。
实例
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，化学实体是根据以下程序制备。应了解，尽管所述通用方法描绘了本发明某些化学实体的合成，但以下方法及本领域的技术人员已知的其它方法也可应用于如本文中所描述的所有化学实体及这些化学实体各自的子类和种类。
温度是以摄氏度给出。如果未另外提到，则所有蒸发都是在减压下，优选在15mmHg与100mm Hg之间进行。中间物及最终产物的结构是通过标准分析方法，例如质谱法及NMR波谱法确定。
缩写：
aq 水溶液
Boc 叔丁氧基羰基
Cbz 苯甲氧基羰基
DAST 二乙氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et2O 二乙基醚(“乙醚”)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq 当量
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
LC 液相色谱法
Me 甲基
MS 质谱法
MS(ESI) 质谱电喷雾电离
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PEG 聚乙二醇
rt 室温
Tf 三氟甲磺酸酯
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Ts 对甲苯磺酰基
实例1.化学实体.
实例1.A.中间物.
实例1.A.1.中间物1：N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
步骤1. 4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在室温下，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.0g，65mmol)、TsCl(13.7g，72mmol)及NaOH(40mL，2N)于丙酮(100mL)中的混合物搅拌过夜。通过过滤收集所得固体并依序用丙酮和水洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(16g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝4.0Hz,2H),2.40(s,3H)。
步骤2. 4-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.0g，32mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.4g，32mmol)及DIPEA(10mL)于NMP(100mL)中的混合物在回流下加热过夜。过滤混合物。接着用乙酸乙酯洗涤固体并在高真空下干燥，得到呈白色固体状的标题产物(10g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝4.0Hz,1H),4.16-4.23(m,1H),3.92-3.95(m,2H),2.70-2.82(m,2H),2.35(s,3H),1.84-1.88(m,2H),1.40(s,9H),1.32-1.36(m,2H)。
步骤3.N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向4-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，21mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中添加HCl/MeOH(50mL，2N，100mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜且接着蒸发至干。接着将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题产物(7.4g，95％)。C18H21N3O2S的MS(ESI)计算值：371.1；实验值：372.3[M+H]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(d,J＝4.0Hz,1H),4.87-4.92(m,1H),4.16-4.23(m,1H),3.12-3.15(m,2H),2.76-2.82(m,2H),2.40(s,3H),2.07-2.12(m,2H),1.40-1.44(m,2H)。
实例1.1. N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(C-1).
步骤1. 2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴吡啶(1.0g，6.3mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.2mL，1.5mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加铜粉(800mg，13mmol)。将混合物加热至90℃，并搅拌过夜。将混合物倒入水中，并在室温下再搅拌1小时。最终悬浮液经由硅藻土垫过滤，并且用EtOAc洗涤滤饼。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的粗产物(1.1g，86％)，直接用于下一步骤中进行还原。
步骤2. 2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙醇
在室温下，向2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.1g，59mmol)于乙醇(25mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(330mg，8.7mmol)。搅拌30分钟之后，在冰水浴冷却下，用1M HCl水溶液淬灭混合物。混合物用1M NaOH水溶液碱化，并用EtOAc萃取。合并的EtOAc相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(520mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.7Hz,1H),7.88(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.2和4.7Hz,1H),4.26(dt,J＝7.0和12.4Hz,2H),3.50(t,J＝7.0Hz,1H)。
步骤3.三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酯
在N2氛围下，在0℃下向2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙醇(220mg，1.25mmol)和DIPEA(0.35mL，1.88mmol)于乙醚(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Tf2O(0.25mL，1.50mmol)。在室温下，将由此得到的粉色悬浮液搅拌2小时。悬浮液经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(320mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝4.3Hz,1H),7.89(td,J＝7.8和1.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8和4.3Hz,1H),5.12(t,J＝12.0Hz,2H)。
步骤4. 1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酯(365mg，1.25mmol)和哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯(274mg，1.37mmol)及DIPEA(0.6ml，3.8mmol)于DCM(5mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，将混合物浓缩至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg，80％)。C17H25F2N3O2的MS(ESI)计算值：341.2；实验值：342.2[M+H]。
步骤5. 1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(340mg，0.99mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。在室温下搅拌30分钟之后，起始物质消耗，并浓缩混合物。浓缩物用1N NaOH碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(230mg，100％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。C12H17F2N3的MS(ESI)计算值：309.1；实验值：310.3[M+H]。
步骤6. N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺(230mg，0.95mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(160mg，1.05mmol)及DIPEA(0.33mL，1.91mmol)于丁醇(4mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩有机溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到呈灰色粉末状的标题化合物(140mg，41％)。C18H20F2N6的MS(ESI)计算值：358.2；实验值：359.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝4.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(dt,J＝8.0和1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.55(m,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.26(t,J＝14.4Hz,2H),2.94(d,J＝12.0Hz,2H),2.45-2.52(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.50-1.60(m,2H)。
实例1.1a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-1·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(96mg，0.27mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(2.0M，0.14mL)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(96mg，98％)。C18H21ClF2N6的MS(ESI)计算值：358.2；实验值：359.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝4.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(dt,J＝8.0和1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.36(d,J＝3.6Hz,1H),6.96(d,J＝3.6Hz,1H),4.28(brs,1H),4.01-4.10(m,2H),3.60-3.70(m,2H),3.32-3.21(m,2H),2.26-2.32(m,2H),2.17-1.98(m,2H)。
实例1.2. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(C-2).
步骤1. 2-溴-5-氟吡啶
向装备滴液漏斗和温度计的3颈烧瓶中添加48％HBr(26.7mL)。在0℃下逐滴添加5-氟吡啶-2-胺(6.0g，0.05mol)。接着在0℃下经20分钟逐滴添加Br2(8.0mL，0.16mol)。将反应混合物冷却至-10℃并经1.5小时添加NaNO2(9.3g，0.14mol)于水(30mL)中的溶液。将所得混合物再搅拌30分钟。经30分钟添加NaOH(20g，0.50mol)于水(30mL)中的溶液。使反应混合物升温至5℃并且接着用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝100:1)纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(3.37g，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,4.0Hz,1H),7.35-7.28(m,1H)。
步骤2. 2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴-5-氟吡啶(3.0g，17mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.46g，17mmol)于DMSO(45mL)中的溶液中添加Cu粉(2.17g，34mmol)。将混合物加热至50℃过夜。搅拌过夜后，在剧烈搅拌下，将反应混合物倒入三水合磷酸氢二钾(38g，170mmol)于水(380mL)中的溶液中。过滤悬浮液且用EtOAc冲洗固体。将滤液添加至盐水中并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝50:1)纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(2.83g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.57(td,J＝8.3,2.8Hz,1H),4.41-4.35(q,2H),1.34(m,3H)。
步骤3. 2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇
在室温下，向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.0g，4.6mmol)于乙醇(23mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(250mg，6.6mmol)。在室温下，将混合物搅拌30分钟。30分钟后，在冰水浴冷却下，用1N HCl淬灭反应混合物。浓缩混合物并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(805mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.58(m,1H),4.24(m,2H),3.00(d,J＝6.5Hz,1H)。
步骤4.三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(805mg，4.54mmol)及DIPEA(2.38mL，13.6mmol)于无水乙醚(45mL)中的搅拌溶液中缓慢添加Tf2O(1.52mL，9.08mmol)。使反应混合物升温至室温。在室温下搅拌1小时后，使橙色悬浮液经硅藻土过滤，且用乙醚洗涤固体。浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.2g，85％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5. 1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酯(1.2g，3.9mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.56g，7.8mmol)及DIPEA(2.1mL，12mmol)于DCM(20mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(844mg，61％)。C17H24F3N3O2的MS(ESI)计算值：359.2；实验值：360.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.49(dt,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.35(s,1H),3.39(s,1H),3.19(t,J＝14Hz,2H),2.75-2.82(m,2H),2.32-2.41(m,2H),1.75-1.85(m,2H),1.43(s,9H),1.24-1.32(m,2H)。
步骤6. 1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(844mg，2.35mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(6mL)。在室温下搅拌30分钟之后，浓缩混合物。浓缩物用1N NaOH碱化，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(634mg，100％)。C12H16F3N3的MS(ESI)计算值：259.1；实验值：260.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.49(dt,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.18(t,J＝14hz,2H),2.85-2.77(m,2H),2.67-2.57(m,1H),2.28-2.32(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.20-1.30(m,2H)。
步骤7. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺(609mg，2.35mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(301mg，1.96mmol)及DIPEA(0.7mL，3.92mmol)于正丁醇(12mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩反应溶液并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/3)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(282mg，38％)。C18H19F3N6的MS(ESI)计算值：376.2；实验值：377.3[M+H]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝2.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.76(dt,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),4.06-3.95(m,1H),3.27(t,J＝14Hz,2H),2.92-2.96(m,2H),2.45-2.52(m,2H),1.88-1.94(m,2H),1.50-1.60(m,2H)。
实例1.2a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-2·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg，0.32mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(2M，0.16mL，0.32mmol)。搅拌10分钟后，浓缩混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(129mg，98％)。C18H19F3N6的MS(ESI)计算值：376.2；实验值：377.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.89(dd,J＝8.7和4.4Hz,1H),7.83(dt,J＝8.5和2.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.5Hz,1H),6.91(d,J＝3.5Hz,1H),4.10(brs,1H),3.76(brs,2H),3.38(m,2H),2.98(brs,2H),2.16(m,2H),1.90(m,2H)。
实例1.3. N-(1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-3).
步骤1. 2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向5-氯-2-碘吡啶(2.50g，10.4mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.11g，10.4mmol)于DMSO(26mL)中的溶液中添加Cu粉(1.33g，20.8mmol)。将混合物加热至50℃过夜。在剧烈搅拌下，将反应混合物倒入三水合磷酸氢二钾(24g，104mmol)于水(240mL)中的溶液中。过滤悬浮液且固体用EtOAc冲洗。滤液用盐水稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝100:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(885mg，36％)。C9H8ClF2NO2的MS(ESI)计算值：235.0；实验值：236.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4和2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2. 2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇
在室温下，向2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(780mg，3.3mmol)于乙醇(16.5mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(180mg，4.76mmol)。在室温下，将混合物搅拌30分钟。在冰水浴冷却下，用1N HCl淬灭反应混合物。浓缩混合物并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(538mg，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(t,J＝12.4Hz,2H)。
步骤3.三氟甲烷磺酸2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下，向2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(538mg，2.78mmol)及DIPEA(1.5mL，5.56mmol)于乙醚(28mL)中的溶液中缓慢添加Tf2O(0.94mL，5.56mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物经由硅藻土过滤，并且滤饼用乙醚洗涤。浓缩合并的有机相，得到呈浅黄色固体状的粗标题化合物(905mg，100％)。
步骤4. 1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯(905mg，2.77mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.11g，5.56mmol)及DIPEA(1.46mL，8.34mmol)于DCM(15mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物并用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(922mg，89％)。C17H24ClF2N3O2的MS(ESI)计算值：375.2；实验值：376.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(s,1H),3.38(s,1H),3.18(t,J＝14.3Hz,2H),2.84-2.76(m,2H),2.37(m,2H),1.80(m,2H),1.43(s,9H),1.27(m,3H)。
步骤5. 1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(919mg，2.45mmol)于DCM(14mL)中的溶液中添加TFA(7mL)。在室温下搅拌30分钟之后，浓缩混合物。浓缩物用1N NaOH碱化，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(674mg，100％)。C12H16ClF2N3的MS(ESI)计算值：275.1；实验值：276.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,4H),3.18(t,J＝14.1Hz,,2H),2.85(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.33(m,2H),1.75(m,2H),1.37(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺(674mg，2.45mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(314mg，2.04mmol)及DIPEA(0.72mL，4.08mmol)于正丁醇(10mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩反应溶液并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/3)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(306mg，38％)。C18H19ClF2N6的MS(ESI)计算值：392.1；实验值：393.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.27(t,J＝14.3Hz,2H),2.95(m,2H),2.49(m,2H),1.92(m,2H),1.54(m,2H)。
实例1.3a(HCl盐).N-(1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-3·HCl).
