CN106632372B - 一种中间体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种中间体及其制备方法和用途。本发明提供一种中间体，所述中间体的结构如通式I所示：I其中，R1选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R2选自氢、羟基、—OR3；R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基；X选自氢、Br或Cl。本发明所提供的具有通式I的中间体用于制备贝前列素及其盐。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种中间体及其制备方法和用途。
背景技术
贝前列素(Beraprost)是一种前列环素(PGI2)的衍生物，其在前列环素的次级五元环上并联一个苯环，增加了分子的稳定性。贝前列素钠(Beraprost sodium)是抗凝血药贝前列素的钠盐形式，适用于肺动脉高压、慢性动脉闭塞性疾病引起的间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。贝前列素钠(英文名：Beraprost sodium,商品名：凯那或德纳，分子式：C24H29O5Na，分子量：420.48)具有式V所示的结构，化学名称为：(±)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸钠。
贝前列素钠是第一个可以口服，而且化学性质稳定的前列环素类似物，通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，从而有抗血小板和扩张血管的作用。贝前列素钠由匈牙利奇诺英公司(Chinoin)和日本东丽株式会社(Toray)分别开发，以商品名凯那和德纳分别在中国上市。人们对该药品的需求量不断上升，目前国内无该原料药生产，只有合资公司从日本和匈牙利进口。所以研发出一条贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。
文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的方法，中间体Ⅰ,化学名：4-(4a,5a,10b-顺式-4a,10c-反式-3-甲基-1,4a,5,5a,10b,10c-六氢二恶并[5,4-a]环戊并[b]苯并呋喃-7-基)丁酸，其合成路线如下：
该合成线路是以起始原料VI，与3-醛基丙酸甲酯VII经格式反应得内酯中间体VIII和羟基酯中间体IX的混合物，然后将此混合物转化为内酯VIII，再氢化，总计三步反应得到关键中间体IV，构建了贝前列素钠的主环结构。其中，3-醛基丙酸甲酯VII价格昂贵，所含酯基在该反应的碱性条件下稳定性较差易发生副反应，另外，产物内酯VIII也易开环得到一部分羟基酯中间体IX，不利于反应的控制。
EP00848856报道了另一条路线制备贝前列素钠的中间体IV，合成路线如下。
该方法以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃为原料，需要八步反应制备得到贝前列素钠的中间体IV，步骤太长。
中国专利公开号CN1537107A和CN100347165C报道了以中间体IV的甲酯为原料制备贝前列素及其钠盐的方法。中国专利公开号CN103509044A也仅报道了以含保护基的中间体IV的酯为原料制备贝前列素及其钠盐的方法，未涉及贝前列素钠的中间体IV的制备方法。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种中间体及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的一种或者多种问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种中间体，所述中间体的结构如通式I所示：
其中，R1选自氢、苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R2选自氢、羟基、—OR3；R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基；X选自氢、Br或Cl。
优选地，所述中间体的结构如通式I-1所示：
其中，R1选自苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R2为羟基；X选自Br或Cl。
更优选地，所述中间体选自下组化合物：
优选地，所述中间体的结构如通式I-2所示：
其中，R1选自苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基；X选自Br或Cl。
更优选地，所述中间体选自下组化合物：
优选地，所述中间体的结构式如式I-3所示：
其中，R1为氢；R2为氢；X为氢。
本发明第二方面提供一种式I-1化合物的制备方法，由式II化合物与式III化合物在催化剂的作用下，反应制备获得，其反应方程式如下：
优选地，还包括以下特征中的任一项或多项：
a1)式II化合物溶于有机溶剂中，降温，在惰性气体保护下，滴加催化剂，然后滴加式III化合物的有机溶液，反应制备获得式I-1化合物；
a2)式II化合物、催化剂和式III化合物的摩尔比为1:1～1.2:1.2～3；
a3)有机溶剂与式II化合物的体积比为8～15：1；
a4)所述催化剂为正丁基锂或仲丁基锂；
a5)所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚；
a6)所述式III化合物的有机溶液中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚；