在室温下，向N-(1-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(283mg，0.72mmol)于MeOH(3.6mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(2M，0.36mL，0.72mmol)。搅拌10分钟后，浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(305mg，98％)。C18H19ClF2N6的MS(ESI)计算值：392.1；实验值：393.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝3.5Hz,1H),6.89(d,J＝3.5Hz,1H),4.01(s,1H),3.57(m,2H),3.25(m,2H),2.81(s,2H),2.08(m,2H),1.80(m,2H)。
实例1.4. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-4).
步骤1：2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
向乙基2-溴-5-甲基吡啶(4.0g，24mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.8g，24mmol)于DMSO(80mL)中的溶液中添加Cu粉(3.0g，47mmol)。在50℃下加热混合物过夜。经由硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯萃取滤液。合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3.7g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.69-7.57(m,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇
向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.0g，9.3mmol)于乙醇(45mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(500mg，13.4mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。30分钟后，在冰水浴冷却下，用1N HCl淬灭反应混合物，浓缩并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，接着干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(t,J＝12.4Hz,2H),3.03(brs,1H),2.41(s,3H)。
步骤3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇(800mg，4.6mmol)及DIPEA(2.8ml，13.8mmol)于无水乙醚(40ml)中的溶液中添加Tf2O(1.5ml，9.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，经由硅藻土过滤白色悬浮液，并且滤饼用乙醚洗涤。浓缩合并的滤液并通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.0g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.65(m,2H),5.10(t,J＝12.0Hz,2H),2.42(s,3H)。
步骤4：1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯
在搅拌下，将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酯(1.0g，3.3mmol)、哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯(1.3g，6.6mmol)及DIPEA(2.0ml，9.9mmol)于DCM(16ml)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.0g，83％)。C18H27F2N3O2的MS(ESI)计算值：355.2；实验值：356.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.60-7.50(m,2H),3.72-3.61(m,1H),3.40(brs,1H),3.19(t,J＝14.7Hz,2H),2.85-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.32-3.40(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.43(s,9H),1.25-1.30(m,2H)。
步骤5：1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺
在0℃下，向1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol)于DCM(15ml)中的溶液中添加TFA(12.5ml)。在室温下搅拌30分钟后，浓缩混合物。浓缩物用1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(400mg，60％)。C13H19F2N3的MS(ESI)计算值：255.2；实验值：256.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.59-7.52(m,2H),3.18(t,J＝14.6Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.28(m,2H),1.69-1.66(m,2H),1.32-1.26(m,2H)。
步骤6：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺(400mg，1.60mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，1.30mmol)及DIPEA(0.5mL，2.6mmol)于丁醇(8mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩有机溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1:3)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(130mg，24％)。C19H22F2N6的MS(ESI)计算值：372.2；实验值：373.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.07(d,J＝3.5Hz,1H),6.34(d,J＝3.5Hz,1H),4.12(m,1H),3.26(t,J＝14.6Hz,2H),2.95-2.92(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.39(s,3H),2.00-2.01(m,2H),1.57-1.48(m,2H)。
实例1.4a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-4·HCl).
在室温下,向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.26mmol)于MeOH(1.3mL)中的搅拌溶液中添加HCl/Et2O(2M，0.13mL，0.26mmol)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(109mg，98％)。C19H22F2N6的MS(ESI)计算值：372.2；实验值：373.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝3.5Hz,1H),6.85(d,J＝3.5Hz,1H),4.02(s,1H),3.60-3.53(m,2H),3.26(m,2H),2.83(m,2H),2.45(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.90-1.73(m,2H)。
实例1.5.N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-5).
步骤1：2，2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(5.5g，22mmol)及2-溴-5-三氟甲基-吡啶(5.0g，22mmol)于DMSO(110mL)中的溶液中添加Cu粉(2.8g，44mmol)。在80℃下将混合物加热20小时。反应混合物经由硅藻土过滤且固体滤饼用乙酸乙酯萃取。合并的滤液用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(2.5g，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.0g，3.7mmol)于乙醇(19mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(200mg，5.3mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。将搅拌的反应混合物冷却，用1N HCl淬灭，浓缩并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(850mg)，不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(t,J＝12Hz,2H),2.42(s,1H)。
步骤3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(750mg，3.3mmol)及DIPEA(2.0ml，9.9mmol)于无水乙醚(33mL)中的溶液中添加Tf2O(1.1ml，6.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，经由硅藻土过滤白色悬浮液。用乙醚萃取固体块状物。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(760mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.16(d,J＝8.2,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.14(t,J＝11.8Hz,2H)。
步骤4：1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯(1.04g，2.9mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.16g，5.8mmol)及DIPEA(1.5mL，8.7mmol)于DCM(20mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝5:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.05g，92％)。C18H24F5N3O2的MS(ESI)计算值：409.2；实验值：410.2[M+H]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),4.34(brs,1H),3.39(m,1H),3.22(t,J＝14.2Hz,2H),2.83-2.78(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.42(s,9H),1.20-1.30(m,2H)。
步骤5：1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴温度下，向1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.73mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(4.4mL)。在室温下搅拌15分钟后，浓缩混合物。浓缩物用1N NaOH碱化，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(226mg)，直接用于下一步骤中。C13H16F5N3的MS(ESI)计算值：309.1；实验值：310.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),3.22(t,J＝14.1Hz,2H),2.82-2.79(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.35-2.29(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.29-1.23(m,2H),1.21-1.18(m,2H)。
步骤6：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-胺(600mg，1.9mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(245mg，1.6mmol)及DIPEA(0.6mL，3.2mmol)于丁醇(10mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩有机溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1:3)纯化，得到呈灰色粉末状的标题化合物(270mg，34％)。C19H19F5N6的MS(ESI)计算值：426.2；实验值：427.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.93(s,1H),8.32(s,1H),8.07(dd,J＝8.2和1.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(d,J＝3.5Hz,1H),6.32(d,J＝3.5Hz,1H),4.92(brs,1H),4.18-4.03(m,1H),3.29(t,J＝14.2Hz,2H),2.93-2.90(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.50-1.40(m,2H)。
实例1.5a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-5·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(237mg，0.56mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液中添加HCl/Et2O(2M，0.28mL，0.56mmol)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(260mg，98％)。C19H19F5N6的MS(ESI)计算值：426.2；实验值：427.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝3.5Hz,1H),6.87(d,J＝3.5Hz,1H),3.94(m,1H),3.45(m,2H),3.10(m,2H),2.69(m,2H),1.95(m,2H),1.65(m,2H),1.30(m,2H)。
实例1.6.N-(1-(2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-6).
步骤1. 2-溴-5-(二氟甲基)吡啶
在冰浴冷却下，向6-溴烟醛(10g，54mmol)于DCM(300mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DAST(11mL，164mmol)。在室温下搅拌混合物13小时，在冰水浴冷却下用冰水淬灭，并用NaHCO3水溶液中和。水相用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/Hex＝1/10)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(8.1g，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(t,J＝55.6Hz,1H)。
步骤2. 2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.94mmol)及2-溴-5-(二氟甲基)吡啶(823mg，3.94mmol)于DMSO(16mL)中的溶液中添加Cu粉(500mg，7.88mmol)。在搅拌下，在N2下将混合物加热至80℃，保持20小时。混合物冷却至室温并添加水。在环境温度下再搅拌混合物30分钟。所得悬浮液经由硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯萃取滤液。合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(597mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(t,J＝55.6Hz,1H),4.41-4.36(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3. 2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇
在冰浴冷却下，向2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(597mg，2.37mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中缓慢逐份添加NaBH4(135mg，3.57mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟。在酯消耗之后，用1N HCl淬灭反应混合物。浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(455mg，92％)。C8H7F4NO的MS(ESI)计算值：209.1；实验值：210.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(t,J＝55.6Hz,1H),4.30-4.22m,2H),3.08(t,J＝6.8Hz,1H)。
步骤4.三氟甲烷磺酸2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下，向2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(455mg，2.77mmol)及DIPEA(0.76mL，4.34mmol)于无水乙醚(10mL)中的搅拌溶液中添加Tf2O(0.4mL，2.83mmol)。搅拌1小时之后，经由硅藻土过滤白色悬浮液，并且用乙醚萃取滤饼。浓缩合并的有机相并通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(550mg，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(t,J＝55.6Hz,1H),5.13(t,J＝11.6Hz,2H)。
步骤5：N-(1-(2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将三氟甲烷磺酸2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯(1.1g，3.3mmol)、N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(中间物1，1.2g，3.3mmol)及DIPEA(1.2ml，6.6mmol)于DCM/DMF溶剂混合物(10mL/6mL)中的搅拌的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(720mg，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(t,J＝55.6Hz,1H),6.37(d,J＝4.0Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.26(t,J＝14.4Hz,2H),2.90-2.87(m,2H),2.52-2.46(m,2H),2.38(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.44-1.35(m,2H)。
步骤6：N-(1-(2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向N-(1-(2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)-哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(720mg，1.28mmol)于THF(6mL)中的搅拌溶液中添加50％NaOH(6ml)。在60℃下搅拌混合物4小时，并且接着将其分配至DCM与水中。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝40:1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(360mg，69％)。C19H20F4N6的MS(ESI)计算值：408.2；实验值：409.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.00(t,J＝55.2Hz,1H),,6.58(d,J＝3.6Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.32-3.27(m,2H),2.97-2.94(m,2H),2.52-2.46(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.58-1.48(m,2H)。
实例1.6a(HCl盐).N-(1-(2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-6·HCl).
向N-(1-(2-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(345mg，0.84mmol)于MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加2M MeOH/HCl(0.42ml，0.84mmol)。搅拌混合物30分钟。浓缩溶液，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(370mg，99％)。C19H20F4N6的MS(ESI)计算值：408.2；实验值：409.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.24(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.02(t,J＝53.2Hz,1H),6.88(d,J＝3.2Hz,1H),4.02-3.97(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.25-3.22(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.82-1.73(m,2H)。
实例1.7. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-7).
步骤1. 2,2-二氟-2-(5-(羟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
在80℃下，将(6-溴吡啶-3-基)甲醇(15.0g，79.8mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(19.4g，95.7mmol)及铜粉(10.2g，160mmol)于DMSO(100mL)中的混合物搅拌过夜。在混合物冷却至室温后，将其倒入水(300mL)中。搅拌30分钟之后，通过过滤去除固体。用乙酸乙酯萃取滤饼。合并的有机相用水、盐水洗涤，经NaSO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷:EtOAc＝4:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(3.66g，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.89(dd,J＝2.0和8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2. 2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.66g，15.8mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DAST。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜。在冰水浴冷却下用水淬灭反应混合物，随后添加Na2CO3饱和水溶液以调至pH＝8-9。用DCM萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷:EtOAc＝10:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.51g，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(d,J＝47.2Hz,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3. 2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
在0℃下，向2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.51g，6.48mmol))于乙醇中的搅拌溶液中缓慢添加NaBH4(370mg，9.72mmol)。将所得悬浮液搅拌1小时。在冰水浴冷却下，通过添加1M HCl淬灭反应混合物。浓缩混合物并将残余物调至pH＝10。用EtOAc萃取水相。合并有机层并经Na2SO4干燥。去除溶剂，并且粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷:EtOAc＝30:1-15:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.1g，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(d,J＝47.2Hz,2H),4.28-4.22(m,2H),3.28-3.28(m,1H)。
步骤4.三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙酯
在N2氛围下，在0℃下向2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(800mg，4.18mmol)于无水乙醚(10mL)中的搅拌溶液中依序缓慢添加DIPEA和Tf2O。在0℃下搅拌10分钟后，使所得悬浮液升温至室温并且再搅拌1小时。悬浮液经由硅藻土垫过滤并用乙醚萃取滤饼。在减压下浓缩合并的滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷:EtOAc＝50:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(750mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(d,J＝47.2Hz,2H),5.12(t,J＝12.0Hz,2H)。
步骤5. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
使三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙酯(300mg，0.93mmol)、N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(380mg，1.02mmol)及DIPEA(0.24mL，1.39mmol)于DCM/DMF(V:V＝3mL:1mL)中的混合物升温至60℃并搅拌过夜。浓缩混合物并且残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷:EtOAc＝1:1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(370mg，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(d,J＝4.0Hz,1H),5.47(d,J＝47.2Hz,2H),4.78-4.68(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.25(d,J＝14.4Hz,2H),2.90-2.87(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.38(s,3H),1.99-1.89(m,2H),1.46-1.36(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在60℃下，将N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(360mg，0.66mmol)及NaOH(50％,3mL)于THF中的混合物搅拌1.5小时。浓缩绿色悬浮液。在冰水浴冷却下，用稀HCl水溶液将残余物调至pH＝10。用DCM萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到呈黄色粉末状的标题化合物(207mg，80％)。C19H21F3N6的MS(ESI)计算值：390.2；实验值：391.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.67(s,1H),8.32(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.34-6.30(m,1H),5.48(d,J＝47.2Hz,2H),4.86-4.85(m,1H),4.17-4.04(m,1H),3.27(d,J＝14.4Hz,2H),2.96-2.87(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.52-1.42(m,2H)。
实例1.7a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-7·HCl).
向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(207mg，0.53mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl的MeOH溶液(0.27mL，2M，0.53mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。浓缩溶液，得到呈白色粉末状的标题化合物(226mg，100％)。C19H21N6F3的MS(ESI)计算值：390.2；实验值：391.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),8.25(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),5.55(d,J＝47.2Hz,2H),4.11-4.07(m,1H),3.79-3.76(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.00-2.98(m,2H),2.17-2.13(m,2H),1.95-1.86(m,2H)。
实例1.11. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-11).
步骤1：2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(2.0g，8.3mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1mL，8.7mmol)于DMSO(4mL)中的搅拌溶液中添加铜粉(1.1g，17mmol)。将混合物加热至80℃，保持过夜，冷却至室温并倒入水中。悬浮液经由硅藻土垫过滤并且用EtOAc萃取滤饼。合并的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.48g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8和2.0Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醇
在室温下，向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.47g，5.18mmol)于乙醇(25mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(290mg，7.77mmol)。反应放热，并且逐渐获得澄清溶液。搅拌30分钟之后，酯被消耗。在0℃下，用冰水淬灭反应，随后浓缩。用EtOAc萃取残余物。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(820mg，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8和2.0Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,1H)。
步骤3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酯
在N2氛围下，在0℃下将Tf2O(0.75mL，4.38mmol)逐滴添加至2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙醇(820mg，3.37mmol)及DIPEA(1.7mL，10mmol)于无水乙醚(15mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌混合物1小时，经由硅藻土垫过滤，并且用乙醚萃取滤饼。浓缩合并的有机相并且残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝40/1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.17g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6和1.9Hz,1H),5.11(t,J＝12.0Hz,2H)。
步骤4：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酯(620mg，1.65mmol)、N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间物1，740mg，1.98mmol)及DIPEA(0.4mL，2.47mmol)于DMF/DCM混合溶剂(v/v＝5mL/10mL)中的混合物升温至60℃。搅拌过夜后，将溶液冷却至室温并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝2/1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(750mg，76％)。C26H25F5N6O3S的MS(ESI)计算值：596.2；实验值：597.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.37(d,J＝4.0Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.24(t,J＝14.4Hz,2H),2.92-2.89(m,2H),2.53-2.44(m,2H),2.38(s,3H),1.97-1.94(m,2H),1.46-1.34(m,2H)。
步骤5：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(750mg，1.25mmol)溶解于THF(6mL)中，随后添加50％NaOH水溶液(3mL)。将由此获得的混合物加热至60℃。搅拌3小时后，使混合物冷却至室温并浓缩。将残留水相酸化至pH＝10，并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(460mg，82％)。C19H19F5N6O的MS(ESI)计算值：442.2；实验值：443.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),6.56(d,J＝4.0Hz,1H),4.03-3.93(m,1H),3.25(t,J＝14.3Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),2.52-2.41(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.58-1.45(m,2H)。
实例1.11a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-11·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(450mg，1.0mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加甲醇HCl(2.0M，0.51mL，1.0mmol)。搅拌30分钟之后，浓缩溶液，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(460mg，94％)。C19H19F5N6O的MS(ESI)计算值：442.2；实验值：443.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.98(d,J＝8.8和2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),4.07-3.93(m,1H),3.60(t,J＝14.0Hz,2H),3.29-3.19(m,2H),2.88-2.74(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.85-1.71(m,2H)。
实例1.12. N-(1-(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-12).
步骤1. 2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(12.0g，54mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(7.6mL，59mmol)于DMSO(130mL)中的搅拌溶液中添加铜粉(6.90g，107mmol)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。接着将混合物倒入水中，并搅拌30分钟。悬浮液经由硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯萃取滤饼。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状的标题化合物(12.0g，84％)。
步骤2. 2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇
在冰水浴冷却下，向2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.4g，5.7mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NaBH4(300mg，7.9mmol)。搅拌混合物30分钟并在冰水浴冷却下，用1N HCl淬灭。浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.06g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.61(t,J＝72.0Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,1H)。
步骤3.三氟甲烷磺酸2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下，向2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(1.0g，4.4mmol)及DIPEA(1.2mL，6.7mmol)于无水乙醚(20mL)中的搅拌溶液中添加Tf2O(0.9mL，5.3mmol)。搅拌1小时之后，白色悬浮液经由硅藻土垫过滤，并且用乙醚萃取滤饼。浓缩合并的有机相且残余物通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.35g，84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.61(t,J＝72.0Hz,1H),5.10(t,J＝12.0Hz,2H)。
步骤4. N-(1-(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
将三氟甲烷磺酸2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯(500mg，1.4mmol)、N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间物1，623mg，1.68mmol)及DIPEA(0.36mL，2.1mmol)于DCM/DMF溶剂混合物(6mL/3mL)中的混合物加热至60℃。在60℃下搅拌过夜后，浓缩混合物。浓缩物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(580mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8和2.4Hz,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(t,J＝72.0Hz,1H),6.37(d,J＝4.0Hz,1H),4.79-4.72(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.23(t,J＝14.8Hz,2H),2.93-2.85(m,2H),2.53-2.46(m,2H),2.38(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.47-1.37(m,2H)。
步骤5. N-(1-(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向N-(1-(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)-哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(580mg，1.03mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加50％NaOH(5mL)。在60℃下搅拌混合物4小时，冷却至室温并且接着使其分配于DCM与水中。有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝80:1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(360mg，78％)。C19H20F4N6O的MS(ESI)计算值：424.2；实验值：425.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.85-7.75(m,2H),7.06(t,J＝70Hz,1H),7.05(s,1H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.30(t,J＝14.4Hz,2H),2.98-2.92(m,2H),2.52-2.46(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
实例1.12a(HCl盐).N-(1-(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-12·HCl).
向N-(1-(2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(360mg，0.84mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加2M HCl(0.42mL，0.84mmol)。搅拌混合物30分钟。浓缩溶液，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(345mg，96％)。C19H20F4N6O的MS(ESI)计算值：424.2；实验值：425.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.22(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(t,J＝72.0Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),4.05-3.97(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.85-2.71(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.82-1.73(m,2H)。
实例1.16. N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-16).
步骤1：2-溴-5-氯-3-氟吡啶
在搅拌下，在0℃下将5-氯-3-氟吡啶-2-胺(5.0g，34mmol)缓慢添加至48％HBr溶液(20mL)中。接着，在0℃下经20分钟向所得混合物中添加Br2(5.24mL，102.3mmol)。将反应混合物冷却至-10℃。经1.5小时添加NaNO2(5.88g，85.3mmol)于水(20mL)中的溶液，并且再搅拌混合物30分钟。经30分钟添加NaOH(12g，306mmol)于水(20mL)中的溶液并且使混合物升温至室温。用乙醚(3×100mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.43g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H)。
步骤2：2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向中的溶液中2-溴-5-氯-3-氟吡啶(2.0g，9.5mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.93g，9.5mmol)于DMSO(40mL)添加Cu粉(1.21g，19mmol)。将混合物加热至80℃，保持20小时，并在剧烈搅拌下，将其倒入三水合磷酸氢二钾(21g，95mmol)于水(200mL)中的溶液中。反应混合物经由硅藻土过滤且用乙酸乙酯萃取固体滤饼。用乙酸乙酯萃取滤液。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(2.08g，86％)。C9H7ClF3NO2的MS(ESI)计算值：253.0；实验值：254.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),4.46-4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇
在0℃下，向2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.1g，8.2mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(341mg，9.02mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。冷却搅拌的反应混合物，用1N HCl淬灭，浓缩并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.72g，99％)。C7H5ClF3NO的MS(ESI)计算值：211.0；实验值：212.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(dd,J＝9.5,1.3Hz,1H),4.26(m,2H)。
步骤4：三氟甲烷磺酸2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下，向2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醇(1.0g，4.7mmol)及DIPEA(2.5mL，14mmol)于无水乙醚(45mL)中的溶液中缓慢添加Tf2O(1.6mL，9.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。橙色悬浮液经由硅藻土过滤，并用乙醚洗涤固体。浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的粗标题化合物(1.65g，100％)。所述化合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤5：1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酯(1.65g，4.7mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.92g，9.6mmol)及DIPEA(2.5mL，14mmol)于DCM(25mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝10:1)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.64g，87％)。C17H23ClF3N3O2的MS(ESI)计算值：393.1；实验值：394.2[M+H]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.54(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),4.34(s,1H),3.38(s,1H),3.18(t,2H),2.91-2.80(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.31-1.22(m,2H)。
步骤6：1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺
在0℃下，向1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.64g，4.16mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。在室温下搅拌15分钟后，浓缩混合物。浓缩物用1N NaOH碱化，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈浅黄色油状的粗标题化合物(1.43g，100％)，不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C12H15ClF3N3的MS(ESI)计算值：293.1；实验值：294.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.54(dd,J＝9.8,1.7Hz,1H),3.18(t,J＝14.4Hz,2H),2.88-2.84(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.36-2.28(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.29-1.15(m,2H)。
步骤7. N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺(200mg，0.68mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(87.2mg，0.567mmol)及DIPEA(0.2mL，1.13mmol)于正丁醇(3mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩反应溶液并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/3)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg，13％)。C18H18ClF3N6的MS(ESI)计算值：410.1；实验值：411.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.08(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),4.01(m,1H),3.27(m,2H),3.01(m,2H),2.50(m,2H),1.93(m,2H),1.53(m,2H)。
实例1.16a(HCl盐).N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-16·HCl).