a7)所述降温至温度为-60～-80℃；
a8)滴加催化剂后反应时间为10～30分钟；
a9)滴加式III化合物的有机溶液后反应时间为10～60分钟；
a10)还包括式I-1化合物的分离纯化步骤：反应结束后升温，加入饱和氯化铵溶液，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩，得到式I-1化合物。
本发明第三方面提供一种式I-2化合物的制备方法，由式I-1化合物经乙酰化或对甲苯磺酰化制备获得，其反应方程式如下：
优选地，还包括以下特征中的任一项或多项：
b1)式I-1化合物溶于有机溶剂中，加入酰化剂，再加入4-二甲氨基吡啶，反应制备获得式I-2化合物；
b2)式I-1化合物、有机溶剂、酰化剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:5～10:2～5：0.1～2；
b3)所述有机溶剂为吡啶；
b4)所述酰化剂为乙酸酐或对甲苯磺酰氯；
b5)反应温度为20～50℃；
b6)反应时间为8～24小时；
b7)还包括式I-2化合物的分离纯化步骤：反应结束后降温，加入水，并用二氯甲烷萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，得到式I-2化合物。
本发明第四方面提供一种式I-3化合物的制备方法，由式I-2化合物催化加氢制备获得，其反应方程式如下：
优选地，还包括以下特征中的任一项或多项：
c1)式I-2化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠和催化剂，加氢氢化反应制备获得式I-3化合物；
c2)式I-2化合物、无水乙酸钠、催化剂的摩尔比为1：2～5：0.1～0.5；
c3)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
c4)所述催化剂为10％或5％钯碳；
c5)反应时间为3～18小时；
c6)反应相对压力为1～5MPa；
c7)还包括式I-3化合物的分离纯化步骤：反应结束后滤除催化剂，浓缩有机相，加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式I-3化合物。
本发明第五方面提供一种式IV化合物的制备方法，包括步骤d)：由式I-3化合物氧化制备获得式IV化合物，其反应方程式如下：
优选地，还包括以下特征中的任一项或多项：
d1)式I-3化合物溶解于乙腈和饱和磷酸二氢钾水溶液中，加入四甲基哌啶、次氯酸钠水溶液和亚氯酸钠，反应制备获得式IV化合物；
d2)式I-3化合物、乙腈、磷酸二氢钾、四甲基哌啶、次氯酸钠亚氯酸钠的摩尔比为1：5～20：5～20：0.1～0.5：1～3：1～3；
d3)次氯酸钠水溶液的浓度为6～14.5％；
d4)亚氯酸钠的浓度为80～100％；
d5)反应时间为1～5小时；
d6)还包括式IV化合物的分离纯化步骤：反应结束后加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式IV化合物。
优选地，所述制备方法在步骤d)之前还包括如下步骤：
步骤a)：由式II化合物与式III化合物在催化剂的作用下，反应制备获得式I-1化合物，其反应方程式如下：
更优选地，还包括以下特征中的任一项或多项：
a1)式II化合物溶于有机溶剂中，降温，在惰性气体保护下，滴加催化剂，然后滴加式III化合物的有机溶液，反应制备获得式I-1化合物；
a2)式II化合物、催化剂和式III化合物的摩尔比为1:1～1.2:1.2～3；
a3)有机溶剂与式II化合物的体积比为8～15：1；
a4)所述催化剂为正丁基锂、仲丁基锂；
a5)所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚；
a6)所述式III化合物的有机溶液中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚；
a7)所述降温至温度为-60～-80℃；
a8)滴加催化剂后反应时间为10～30分钟；
a9)滴加式III化合物的有机溶液后反应时间为10～60分钟；
a10)还包括式I-1化合物的分离纯化步骤：反应结束后升温，加入饱和氯化铵溶液，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩，得到式I-1化合物；
步骤b)：将式I-1化合物经乙酰化或对甲苯磺酰化制备获得式I-2化合物，其反应方程式如下：
更优选地，还包括以下特征中的任一项或多项：
b1)式I-1化合物溶于有机溶剂中，加入酰化剂，再加入4-二甲氨基吡啶，反应制备获得式I-2化合物；
b2)式I-1化合物、有机溶剂、酰化剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:5～10:2～5：0.1～2；
b3)所述有机溶剂为吡啶；
b4)所述酰化剂为乙酸酐或对甲苯磺酰氯；
b5)反应温度为20～50℃；
b6)反应时间为8～24小时；
b7)还包括式I-2化合物的分离纯化步骤：反应结束后降温，加入水，并用二氯甲烷萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，得到式I-2化合物；
步骤c)：将式I-2化合物催化加氢制备获得式I-3化合物，其反应方程式如下：
更优选地，还包括以下特征中的任一项或多项：
c1)式I-2化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠和催化剂，加氢氢化反应制备获得式I-3化合物；
c2)式I-2化合物、无水乙酸钠、催化剂的摩尔比为1：2～5：0.1～0.5；