在室温下，向N-(1-(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(24.5mg，0.060mmol)于MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加HCl/MeOH(2M，0.03mL，0.060mmol)。搅拌10分钟后，浓缩混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(26mg，100％)。C18H18ClF3N6的MS(ESI)计算值：410.1；实验值：411.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.91(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),6.78(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,1H),3.50(s,2H),3.16(s,2H),2.69(s,2H),2.02-1.92(m,2H),1.67(m,2H)。
实例1.17. N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-17).
步骤1：2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(1.8g，9.5mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.8mL，14.2mmol)于DMSO(30mL)中的溶液中添加铜粉(1.2g，19mmol)。在50℃下搅拌过夜后，用EtOAc稀释混合物。将混合物倒入水中并搅拌30分钟。悬浮液经由硅藻土垫过滤。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.6g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.36(d,J＝10.6Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙醇
在室温下，向2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.68g，7.22mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加NaBH4(410mg，10.8mmol)。搅拌30分钟后，在0℃下用1N HCl水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色粉末状的产物(1.3g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.39(d,J＝10.8Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.43(s,3H)。
步骤3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酯
在N2氛围下，在0℃下向2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙醇(120mg，0.63mmol)及DIPEA(0.15mL，0.95mmol)于无水乙醚(5mL)中的溶液中逐滴添加Tf2O(0.15mL，0.76mmol)。搅拌1小时之后，过滤悬浮液，并浓缩滤液，得到粗标题化合物(200mg)，不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4. N-(1-(2,2-二氟-2-(3--5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙酯(1.33g，3.9mmol)、N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.16mg，3.14mmol)及DIPEA(1.0mL，5.9mmol)于DCM(65mL)中的混合物加热至50℃。在50℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯，100％)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(500mg，62％)。C26H27F3N6O2S的MS(ESI)计算值：544.2；实验值：545.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.37-7.21(m,3H),6.37(d,J＝4.0Hz,1H),4.76-4.74(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.23(t,J＝14.4Hz,2H),2.97-2.93(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),1.97-1.94(m,2H),1.48-1.38(m,2H)。
步骤5：N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(410mg，0.75mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加50％NaOH(4mL)，并使混合物升温至60℃。在60℃下搅拌4小时后，使混合物在DCM与水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝80:1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(246mg，84％)。C19H21F3N6的MS(ESI)计算值：390.2；实验值：391.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.60(d,J＝11.6Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.27(t,J＝14.4Hz,2H),3.02-2.99(m,2H),2.52-2.48(m,2H),2.45(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
实例1.17a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-17·HCl).
向N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(246mg，0.63mmol)于MeOH(3mL)中的搅拌溶液中添加2M甲烷磺酸的甲醇溶液(0.35mL，0.63mmol)。搅拌混合物30分钟。浓缩溶液，得到呈灰白色粉末状的产物(265mg，98％)。C19H21F3N6的MS(ESI)计算值：390.2；实验值：391.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,J＝11.6Hz,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),6.85(d,J＝3.6Hz,1H),4.04-3.97(m,1H),3.63-3.50(m,2H),3.28(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.46(s,3H),2.07(m,2H),1.82-1.73(m,2H)。
实例1.18. N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-18).
步骤1：2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
向2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.8mmol)及2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.1g，4.4mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加Cu粉(568mg，8.8mmol)。混合物在80℃下加热20小时。反应混合物经由硅藻土过滤并用乙酸乙酯萃取滤饼。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(980mg，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
在冰浴温度下，向2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸酯(980mg，3.41mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(194mg，5.12mmol)并搅拌混合物30分钟。用1N HCl淬灭反应混合物，浓缩并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，接着干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(780mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),4.30(t,J＝12.4Hz,2H),2.86(brs,1H)。
步骤3：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(780mg，3.18mmol)及DIPEA(1.6mL，9.6mmol)于无水乙醚(15ml)中的溶液中添加Tf2O(0.9mL，6.36mmol)。在室温下搅拌1小时后，白色悬浮液经由硅藻土过滤，并且用乙醚萃取滤饼。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(己烷)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(870mg)，直接用于下一步骤中。
步骤4. N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
使三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酯(760mg，2.02mmol)、N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中间物1,824mg，2.22mmol)及DIPEA(0.53mL，3.02mmol)于DMF/DCM(V/V＝1:3,10mL)中的混合物升温至40℃并搅拌过夜。浓缩混合物并且粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷:EtOAc＝3:1)纯化，得到呈浅黄色粉末状的标题化合物(950mg，79％)。C26H24F6N6O2S的MS(ESI)计算值：598.2；实验值：599.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.06-8.01(m,3H),7.77-7.34(m,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.36(d,J＝4.0Hz,1H),4.76-4.74(m,1H),4.10-3.97(m,1H),3.26(t,J＝14.0Hz,2H),2.97-2.90(m,3H),2.88(s,1H),2.53-2.46(m,2H),2,38(s,3H),1.97-1.94(m,2H),1.42-1.35(m,2H)。
步骤5. N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺
在60℃下，将N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(950mg，1.60mmol)及50％NaOH水溶液(5mL)于THF中的混合物搅拌1.5小时。浓缩混合物并用稀HCl水溶液将残余物调至pH＝10。用DCM萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝80:1～20:1)纯化，得到呈黄色粉末状的标题化合物(380mg，54％)。C19H18N6F6的MS(ESI)计算值：444.2；实验值：445.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.75(s,1H),8.31(s,1H),7.77(d,J＝10.0Hz,1H),7.05-7.03(m,1H),6.32-6.31(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.15-4.07(m,1H),3.29(t,J＝14.4Hz,2H),2.98-2.95(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.48-1.39(m,2H)。
实例1.18a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-18·HCl).
向N-(1-(2,2-二氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(380mg，0.86mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加2.0M盐酸(0.43mL，0.86mmol)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。浓缩溶液，得到呈黄色粉末状的标题化合物(410mg，100％)。C19H19ClN6F6的MS(ESI)计算值：444.2；实验值：445.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.12-11.88(m,1H),9.09(s,1H),8.74(s,1H),8.43(s,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),6.60(s,1H),4.07-3.83(m,1H),3.37-3.31(m,2H),3.09-3.07(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.10-2.03(m,2H),1.80-1.73(m,2H)。
实例1.47. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-47).
步骤1：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酯(1.33g，3.9mmol)、N-(哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.16g，3.2mmol)及DIPEA(1mL，6mmol)于DCM(65mL)中的混合物加热至50℃。在50℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯，100％)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(500mg，62％)。C26H27F3N6O2S的MS(ESI)计算值：544.2；实验值：545.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.37-7.21(m,3H),6.37(d,J＝4.0Hz,1H),4.76-4.74(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.23(t,J＝14.4Hz,2H),2.97-2.93(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),1.97-1.94(m,2H),1.48-1.38(m,2H)。
步骤2：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在0℃下，在氮气氛围下向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.189mmol)于无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加于矿物油中的60％NaH(20mg，0.5mmol)。搅拌15分钟后，添加MeI(24μL,0.38mmol)。在起始物质消耗后，在0℃下用水淬灭反应。使由此获得的混合物分配于EtOAc与水中。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(50％EtOAc于己烷中)纯化，得到呈浅黄色粉末状的标题化合物(30mg，30％)。C27H30F2N6O2S的MS(ESI)计算值：540.2；实验值：541.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.05-8.03(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(d,J＝4.0Hz,1H),4.72-4.52(m,1H),3.24(t,J＝14.8Hz,2H),3.11(s,3H),3.03-3.00(m,2H),2.52-2.46(m,2H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.61-1.58(m,2H)。
步骤3：N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.06mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加50％NaOH水溶液(1mL)。将混合物加热至60℃。在起始物质消耗后，将混合物冷却至室温并浓缩。使残余物分配于EtOAc与水中。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化，得到呈浅黄色粉末状的标题化合物(15mg，68％)。C20H24F2N6的MS(ESI)计算值：386.2；实验值：387.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝4.0Hz,1H),6.61(d,J＝4.0Hz,1H),4.73-4.67(m,1H),3.25(t,J＝14.4Hz,2H),3.20(s,3H),3.02-2.99(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.42(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.65-1.62(m,2H)。
实例1.47a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-47·HCl).
在环境温度下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(23mg，0.06mmol)于甲醇(1mL)中的搅拌溶液中添加HCl的甲醇溶液(2.0M，30μL)。搅拌30分钟之后，浓缩澄清溶液，得到呈浅黄色粉末状的标题化合物(25mg，100％)。C20H24F2N6的MS(ESI)计算值：386.2；实验值：387.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.33(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H),5.08-4.94(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.76-3.73(m,2H),3.43(s,3H),3.42-3.32(m,2H),3.45(s,3H),2.39-2.30(m,2H),2.09-2.06(m,2H)。
实例1.127.N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(C-127).
步骤1：5-碘-2-(三氟甲基)吡啶
将6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(9.96g，0.062mol)于5N HCl(70mL)中的溶液冷却至-5℃并逐滴添加溶于30mL水中的亚硝酸钠(6.39g，0.093mol)，同时保持内温低于5℃。10分钟后，在-5℃下逐滴添加溶于30mL水中的KI(22.5g，0.136mol)，同时在添加过程中保持内温低于10℃。使反应混合物升温至室温并添加250mL EtOAc。通过添加50mL6N NaOH将水层的pH值调至11。分离有机层并用120mL 0.3M Na2S2O3洗涤。浓缩EtOAc层且浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝25/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(14.6g，87％)。C6H3F3IN的MS(ESI)计算值：273.0；实验值：274.0[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤2：2，2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸乙酯
向5-碘-2-(三氟甲基)吡啶(14.5g，53.2mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(10.8g，53.2mmol)于DMF(250mL)中的溶液中添加Cu粉(6.76g,106mmol)。在80℃下加热混合物20小时并在剧烈搅拌下，将反应混合物倒入三水合磷酸氢二钾(121g，532mmol)于水(1500mL)中的溶液中。过滤悬浮液且用乙醚萃取固体。将滤液添加至盐水中并用乙醚(2×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝50:1)纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(8.96g，63％)。C10H8F5NO2的MS(ESI)计算值：269.2；实验值：270.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇
在室温下，向2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(8.86g，32.9mmol)于乙醇(165mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(1.79g,47.4mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。30分钟后，在冰水浴温度下，用1N HCl淬灭反应混合物。浓缩混合物并用EtOAc萃取。EtOAc层用水和盐水洗涤，接着干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(6.13g，82％)。C8H6F5NO的MS(ESI)计算值：227.0；实验值：228.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),4.06(td,J＝12.4和7.0Hz,2H),2.16(t,J＝7.0Hz,1H)。
步骤4：三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(1.0g，4.4mmol)及DIPEA(2.39mL，13.2mmol)于无水乙醚(44mL)中的溶液中添加Tf2O(1.48mL，8.8mmol)。搅拌1小时后，在室温下，经由硅藻土过滤橙色悬浮液并且用乙醚萃取滤饼。浓缩合并的有机相，并通过柱色谱法纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.47g，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),4.78(t,J＝11.2Hz,2H)。
步骤5：1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酯(1.46g，4.07mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.63g，8.13mmol)及DIPEA(2.2ml，12.2mmol)于DCM(20ml)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.37g,83％)。C18H24F5N3O2的MS(ESI)计算值：409.2；实验值：410.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),4.37(brs,1H),3.40(brs,1H),2.97(t,J＝13.2Hz,2H),2.74-2.69(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.43(s,9H),1.36-1.23(m,2H)。
步骤6：1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.36g，3.32mmol)于DCM(16mL)中的搅拌溶液中添加TFA(8mL)。在室温下搅拌30分钟后，起始物质消耗，并浓缩混合物。浓缩物用1M NaOH碱化，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.0g，100％)。C13H16F5N3的MS(ESI)计算值：309.1；实验值：310.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),3.16(t,J＝13.5Hz,2H),3.06-2.94(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.47-2.38(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.36-1.30(m,2H)。
步骤7. N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-胺(625mg，2.02mmol)及DIPEA(0.62mL，3.37mmol)于正丁醇(10mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1～1/3)纯化，得到呈白色固体状的产物(230mg，27％)。C19H19F5N6的MS(ESI)计算值：426.2；实验值：427.4[M+H]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),6.37(s,1H),4.18-4.10(m,1H),3.04(t,J＝13.1Hz,2H),2.86-2.80(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.61-1.45(m,2H)。
实例1.127a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-127·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(181mg，0.424mmol)于MeOH(2mL)中的搅拌溶液中添加HCl/Et2O(2M，0.21mL，0.424mmol)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈灰白色粉末状的产物(197mg，100％)。C19H19F5N6的MS(ESI)计算值：426.2；实验值：427.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.90(brs,1H),8.91(s,1H),8.43(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,1H),6.60(s,1H),4.07(brs,1H),3.08(t,J＝13.1Hz,2H),2.96-2.88(m,2H),2.59(t,J＝9.6Hz,2H),2.09-2.02(m,2H),1.82-1.78(m,2H)。
实例1.128. N-(1-(2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-128).
步骤1. 2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯
向2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.94g，9.56mmol)及5-碘-2-甲基吡啶(2.00g，9.56mmol)于DMSO(45mL)中的搅拌溶液中添加Cu粉(1.20g，18.8mmol)。反应混合物在80℃下加热20小时。使混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.16g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.81(dd,J＝2.0和8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.62(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2.2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸盐酸盐
在室温下，向2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯(1.16g，5.39mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加50％KOH水溶液(30mL)。2小时后，用3N HCl将反应混合物酸化至pH＝2。浓缩混合物，将其溶解于乙酸乙酯(30mL)中，搅拌30分钟，过滤，并浓缩，得到标题化合物(550mg，46％)。C8H7F2NO2的MS(ESI)计算值：187.1；实验值：188.2[M+H]。
步骤3. 1-(2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸盐酸盐(400mg，2.14mmol)、草酰氯(0.22mL，2.56mmol)及含一滴DMF的DCM(8mL)中的混合物搅拌1小时。添加DIPEA(1.62mL，9.35mmol)，随后添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(480mg，0.22mmol)。14小时后，将反应混合物倒入1M柠檬酸中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(520mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(dd,J＝1.2和8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.62(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.45(s,9H),1.38-1.29(m,1H)。
步骤4. 1-(4-氨基哌啶-1-基)-2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮盐酸盐
向1-(2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)并在室温下搅拌所得溶液。一小时后，浓缩反应混合物，用HCl于乙醚中的饱和溶液处理并浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(73mg，88％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5. 1-(2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-胺
在氮气下，在室温下向1-(4-氨基哌啶-1-基)-2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮盐酸盐(306mg，1.14mmol)于THF(45mL)中的搅拌溶液中添加1M硼烷的THF溶液(14mL，14mmol)。在70℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，用6N HCl(43mL)淬灭并加热至70℃。1小时后，用5M NaOH将反应混合物碱化至pH>13并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(100mg，39％)。C13H19F2N3的MS(ESI)计算值：255.1；实验值：256.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0和8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),2.94(t,J＝13.6Hz,2H),2.80-2.71(m,2H),2.69-2.61(m,1H),2.60(s,3H),2.36-2.27(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.36-1.29(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在搅拌下，将1-(2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-胺(64mg，0.25mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(40mg，0.25mmol)及DIPEA(0.09mL，0.5mmol)于丁醇(1.5mL)中的混合物加热至130℃过夜。使混合物冷却至室温并浓缩有机溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈灰色粉末状的标题化合物(20mg，28％)。C19H22F2N6的MS(ESI)计算值：372.2；实验值：373.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,1H),8.08(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.10(t,J＝14.4Hz,2H),2.94-2.86(m,2H),2.60(s,3H),2.55-2.45(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.62-1.55(m,2H)。
实例1.175. N-(1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(C-175).
步骤1. 2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯
将1-氟-4-碘苯(15.0g，67.6mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(14.5g，71mmol)及铜粉(10.8g，35.6mmol)于DMSO(50mL)中的混合物加热至90℃。在90℃下搅拌过夜后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将K2HPO4.3H2O(10g)于水(100mL)中的溶液添加至以上提到的混合物中。搅拌混合物30分钟并经由硅藻土垫过滤。用EtOAc萃取滤饼。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：100％己烷)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(8.18g,55％)。C10H9F3O2的MS(ESI)计算值：218.20；实验值：[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),4.30(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2. 2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇
在室温下，向2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(7.6g，35mmol)于乙醇(150mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NaBH4(1.98g，52.3mmol)。搅拌30分钟之后，悬浮液逐渐转变成澄清溶液，并消耗酯。在冰水浴冷却下，用1.0M HCl水溶液淬灭反应混合物。浓缩混合物，并且浓缩物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(5.8g,90％)。C8H7F3O的MS(ESI)计算值：176.20；实验值：[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),4.00(t,J＝13.2Hz,2H)。
步骤3.三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酯
在N2氛围下，在0℃下向2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇(2.0g，11mmol)及DIPEA(3mL，17mmol)于无水乙醚(100mL)中的搅拌溶液中添加Tf2O(2.5mL，15mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将白色悬浮液再搅拌1小时。过滤悬浮液。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/EtOAc＝100％至10％)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.77g,77％)。C9H6F6O3S的MS(ESI)计算值：307.20；实验值：[M+H]。
步骤4. 1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酯(1.77g，5.74mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.3g，11mmol)及DIPEA(2.2mL，13mmol)于DCM(30mL)中的溶液加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(1.39g，70％)。C18H25F3N2O2的MS(ESI)计算值：358.20；实验值：359.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),4.37(s,1H),3.40(s,1H),2.91(t,J＝14.0Hz,2H),2.76-2.72(m,2H),2.37-2.31(m,2H),1.82(d,J＝11.6Hz,2H),1.43(s,9H),1.38-1.29(m,2H)。
步骤5. 1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.39g,3.87mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(10mL)。在室温下搅拌1小时后，起始物质消耗，并且浓缩反应混合物。浓缩物用1N NaOH水溶液碱化并用DCM萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(1.0g，100％)。C13H17F3N2的MS(ESI)计算值：258.20；实验值：259.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),2.91(t,J＝13.8Hz,2H),2.76-2.73(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.32-2.26(m,2H),1.71-1.68(m,2H),1.35-1.28(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
在密封管中，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，1.30mmol)、1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-胺(440mg，1.69mmol)及DIPEA(0.45mL，2.60mmol)于n-BuOH(6mL)中的混合物加热至130℃。搅拌过夜后，浓缩褐色溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：DCM/MeOH＝50/1)纯化，得到呈粉末状的标题化合物(350mg，70％)。C19H20F3N5的MS(ESI)计算值：375.20；实验值：376.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(m,1H),8.30(s,1H),7.52(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.10(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.34(d,J＝3.6Hz,1H),4.98(s,1H),4.15-4.07(m,1H),2.97(t,J＝14.0Hz,2H),2.86-2.3(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.06-2.03(m,2H),1.59-1.49(m,2H)
实例1.175a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺盐酸盐(C-175·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(350mg，0.93mmol)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加2M HCl的甲醇溶液(0.47mL，0.93mmol)。搅拌30分钟后，浓缩澄清溶液，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(370mg，98％)。C19H20F3N5的MS(ESI)计算值：375.20；实验值：376.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.28(s,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),4.04(s,1H),3.49(s,1H),3.01(t,J＝13.6Hz,2H),2.94-2.91(m,2H),2.57(t,J＝9.6Hz,2H),2.08-2.05(m,2H),1.83-1.76(m,2H)。
实例1.176. N-(1-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-176).
步骤1. 2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向1-氯-4-碘苯(15.0g，63mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(12.8g，63mmol)于DMSO(300mL)中的搅拌溶液中添加Cu粉(8.0g，126mmol)。将混合物加热至80℃，并搅拌20小时。将混合物冷却至室温，并在搅拌下倒入K2HPO4.3H2O(110g)于水(1.5L)中的水溶液中。搅拌30分钟之后，在室温下，经由硅藻土垫过滤混合物。用乙醚萃取滤饼。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(6.8g，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2. 2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙醇
在室温下，向2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(6.7g，29mmol)于EtOH(130mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(1.56g，41mmol)。悬浮液缓慢转变成澄清溶液。在室温下搅拌30分钟后，消耗酯。在冰水浴冷却下用1N HCl水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈无色液体状的标题化合物(5.39g，95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),3.95(t,J＝13.1Hz,2H)。
步骤3. 2三氟甲烷磺酸-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下，向2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙醇(1.5g，7.8mmol)及DIPEA(4.2mL，23mmol)于无水乙醚(78mL)中的搅拌溶液中添加Tf2O(2.7mL，16mmol)。在室温下搅拌2小时后，经由硅藻土过滤白色悬浮液，并且用乙醚洗涤滤饼。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.28g，51％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4. 1-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-对甲苯基乙酯(1.28g，3.9mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.20g，5.9mmol)及DIPEA(2.1mL，12mmol)于DCM(20mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝50/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(850mg，65％)。C18H25F2N2O2的MS(ESI)计算值：374.1；实验值：375.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),4.40(s,1H),3.40(s,1H),2.91(t,J＝13.9Hz,2H),2.74(m,2H),2.33(m,2H),1.82(m,2H),1.43(s,9H),1.33(m,2H)。
步骤5. 1-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2,2-二氟-2-对甲苯基乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.27mmol)于DCM(12mL)中的搅拌溶液中添加TFA(11mL)。在室温下搅拌30分钟后，起始物质消耗，并浓缩混合物。浓缩物用1M NaOH水溶液碱化，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(620mg，100％)。C13H17ClF2N2的MS(ESI)计算值：274.1；实验值：275.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),3.10-3.01(m,3H),2.88-2.85(M,2H),2.41-2.35(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.58-1.48(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
将1-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺(322mg，1.17mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(150mg，0.98mmol)及DIPEA(0.4mL，1.95mmol)于异丙醇(6mL)中的混合物加热至85℃。在85℃下搅拌过夜后，浓缩所得橙色溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1～30/1)纯化，得到呈灰色粉末状的标题化合物(240mg，56％)。C19H20F3N5的MS(ESI)计算值：391.1；实验值：392.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.32(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(d,J＝3.4Hz,1H),6.36(d,J＝3.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.00-2.94(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.53-2.48(m,2H),2.06-2.03(dm,3H),1.61-1.48(m,2H)。
实例1.176a(HCl盐).N-(1-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-176·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-对甲苯基乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(210mg，0.54mmol)于MeOH(3.0mL)中的搅拌溶液中添加HCl/Et2O(2M，0.30mL，0.60mmol)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(210mg，92％)。C19H20ClF2N5的MS(ESI)计算值：391.1；实验值：392.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.62-7.54(m,7.9Hz,4H),7.35(s,1H),6.93(s,1H),4.08(s,1H),3.50(s,2H),2.92(s,2H),2.14(s,2H),1.93(s,2H),1.31(s,1H)。
实例1.177. N-(1-(2,2-二氟-2-对甲苯基乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺(C-177).