c3)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
c4)所述催化剂为10％或5％钯碳；
c5)反应时间为3～18小时；
c6)反应相对压力为1～5MPa；
c7)还包括式I-3化合物的分离纯化步骤：反应结束后滤除催化剂，浓缩有机相，加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式I-3化合物。
本发明第六方面提供上述中间体用于制备贝前列素及其盐。
通过本发明的制备方法得到式IV化合物，然后再通过现有技术制备得到贝前列素及其盐，现有技术可参考背景技术中文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474，CN1537107A、CN100347165C和CN103509044A。式IV化合物通过以下反应路线制备获得贝前列素及其盐：
其中，R4选自乙酰基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。
由式II化合物与式III化合物在催化剂的作用下反应制备获得式I-1化合物，式III化合物用醚键基团代替VII的酯基，结构更为稳定，且式III化合物易从价格便宜的1,4-丁二醇制得；制备过程中反应均生成单一产物，稳定可控，环境友好，具有收率好，工艺安全等特点；X＝Cl时，反应选择性比文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474中X＝Br更好，得到的产品纯度更高。通过本发明制备方法制备获得的中间体IV收率和质量优良，具有稳定性好、纯度高、便于储存等优点。本专利为适应新药研发，避开专利集中的路线，同时易于进行精制纯化、易于制备和控制各相关杂质，优化制备工艺路线，便于放大。
附图说明
图1显示为本发明实施例13制备得到的式IV化合物的1H-NMR谱图。
图2显示为本发明实施例13制备得到的式IV化合物的质谱图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1.I-1(R1＝Bn,X＝Cl)的制备
500ml三口瓶中加入II(X＝Cl)14g(40.5mmol)，加入干燥的四氢呋喃140ml，冷却至-78℃。氮气保护下，向瓶中缓慢滴加19.5ml正丁基锂的四氢呋喃溶液(48.6mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟。开始滴加10.8g 4-苄氧羟基丁醛的四氢呋喃溶液(60.75mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟，升至-40℃滴加30ml饱和氯化铵溶液，搅拌，升至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相减压浓缩得到I-1粗品，柱层析纯化后得I-1 14g，摩尔收率78％，纯度95％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.67-1.98(4H，m，2CH2)，2.69-2.76(1H，m，CH)，3.08-3.14(1H，m，CH)，3.20(1H，d，J＝4.8Hz，OH)，3.36-3.55(4H，m，2CH2)，3.70(1H，t，J＝10.4Hz，CH)，4.38(1H，dd，J＝4.4，4.4Hz，CH)，4.47-4.50(1H，m，CH)，4.52(2H，d，J＝2.4Hz，CH2)，4.69-4.79(2H，m，CH2)，5.10-5.17(1H，m，CH)，6.94(1H，d，J＝1.6Hz，ArH),7.20(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz，ArH)，7.27-7.37(5H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：445[M+H]+。
实施例2.I-1(R1＝TBS,X＝Cl)的制备
250ml三口瓶中加入II(X＝Cl)5.4g(15.6mmol)，加入干燥的四氢呋喃54ml，冷却至-78℃。氮气保护下，向瓶中缓慢滴加7.5ml正丁基锂的四氢呋喃溶液(18.7mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟。开始滴加4.7g 4-叔丁基二甲硅氧羟基丁醛的四氢呋喃溶液(23.4mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟，升至-40℃滴加10ml饱和氯化铵溶液，搅拌，升至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相减压浓缩得到I-1粗品，柱层析纯化后得I-1 5.4g，摩尔收率73％，纯度95％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.07-0.09(6H，m，2CH3)，0.91-0.92(9H，m，3CH3)，1.36(3H，d，J＝4.8Hz，CH3)，1.60-1.69(2H，m，CH2)，1.74-1.98(4H，m，2CH2)，2.70-2.77(1H，m，CH)，3.09-3.15(1H，m，CH)，3.37-3.46(1H，m，CH)，3.52(1H，d，J＝4.8Hz，OH)，3.63-3.74(3H，m，CH+CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz，CH)，4.70-4.82(2H，m，CH2)，5.11-5.18(1H，m，CH)，6.94(1H，m，ArH),7.22-7.27(1H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：469[M+H]+。