步骤1. 2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙酸乙酯
向1-碘-4-甲基苯(20.0g，91.7mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(19.7g，97.2mmol)于DMSO(125mL)中的搅拌溶液中添加Cu粉(13.4g，211mmol)。将混合物加热至50℃，保持14小时。将乙酸异丙酯(100mL)添加至混合物中，并用K2HPO4.3H2O(23g)于水(250mL)中的水溶液淬灭反应。在室温下搅拌混合物30分钟并过滤。用乙酸异丙酯洗涤滤饼。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(100％己烷)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(14.7g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.4Hz,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2. 2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙醇
在环境温度下，向2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙酸乙酯(14.5g，68mmol)于乙醇(120mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(3.7g，98mmol)。悬浮液缓慢转变成澄清溶液，并且反应放热。在室温下搅拌15分钟后，消耗酯。在冰水浴下，小心地用1N HCl淬灭反应。用EtOAc萃取混合物。合并的有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(11.5g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),3.97-3.89(m,2H),2.38(s,3H),2.13(t,J＝6.1Hz,1H)。
步骤3. 2,2-二氟-2-(对甲苯基乙基)三氟甲烷磺酸酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙醇(600mg，3.5mmol)及DIPEA(1.9mL，111mmol)于无水乙醚(35mL)中的搅拌溶液中添加Tf2O(1.2mL，7.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，经由硅藻土过滤白色悬浮液，并且用乙醚洗涤滤饼。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状的标题化合物(860mg，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,2H),4.67(t,J＝12.0Hz,2H),2.41(s,3H)。
步骤4. 1-(2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-对甲苯基乙酯(860mg，2.8mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g,5.6mmol)及DIPEA(1.5mL，8.4mmol)于DCM(14mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝50/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(650mg，70％)。C18H28F2N2O2的MS(ESI)计算值：354.21；实验值：355.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),4.40(brs,1H),3.40(brs,1H),2.92(t,J＝14.4Hz,2H),2.80-2.77(m,2H),2.38(s,3H),2.34-2.31(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.58(s,2H),1.43(s,9H),1.41-1.34(m,2H)。
步骤5. 1-(2,2-二氟-2-对甲苯基乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2,2-二氟-2-对甲苯基乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.83mmol)于DCM(9mL)中的搅拌溶液中添加TFA(9mL)。在室温下搅拌30分钟之后，起始物质消耗并浓缩混合物。用NaCO3水溶液碱化浓缩物，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(460mg，100％)。C14H20F2N2的MS(ESI)计算值：254.16；实验值：255.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),3.05-2.95(m,1H),2.93(t,J＝14.0Hz,2H),2.88-2.84(m,2H),2.37(s,3H),2.33(s,2H),1.89-1.86(m,2H),1.66-1.56(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-对甲苯基乙基)哌啶-4-胺(397mg，1.56mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，1.30mmol)及DIPEA(0.45mL，2.60mmol)于异丙醇(6mL)中的混合物加热至85℃。在85℃下搅拌过夜后，浓缩有机溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1～30/1)纯化，得到呈灰色粉末状的标题化合物(270mg，56％)。C20H23F2N5的MS(ESI)计算值：371.19；实验值：372.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.32(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝3.3Hz,1H),6.35(d,J＝3.3Hz,1H),4.11(s,1H),2.97(t,J＝14.4Hz,2H),2.92-2.85(m,2H),2.53-2.48(m,2H),2.39(s,3H),2.06-2.04(m,2H),1.62-1.53(m,2H)。
实例1.177a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-177·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(对甲苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(240mg，0.64mmol)于MeOH(3.5mL)中的搅拌溶液中添加HCl/Et2O(2M，0.35mL，0.70mmol)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(235mg，96％)。C19H24ClF2N5的MS(ESI)计算值：407.17；实验值：372.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),6.82(d,J＝3.5Hz,1H),4.0(brs,1H),3.45-3.35(m,1H),3.25-3.15(m,2H),2.85-2.70(m,2H),2.40(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.88-1.79(m,2H)。
实例1.178. N-(1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-178).
步骤1. 2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯
将1-碘-4-(三氟甲基)苯(10g,36mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(7.5g，36mmol)及铜粉(4.60g，72mmol)于DMSO(120mL)中的混合物加热至80℃。在80℃下搅拌20小时后，将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将由此获得的混合物倒入水中并搅拌0.5小时。经由硅藻土垫过滤悬浮液，并且用EtOAc萃取滤饼。合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(100％己烷)纯化，得到呈浅褐色油状的标题化合物(6.35g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.70(m,4H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2. 2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇
在0℃下，向LiBH4(3.25g，15mmol)于无水THF(35mL)中的悬浮液中逐滴添加2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，7.5mmol)于THF中的溶液。在室温下，将由此获得的混合物搅拌30分钟。酯消耗后，在0℃下用1M HCl水溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈褐色液体状的标题化合物(1.68g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.64(m,4H),4.00(t,J＝13.0Hz,2H)。
步骤3.三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酯
在N2氛围下，在0℃下向2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醇(140mg，0.67mmol)及DIPEA(0.3mL，1.7mmol)于无水乙醚(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Tf2O(0.3mL，1.5mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在环境温度下再搅拌悬浮液1小时。消耗醇后，经由硅藻土垫过滤悬浮液。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(100％己烷)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(220mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),4.72(t,J＝11.6Hz,2H)。
步骤4. 1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酯(220mg，0.61mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(360mg，1.82mmol)及DIPEA(0.15mL，0.91mmol)于DCM(5mL)中的溶液加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩溶液并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：10％EtOA于己烷中)纯化，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(200mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),4.43-4.33(m,1H),3.47-3.31(m,1H),2.94(t,J＝13.8Hz,2H),2.77-2.69(m,2H),2.40-2.31(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.59(s,1H),1.43(s,9H),1.38-1.26(m,2H)。
步骤5. 1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-胺
向1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5mL)。搅拌30分钟后，浓缩混合物，并将残余物溶解于冰水中。用1M NaOH水溶液碱化水溶液。用EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(140mg，93％)。C14H17F5N2的MS(ESI)计算值：308.2；实验值：309.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.60(m,4H),2.94(t,J＝13.8Hz,2H),2.79-2.70(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.35-2.24(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.62(s,2H),1.35-1.23(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-胺(1.0g，6.5mmol)及4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.0g，19.5mmol)于n-BuOH(32mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩反应溶液并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/3)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.62g，58％)。C20H20F5N5的MS(ESI)计算值：425.2；实验值：426.4[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.54(m,1H),4.06-3.93(m,1H),3.14(t,J＝14Hz,2H),2.82-2.76(m,2H),2.36(t,J＝11.6Hz,2H),1.82-1.76(m,2H),1.48-1.38(m,2H)。
实例1.178a(甲磺酸盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺甲烷磺酸盐(C-178·CH3SO3H).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(800mg，1.88mmol)于MeOH(9mL)中的溶液中添加甲烷磺酸(0.18g，1.88mmol)。搅拌10分钟后，浓缩混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(943mg，96％)。C20H20F5N5的MS(ESI)计算值：425.16；实验值：426.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.87-7.79(m,4H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),6.91(d,J＝3.5Hz,1H),4.02(brs,1H),3.52-3.42(m,2H),3.28-3.21(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.74(s,3H),2.16-2.08(m,2H),1.91-1.82(m,2H)。
实例1.179. N-(1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-179).
步骤1. 1-(二氟甲基)-4-碘苯
在0℃下，将二乙基氨基三氟化硫(15.8mL，129mmol)缓慢添加至4-碘苯甲醛(10g，43mmol)于DCM(215mL)中的溶液中。搅拌混合物1小时，随后使其升温至室温。小心地用饱和NaHCO3(50mL)淬灭反应混合物并用DCM萃取。干燥合并的有机相并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝100:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(8.52g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(t,J＝56Hz,1H)。
步骤2. 2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
向1-(二氟甲基)-4-碘苯(8.52g，33.6mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(6.82g，33.6mmol)于DMSO(168mL)中的搅拌溶液中添加Cu粉(4.27g，67.2mmol)。在80℃下加热混合物20小时。20小时后，在剧烈搅拌下，将反应混合物倒入三水合磷酸氢二钾(76.7g，336mmol)于水(950mL)中的溶液中。过滤悬浮液且用乙醚冲洗固体。将滤液添加至盐水中并用乙醚(2×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝70:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(6.78g，81％)。
步骤3. 2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙醇
在室温下，向2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(6.78g，27.1mmol)于乙醇(140mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NaBH4(1.48g，39.1mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。30分钟后，在冰水浴冷却下，用1N HCl淬灭反应混合物。浓缩混合物并用EtOAc萃取。EtOAc层用水和盐水洗涤，接着干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.29g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.65(m,4H),6.68(t,J＝56Hz,1H),3.98(t,J＝13.2Hz,2H),2.06(brs,1H)。
步骤4.三氟甲烷磺酸2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酯
在0℃下，向2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙醇(2.0g，9.6mmol)及DIPEA(5.27mL，28.8mmol)于无水乙醚(96mL)中的搅拌溶液中添加Tf2O(3.23mL，19.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，经由硅藻土过滤橙色悬浮液并且用乙醚萃取滤饼。浓缩合并的有机相，并通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝50:1)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(2.86g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(t,J＝56Hz,1H),4.71(t,J＝14Hz,2H)。
步骤5. 1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酯(2.86g，8.41mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.37g，16.8mmol)及DIPEA(4.41mL，25.2mmol)于DCM(40mL)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝8/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.67g，82％)。C19H26F4N2O2的MS(ESI)计算值：390.2；实验值：391.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(t,J＝56Hz,1H),4.38(brs,1H),3.39(brs,1H),2.94(t,J＝14Hz,2H),2.72-2.76(m,2H),2.34-2.38(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.43(s,9H),1.30-1.40(m,2H)。
步骤6. 1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.67g，6.84mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加TFA(13mL)。在室温下搅拌30分钟后，起始物质消耗并浓缩混合物。用1M NaOH碱化浓缩物，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(1.79g，90％)。C14H18F4N2的MS(ESI)计算值：290.1；实验值：291.4[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(t,J＝56Hz,1H),2.94(t,J＝13.6Hz,2H),2.75(m,2H),2.65-2.56(m,1H),2.30(m,2H),1.69(m,2H),1.29(m,2H)。
步骤7. N-(1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺(218mg，0.75mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(96mg，0.63mmol)及DIPEA(0.22mL，1.26mmol)于正丁醇(3.5mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩反应溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(100％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(201mg，79％)。C20H21F4N5的MS(ESI)计算值：407.2；实验值：408.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(brs,1H),8.34(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),6.71(t,J＝56Hz,1H),6.38(d,J＝3.3Hz,1H),5.08(brs,1H),4.13(brs,1H),3.03(t,J＝14Hz,2H),2.80-2.90(m,2H),2.46-2.53(m,2H),2.01-2.10(m,2H),1.50-1.60(m,2H)。
实例1.179a(HCl盐).N-(1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-179·HCl).