实施例3.I-1(R1＝TBS,X＝Br)的制备
100ml三口瓶中加入II(X＝Br)3.2g(8.2mmol)，加入干燥的四氢呋喃32ml，冷却至-78℃。氮气保护下，向瓶中缓慢滴加3.9ml正丁基锂的四氢呋喃溶液(9.8mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟。开始滴加2.5g 4-叔丁基二甲硅氧羟基丁醛的四氢呋喃溶液(12.3mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟，升至-40℃滴加10ml饱和氯化铵溶液，搅拌，升至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩得到I-1粗品，柱层析纯化后得I-1 2.4g，摩尔收率57％，纯度95％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.07-0.09(6H，m，2CH3)，0.91-0.92(9H，m，3CH3)，1.36(3H，d，J＝4.8Hz，CH3)，1.60-1.69(2H，m，CH2)，1.74-1.98(4H，m，2CH2)，2.70-2.77(1H，m，CH)，3.09-3.15(1H，m，CH)，3.37-3.46(1H，m，CH)，3.52(1H，d，J＝4.8Hz，OH)，3.63-3.74(3H，m，CH+CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz，CH)，4.70-4.82(2H，m，CH2)，5.11-5.18(1H，m，CH)，6.94(1H，m，ArH),7.22-7.27(1H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：515[M+H]+。
实施例4.I-1(R1＝TBDPS,X＝Cl)的制备
100ml三口瓶中加入II(X＝Cl)2.2g(6.4mmol)，加入干燥的四氢呋喃22ml，冷却至-78℃。氮气保护下，向瓶中缓慢滴加3.05ml正丁基锂的四氢呋喃溶液(7.6mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟。开始滴加3.11g 4-叔丁基二苯基硅氧羟基丁醛的四氢呋喃溶液(9.5mmol)，滴加完毕，-78℃继续搅拌20分钟，升至-40℃滴加10ml饱和氯化铵溶液，搅拌，升至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩得到I-1粗品，柱层析纯化后得I-1 2.82g，摩尔收率75％，纯度95％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.91-0.92(9H，m，3CH3)，1.36(3H，d，J＝4.8Hz，CH3)，1.60-1.69(2H，m，CH2)，1.74-1.98(4H，m，2CH2)，2.70-2.77(1H，m，CH)，3.09-3.15(1H，m，CH)，3.37-3.46(1H，m，CH)，3.52(1H，d，J＝4.8Hz，OH)，3.63-3.74(3H，m，CH+CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz，CH)，4.70-4.82(2H，m，CH2)，5.11-5.18(1H，m，CH)，6.94-7.59(12H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：593[M+H]+。
实施例5.I-2(R1＝Bn,R3＝Ac,X＝Cl)的制备
100ml单口瓶中加入I-1 14g(31.5mmol，来自实施例1)；吡啶84ml，氮气保护下，向瓶中加入DMAP 1.15g(9.5mmol)，乙酸酐9.65g(94.6mmol)，升温至40℃搅拌3小时。降至室温，加入水，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-2 14.9g，摩尔收率97.2％，纯度90％，无需纯化直接进行下一步反应。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.67-1.98(4H，m，2CH2)，2.19(3H，s，CH3)，2.69-2.76(1H，m，CH)，3.08-3.14(1H，m，CH)，3.36-3.55(4H，m，2CH2)，3.70(1H，t，J＝10.4Hz，CH)，4.38(1H，dd，J＝4.4，4.4Hz，CH)，4.47-4.50(1H，m，CH)，4.52(2H，d，J＝2.4Hz，CH2)，4.69-4.79(2H，m，CH2)，5.10-5.17(1H，m，CH)，6.94(1H，d，J＝1.6Hz，ArH),7.20(1H，dd，J＝2.4，2.4Hz，ArH)，7.27-7.37(5H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：487[M+H]+。
实施例6.I-2(R1＝TBS,R3＝Ac,X＝Cl)的制备
100ml单口瓶中加入I-1 5.4g(11.5mmol，来自实施例2)；吡啶32.4ml，氮气保护下，向瓶中加入DMAP 0.28g(2.2mmol)，乙酸酐3.5g(34.5mmol)，升温至40℃搅拌3小时。降至室温，加入水，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-2 5.8g，摩尔收率95.2％，纯度90％，无需纯化直接进行下一步反应。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.07-0.09(6H，m，2CH3)，0.91-0.92(9H，m，3CH3)，1.36(3H，d，J＝4.8Hz，CH3)，1.60-1.69(2H，m，CH2)，1.74-1.98(4H，m，2CH2)，2.19(3H，s，CH3)，2.70-2.77(1H，m，CH)，3.09-3.15(1H，m，CH)，3.37-3.46(1H，m，CH)，3.63-3.74(3H，m，CH+CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz，CH)，4.70-4.82(2H，m，CH2)，5.11-5.18(1H，m，CH)，6.94(1H，m，ArH),7.22-7.27(1H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：511[M+H]+。
实施例7.I-2(R1＝TBS,R3＝Ts,X＝Br)的制备
100ml单口瓶中加入I-1 2.4g(4.7mmol，来自实施例3)；二氯甲烷24ml，对甲苯磺酰氯0.94g(4.9mmol)，氮气保护下，向瓶中滴加三乙胺1.4g(14mmol)，室温下搅拌12小时，加入水，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-2 2.93g，摩尔收率94％，纯度90％，无需纯化直接进行下一步反应。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.07-0.09(6H，m，2CH3)，0.91-0.92(9H，m，3CH3)，1.36(3H，d，J＝4.8Hz，CH3)，1.60-1.69(2H，m，CH2)，1.74-1.98(4H，m，2CH2)，2.43(3H，s，CH3)，2.70-2.77(1H，m，CH)，3.09-3.15(1H，m，CH)，3.37-3.46(1H，m，CH)，3.63-3.74(3H，m，CH+CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz，CH)，4.70-4.82(2H，m，CH2)，5.11-5.18(1H，m，CH)，6.94-7.75(6H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：667[M+H]+。
实施例8.I-2(R1＝TBDPS,R3＝Ts,X＝Cl)的制备
100ml单口瓶中加入I-1 2.82g(4.8mmol，来自实施例4)；二氯甲烷28ml，对甲苯磺酰氯0.94g(4.9mmol)，氮气保护下，向瓶中滴加三乙胺1.4g(14mmol)，室温下搅拌12小时，加入水，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-2 3.33g，摩尔收率94％，纯度90％，无需纯化直接进行下一步反应。1H-NMR(CDCl3，400MHz)0.91-0.92(9H，m，3CH3)，1.36(3H，d，J＝4.8Hz，CH3)，1.60-1.69(2H，m，CH2)，1.74-1.98(4H，m，2CH2)，2.43(3H，s，CH3)，2.70-2.77(1H，m，CH)，3.09-3.15(1H，m，CH)，3.37-3.46(1H，m，CH)，3.63-3.74(3H，m，CH+CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，7.6Hz，CH)，4.70-4.82(2H，m，CH2)，5.11-5.18(1H，m，CH)，6.94-7.75(16H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：747[M+H]+。
实施例9.I-3(R1＝Bn,R3＝Ac,X＝Cl)的制备
500ml高压氢化反应釜中加入I-2 14.5g(29.6mmol，来自实施例5)；无水乙酸钠4.9g(59.2mmol)；10％钯碳加氢催化剂3.6g(2.9mmol，含水60％)；甲醇140ml。压力范围：1～5MPa，室温下搅拌5小时，滤除钯碳，浓缩有机相，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-3 8.1g，摩尔收率90％，纯度98％.1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.56-2.06(7H，m，CH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，2.71-2.78(1H，m，CH)，3.13-3.18(1H，m，CH)，3.39-3.46(1H，m，CH)，3.64-3.75(3H，m，CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，4.0Hz，CH)，4.71-4.74(1H，m，OH)，5.08-5.13(1H，m，CH)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)；MS(ESI，m/z)：305[M+H]+。
实施例10.I-3(R1＝TBS,R3＝Ac,X＝Cl)的制备