在室温下，向N-(1-(2-(4-(二氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(198mg，0.486mmol)于MeOH(2.5mL)中的溶液中添加HCl/Et2O(2M，0.24mL，0.49mmol)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(214mg，99％)。C20H21F4N5的MS(ESI)计算值：407.2；实验值：408.5[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(brs,1H),6.70(t,J＝54Hz,1H),6.55(brs,1H),4.05(brs,1H),3.05(t,J＝14Hz,2H),2.85-2.93(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.02-2.10(m,2H),1.70-1.80(m,2H)。
实例1.230. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(C-230).
步骤1. 2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸乙酯
向乙基2-碘-5-甲基吡嗪(2.3g，10mmol)及2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.1g，10mmol)于DMSO(25mL)中的搅拌溶液中添加Cu粉(1.3g，21mmol)。在80℃下加热混合物20小时。使反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤并用乙酸乙酯萃取滤饼。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，40％)，直接用于下一步骤中。
步骤2. 2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙醇
在冰水浴冷却下，向2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酸乙酯(600mg，2.78mmol)于乙醇(14mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NaBH4(150mg，4.0mmol)。使混合物升温至室温并搅拌30分钟。接着在冰水浴冷却下，用1N HCl淬灭反应混合物。浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，接着干燥并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(480mg，100％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酯
在0℃下，向2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙醇(480mg，2.7mmol)及DIPEA(1.8mL，8.1mmol)于无水乙醚(30mL)中的搅拌溶液中添加Tf2O(0.9mL，2.7mmol)。在室温下搅拌1小时后，经由硅藻土过滤白色悬浮液，并且用乙醚洗涤滤饼。浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(800mg，100％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4. 1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酯(800mg，2.6mmol)、哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.2mmol)及DIPEA(3.3mL，7.8mmol)于DCM(13ml)中的混合物加热至40℃。在40℃下搅拌过夜后，浓缩混合物至干。浓缩物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(125mg，14％)。C17H26F2N4O2的MS(ESI)计算值：356.2；实验值：357.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.48(s,1H),4.30(brs,1H),3.40(brs,1H),3.16(t,J＝14.1Hz,2H),2.72-2.82(m,2H),2.63(s,3H),2.35-2.42(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.51-1.58(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤5. 1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-胺
在冰水浴冷却下，向1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.35mmol)于DCM(2ml)中的搅拌溶液中添加TFA(1ml)。在室温下搅拌30分钟后，起始物质消耗，并浓缩混合物。用1N NaOH碱化浓缩物，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈灰白色粉末状的标题化合物(90mg，100％)，不经进一步纯化即用于下一步骤。C12H18F2N4的MS(ESI)计算值：256.2；实验值：257.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.50(s,1H),3.19(t,J＝14.0Hz,2H),2.80-2.88(m,2H),2.66(s,3H),2.60-2.65(m,1H),2.30-2.38(m,2H),1.65-1.72(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
步骤6. N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-胺(90mg，0.35mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(153mg，0.3mmol)及DIPEA(0.25mL，0.6mmol)于丁醇(2mL)中的混合物加热至130℃。在130℃下搅拌过夜后，浓缩有机溶液。浓缩物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到呈灰色粉末状的标题化合物(58mg，41％)。C18H21F2N7的MS(ESI)计算值：373.2；实验值：374.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.07(s,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),4.06-3.95(m,1H),3.27(t,J＝14.2Hz,2H),2.94(d,J＝12.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.46-2.52(m,2H),1.88-1.94(m,2H),1.48-1.56(m,2H)。
实例1.230a(HCl盐).N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(C-230·HCl).
在室温下，向N-(1-(2,2-二氟-2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙基)哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(54mg，0.144mmol)于MeOH(0.72mL)中的搅拌溶液中添加HCl/MeOH(2M，0.072mL，0.144mmol)。搅拌15分钟后，浓缩混合物，得到呈黄色粉末状的标题化合物(58mg，99％)。C18H21F2N7的MS(ESI)计算值：373.2；实验值：374.3[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝0.9Hz,1H),8.65(s,1H),8.23(s,1H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),6.89(d,J＝3.5Hz,1H),3.96(brs,1H),3.50(brs,2H),3.10-3.20(m,2H),2.68-2.73(m,2H),2.66(s,3H),2.02-2.10(m,2H),1.70-1.80(m,2H)。
实例2.分析.
实例2.1.NR2B拮抗剂活性.
根据先前描述的标准方法(汉森(Hansen)等人,组合化学与高通量筛选(Comb.Chem High Throughput Screen.)11:304,2008)产生分别稳定表达克隆的人类NR1/NR2B及NR1/NR2A的HEK293细胞系。在这些细胞上用谷氨酸作为激动剂并且以甘氨酸作为共激动剂活化NMDA受体的NR2A或NR2B亚型引起钙流入，此可用荧光指示剂Fluo-4监测。已实施基于细胞的分析，通过测量荧光变化来评价化合物对NR2A及NR2B受体的影响(汉森等人,组合化学与高通量筛选,11:304,2008)。
在潮湿CO2恒温箱中，在37℃下于补充有10％胎牛血清(FBS)(海克隆(Hyclone))、10μM MK801(西格玛-阿尔德里奇(Sigma-Aldrich))及50μM AP-5(托克里斯(Tocris))的DMEM中培养稳定表达NR2A或NR2B受体的HEK293细胞。对于实验，将细胞以约50,000个细胞/孔的密度接种至涂有聚D-赖氨酸的96孔透明底黑色盘(康宁(Corning))上。在过夜培养之后，自孔中去除生长培养基并在37℃下，在含有4μM fluo-4-AM(英杰公司(Invitrogen))及0.1％牛血清白蛋白(BSA)的汉克斯缓冲液(Hanks buffer)中培育细胞60分钟。在染料装载后，用汉克斯缓冲液洗涤细胞三次并在室温下，将其与在含0.1％BSA的汉克斯缓冲液中制备的各种浓度的测试化合物一起培育10分钟。将细胞盘放在FDSS μCell荧光读取器(滨松(Hamamatsu))上。在读取背景荧光20秒之后，将最终100μM的激动剂谷氨酸及最终50μM的共激动剂甘氨酸添加至细胞中以活化受体，并且记录和定量由此引起的荧光变化。基于荧光强度的变化，分析测试化合物的药理学作用并使用Prism(格拉夫帕德公司(Graphpad,Inc))，对浓度依赖性反应与标准对数方程进行非线性最小二乘拟合，得到IC50值：
幅值＝最大幅值/(1+(IC50/[拮抗剂])n)。
结果显示于下表中。
实例2.2. hERG通道抑制.
对在HEK293细胞中稳定表达的hERG通道进行分析。在潮湿CO2恒温箱中，在37℃下在由DMEM、10％胎牛血清及抗生素组成的生长培养基中培养细胞。在分析之前，将细胞接种至12mm涂有PDL的玻璃盖玻片上并在35mm皮氏培养皿(Petri dish)中培养。培养16至40小时之后，将盖玻片转移至OctaFlow灌注系统(ALA仪器(ALA Instrument))的腔室中并处于恒定流动的细胞外溶液下(140mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、10mMD-葡萄糖，pH 7.35，容积渗透浓度290)。用填充有细胞内溶液(120mM KCl、1.75mM MgCl2、5.4mM CaCl2、10mM HEPES、10mM EGTA及4mM ATP-K2，PH 7.2，容积渗透浓度310)的玻璃微量移液管进行全细胞膜片钳测试。在测试期间维持巨阻封接(Giga-seal)。使用Axon放大器700B、Digidata1440A及CLAMPEX10软件(分子装置公司(Molecular Devices))进行电压控制及电流测量。遵循佩特洛斯基方案(Petroski protocol)记录全细胞hERG电流：将细胞保持在-80mV，并且电压阶跃从-80mV跃至30mV并在-40mV下以20ms前脉冲保持2秒。去极化之后，电压降低至-40mV并保持2秒，并且返回至-80mV。通过石英毛细管管尖(200μm内径)施加测试化合物，并用OctaFlow灌注系统将流动速率控制在2-3ml/min。将不同浓度的化合物施加至细胞，保持5分钟，并在化合物处理之前、期间及之后测量hERG电流三次。使用Clampfit10软件(分子装置公司)分析数据以得到IC50值。结果显示于下表中。
实例2.3. CYP P450酶抑制.
通过使用汇集的人类肝微粒体(HLM，购自BD杰泰(BD Gentest))及CYP P450的5种主要同功异型物的选择性底物来评价测试化合物对这些同功异型物的抑制活性。这些CYP同功异型物及其相应的探针底物如下：CYP1A2(非那西汀，30μM)、CYP2C9(托鲁他胺(tolutamide)，100μM)、CYP2C19(S-美芬妥英(S-mephenytoin)，40μM)、CYP2D6(右甲吗喃(dextromethorphan)，5μM)及CYP3A4(咪达唑仑(midazolam)，1μM)。使用的所有探针底物的浓度都接近或低于其Kms。对于实验，一式三份，在37℃下将10μM或连续稀释的测试化合物、以上描述的CYP探针底物及含0.2mg/mL汇集的HLM的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)的反应混合物(最终体积为200μL)预培育10分钟。通过添加最终浓度为1mM的NADPH来起始反应。在10分钟(CYP1A2、CYP2D6及CYP3A4)或30分钟(CYP2C9及CYP2C19)之后，通过添加100μL冰冷的乙腈及内标(IS)终止反应。接着以13,000rpm对样品离心并将上清液注入LC-MS/MS(安捷伦技术(Agilent Technologies))中以定量由个别CYP450同功异型物形成的探针底物的特定代谢物的浓度。抑制比率计算如下：
(Mt-M0)/M水×100％
其中Mt及M0表示在测试化合物存在下反应开始及结束时由个别CYP450同功异型物形成的特定探针底物代谢物的浓度；而M水表示在无测试化合物存在下反应结束时特定代谢物的浓度。测试化合物浓度依赖性反应数据实验是一式三份进行。通过对剂量依赖性反应数据与标准对数方程进行非线性、最小二乘拟合(Prism，格拉夫帕德软件公司)得出平均CYP2D6IC50值，由此产生下表中所示的CYP2D6IC50结果。
实例2.4.强迫游泳测试.
使用强迫游泳测试来评价抗抑郁活性(普索特(Porsolt)等人,1977国际药效学文集(Arch.Int.Pharmacodyn.)229:327-336)。在不能逃跑的情况下被强迫游泳的小鼠迅速地变得不能动。具有抗抑郁活性的药物，例如丙咪嗪，减小不能动状态所花费的时间量。因此，在投与药物之后进行的测试期间不能动的时间量表示抗抑郁活性的有用指示(卢克(Lucki)等人,2001,精神药理学,155:315-322)。
使用重25-35g的雄性小鼠(品系NLMN)进行测试。所有动物都圈养于控制温度(22-24℃)及湿度(50-60％)的环境中并以12小时的白天-黑夜循环自由取用食物和水。将测试化合物溶解于含0.5％二甲亚砜、4％羟丙基-b-环糊精的水中以产生适当给药溶液。通过腹膜内注射投与10mL/kg剂量体积的药物。测试在给药之后20-60分钟起始。如达西(Darci)等人(达西等人,2004,欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)499:135-146)所描述进行有关抗抑郁活性的测试。在25±2℃下，将小鼠放在高20cm和直径21cm并且含有10cm水的白色塑料圆筒中。给小鼠录像6分钟，并且由不知情的观察者离线分析最后4分钟的视频。当动物停止所有活动(争斗、游泳、跳跃等)并被动地浮在水面上时，观察者判断其为不能动的。记录下每只动物在不能动状态所花费的时间量并用于化合物作用的统计分析。通过斯图登氏t检验(student's t-test)或单因素方差分析，随后事后邓尼特测试(Dunnett's test)来评价组差异。
在实例2.4.1及2.4.2中，阳性对照化合物丙咪嗪(32mg/kg，IP)显示预期的抗抑郁活性(参见图1及2)。这些结果指示，当在标准人类抑郁症模型中测试时，所提供的化合物展现抗抑郁活性。
实例2.4.1.化合物C-178.
结果显示于图1中：条柱表示每一剂量组的不动时间的平均值±SEM(n＝10，***/**：不同于媒剂组，分别p<0.001/0.01，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。丙咪嗪的剂量是32mpk。
实例2.4.2.化合物C-179.
结果显示于图2中：条柱表示每一研究组的不动时间的平均值±SEM(n＝10，***/**：不同于媒剂组，分别p<0.001/0.01，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。丙咪嗪的剂量是32mpk。
实例2.5.氟哌啶醇诱发僵住症(HIC)模型.
氟哌啶醇诱发僵住症(HIC)模型检测NR2B选择性拮抗剂的抗精神病活性及作用(斯蒂克-克林尔(Steece-Collier)等人,实验神经病学(Exp.Neurol.)163:239,2000)。测试是基于查蒙特(Chermat)和西蒙(Simon)(药理学杂志(J.Pharmacol.),6,493-496,1975)所描述的方法。诱发僵住症的能力用作测试物质诱发锥体束外副作用，确切地说帕金森氏症的倾向的指标。因此，针对抗精神病药诱发的僵住症的拮抗作用可用来检测抗帕金森病潜力。
对大鼠注射氟哌啶醇(1mg/kg，i.p.)并以30分钟间隔检验僵住症，持续长达360分钟。通过三个程序评估僵住症的存在(+)或不存在(-)：1)同侧前肢和后肢强制交叉；2)将动物放置成托举成坐的姿势(Buddha position)；3)倾斜板(一种自动装置)，在放置大鼠5秒之后，在大鼠用其前爪附着至线栅上的同时，所述装置使其在水平位置至垂直位置间来回移动。运动不能及僵住症是根据动物在板操作之前(运动不能)或期间(僵住症)是否移动来评估。
随时间累积4次评分以得到每只动物的总僵住症评分。每组研究六只大鼠。测试是不知情的情况下执行(测试物质对媒剂)。评价在氟哌啶醇之前15分钟(即，第一次测量之前45分钟)口服投与的1次或多次剂量的测试物质，并与媒剂对照组相比较。在测试之前60分钟(即，第一次测量之前90分钟)投与的安非他明(8mg/kg，p.o.)用作参照物质。因此，实验包括8个组。通过使用克鲁斯卡尔-沃利斯测试(Kruskal-Wallis Test)，随后曼-惠特尼U测试(Mann-Whitney U tests)，在每一时间并且针对累积评分比较处理组(除了参照物质外的7个组)与媒剂对照组来分析测试物质的数据。参照物质的数据使用曼-惠特尼U测试进行分析。
在实例2.5.1、2.5.2及2.5.3中，阳性对照化合物安非他明(8mg/kg，IP)显示预期的稳健抗僵住症活性(图3、4及5)。这些结果指示，提供的化合物在此大鼠模型中有效地阻断NR2B受体。
实例2.5.1.化合物C-6.
结果显示于图3中：条柱表示在整个4小时测试过程内测量的总僵住症评分的平均值±SEM(n＝6，**：不同于媒剂组，p<0.01，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。安非他明的剂量是8mpk。
实例2.5.2.化合物C-12.
结果显示于图4中：条柱表示在整个4小时测试过程内测量的总僵住症评分的平均值±SEM(n＝6，*/**：不同于媒剂组，分别p<0.05/0.01，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。安非他明的剂量是8mpk。
实例2.5.3.化合物C-5.
结果显示于图5中：条柱表示在3.5小时测试时间点时测量的僵住症评分的平均值±SEM(n＝6，*/**：不同于媒剂组，分别p<0.05/0.01，斯图登氏t检验)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。安非他明的剂量是8mpk。
实例2.6.电惊厥阈值(ECT)测试
ECT方法遵循斯韦亚德(Swinyard)等人(药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.),106,319-330,1952)所描述进行，所述方法检测致惊厥或抗惊厥活性。电惊厥阈值(ECT)测试常用于在啮齿动物模型中筛选抗癫痫药物。推荐使用电诱发的惊厥来评估致惊厥及抗惊厥活性。因此，可用ECT测试来测量NR2B拮抗作用对致惊厥及抗惊厥活性的影响。(N.O.达比(N.O.Dalby)等人,癫痫症研究(Epilepsy Res.)28:63-72,1997；E.艾斯奥特(E.Esneault)等人,药理学与毒理学方法杂志(J.Pharm.Toxicol.Methods),72:59-66,2015)。
经由连接至恒定冲击电流发生器(优格巴塞尔(Ugo Basile)：7801型)的夹式耳环电极向大鼠投与ECS(方波电流：0.6ms脉冲，1.5s持续时间，200Hz)。使具有20只大鼠的处理组暴露于ECS如下：1号动物暴露于30mA ECS。如果1号动物在最大5秒内不显示惊厥(强直性惊厥)，则使2号动物暴露于35mA等(增加5mA)，直至观察到第一次强直性惊厥。在观察到第一次强直性惊厥后，就将下一动物的ECS强度降低2mA，并且接着，取决于前一动物是否惊厥来对各动物降低或增加2mA。如果第一只动物在5秒内惊厥(强直性惊厥)，则使2号动物暴露于25mA等(减小5mA)，直到观察不到强直性惊厥。此时，将下一动物的ECS强度增加2mA，并且接着取决于前一动物是否惊厥来对各动物减小或增加2mA。施加的最小电流强度是5mA并且最大是95mA。前5只动物用于接近阈值电流并且未包括在分析中。结果以投与一组后15只动物的平均电流强度呈现。测试是在对处理不知情的情况下执行。正数的百分比变化指示抗惊厥作用。负数的百分比变化指示致惊厥作用。评价在ECS之前60分钟口服投与的3剂测试物质，并与媒剂对照组相比较。所有统计分析都使用Microsoft Excel进行。
在相同实验条件下投与的茶碱(128mg/kg，p.o.)和地西泮(16mg/kg，p.o.)用作参照物质。测试化合物C-11、C-127及C-179是在测试开始之前1小时经口投与。
在实例2.6.1、2.6.2及2.6.3的每一个中，阳性对照化合物茶碱(128mg/kg，p.o.)及地西泮(16mg/kg，p.o.)显示预期的致惊厥和抗惊厥活性(参见图6、7及8)。这些结果指示，当在标准人类惊厥模型中测试时，提供的化合物展现抗惊厥活性。
实例2.6.1.在ECT测试中的化合物C-11
结果显示于图6中。条柱表示每一研究组的电惊厥阈值的平均值±SEM(n＝15，*/**/***：不同于媒剂组，分别p<0.05/0.01/0.001，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。茶碱的剂量是128mpk(p.o.)且地西泮的剂量是16mpk(p.o.)。
实例2.6.2.在ECT测试中的化合物C-127
结果显示于图7中。条柱表示每一研究组的电惊厥阈值(以mA表示)的平均值±SEM(n＝15，***：不同于媒剂组，p<0.001，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。茶碱的剂量是128mpk(p.o.)且地西泮的剂量是16mpk(p.o.)。
实例2.6.3.在ECT测试中的化合物C-179
结果显示于图8中。条柱表示每一研究组的电惊厥阈值的平均值±SEM(n＝15，*/**/***：不同于媒剂组，分别p<0.05/0.01/0.001，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。茶碱的剂量是128mpk(p.o.)且地西泮的剂量是16mpk(p.o.)。
实例2.7.6Hz发作测试
根据布朗等人(药理学与实验治疗学杂志,107,273-283,1953)及巴顿(Barton)等人(癫痫症研究,47,217-227,2001)所描述的方法进行6Hz发作测试，所述测试检测了测试化合物的抗惊厥活性。经由连接至恒定冲击电流发生器(优格巴塞尔：7801型)的角膜电极向小鼠投与方波电流(44mA，矩形脉冲：0.2ms脉冲，3s持续时间，6Hz)。记录下在投与电流之后第一分钟期间由前肢阵挛及斯特劳布举尾反应(Straub-tail)反映的发作次数的结果。前肢阵挛根据不存在(0)、轻度(1)及强(2)评分，而斯特劳布举尾反应评为不存在(0)或存在(1)。每组研究15只小鼠。测试是在部分不知情的情况下执行(测试物质对媒剂)。评价在测试之前30分钟口服投与的3剂测试物质(化合物C-179)，并与媒剂对照组相比较。在测试之前60分钟投与的地西泮(8mg/kg，p.o.)用作参照物质。使用克鲁斯凯-沃利斯测试，随后曼-惠特尼U测试，通过比较处理组与媒剂对照组来分析测试物质的定量数据(评分)。
实例2.7.1在6Hz发作测试中的化合物C-139
结果显示于图9中。条柱表示每一剂量组的前肢阵挛评分(任意单位)的平均值±SEM(n＝15，*/***：不同于媒剂组，p<0.05/0.001，单因素方差分析、事后邓尼特测试)。剂量以毫克/公斤(mpk)给出。地西泮的剂量是8mpk(p.o.)。

Claims (17)

1.一种化合物，其为式I的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
Y及Z独立地为N或C(R2)；
X是-H；卤基；任选被1至6个氟取代的C1-C6烷基；或任选被1至6个氟取代的C1-C4烷氧基；
R1是-H或卤基；
R2是-H；
R3是-H；
R4是-H；
R5是-H或-CH3；以及
R6是-H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或-OCFH2；
R1是-H、-F或-Cl；
R2是-H；
R3是-H；
R4是-H；
R5是-H或-CH3；及
R6是-H；
或其医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X是-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH3、-OCF3或-OCHF2；
R1是-H、-F或-Cl；
R2是-H；
R3是-H；
R4是-H；
R5是-H或-CH3；及
R6是-H；
或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)：
或其医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
或其医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)：
或其医药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)：
或其医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(Va)：
或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIII)：
或其医药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIIa)：
或其医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式(IX)：
或其医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自：
表1.C
表1.C
表2.C
表6.C
表6.C
表9.C
表11.C
或其医药学上可接受的盐。
13.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的载剂。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其适于经口投与。
15.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制备用于治疗需要此类治疗的个体的对NR2B拮抗作用起反应的疾病或病症的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病症是抑郁症、癫痫发作病症、疼痛、运动障碍、亨廷顿氏病、认知功能不全、脑缺血、创伤性脑损伤或物质滥用病症。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症是抑郁症。
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