250ml高压氢化反应釜中加入I-2 5.8g(11.3mmol，来自实施例6)；无水乙酸钠1.9g(22.7mmol)；10％钯碳加氢催化剂1.5g(1.1mmol，含水60％)；甲醇60ml。压力范围：1～5MPa，室温下搅拌5小时，滤除钯碳，浓缩有机相，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到无色油状物，加入四氢呋喃60ml；四丁基氟化铵5.9g(22.6mmol)，室温下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取3次收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-3 3g，摩尔收率87％，纯度98％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.56-2.06(7H，m，CH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，2.71-2.78(1H，m，CH)，3.13-3.18(1H，m，CH)，3.39-3.46(1H，m，CH)，3.64-3.75(3H，m，CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，4.0Hz，CH)，4.71-4.74(1H，m，OH)，5.08-5.13(1H，m，CH)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)；MS(ESI，m/z)：305[M+H]+。
实施例11.I-3(R1＝TBS,R3＝Ts,X＝Br)的制备
100ml高压氢化反应釜中加入I-2 2.93g(4.4mmol，来自实施例7)；无水乙酸钠0.7g(8.8mmol)；10％钯碳加氢催化剂0.7g(1.1mmol，含水60％)；甲醇30ml。压力范围：1～5MPa，室温下搅拌5小时，滤除钯碳，浓缩有机相，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到无色油状物，加入四氢呋喃30ml；四丁基氟化铵2.3g(8.8mmol)，室温下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取3次收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-3 1.16g，摩尔收率87％，纯度98％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.56-2.06(7H，m，CH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，2.71-2.78(1H，m，CH)，3.13-3.18(1H，m，CH)，3.39-3.46(1H，m，CH)，3.64-3.75(3H，m，CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，4.0Hz，CH)，4.71-4.74(1H，m，OH)，5.08-5.13(1H，m，CH)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)；MS(ESI，m/z)：305[M+H]+。
实施例12.I-3(R1＝TBDPS,R3＝Ts,X＝Cl)的制备
100ml高压氢化反应釜中加入I-2 3.33g(4.4mmol，来自实施例8)；无水乙酸钠0.7g(8.8mmol)；10％钯碳加氢催化剂0.7g(1.1mmol，含水60％)；甲醇30ml。压力范围：1～5MPa，室温下搅拌5小时，滤除钯碳，浓缩有机相，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到无色油状物，加入四氢呋喃30ml；四丁基氟化铵2.3g(8.8mmol)，室温下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取3次收集有机相，用饱和食盐水洗有机相1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到I-3 1.0g，摩尔收率75％，纯度98％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.56-2.06(7H，m，CH2)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，2.71-2.78(1H，m，CH)，3.13-3.18(1H，m，CH)，3.39-3.46(1H，m，CH)，3.64-3.75(3H，m，CH2)，4.39(1H，dd，J＝4.4，4.0Hz，CH)，4.71-4.74(1H，m，OH)，5.08-5.13(1H，m，CH)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz，ArH)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)；MS(ESI，m/z)：305[M+H]+。
实施例13.IV：4-(4a,5a,10b-顺式-4a,10c-反式-3-甲基-1,4a,5,5a,10b,10c-六氢二恶并[5,4-a]环戊并[b]苯并呋喃-7-基)丁酸的制备
1L单口瓶中加入I-3 12g(39.5mmol)，乙腈200ml,饱和磷酸二氢钾水溶液200ml,TEMPO 0.74g(4.7mmol),14.5％次氯酸钠水溶液28.4ml(55.3mmol),80％亚氯酸钠8.9g(79mmol)。室温下搅拌3小时。加入水，搅拌，加入乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，加入饱和硫代硫酸钠溶液清洗1次，加入水清洗1次，饱和食盐水清洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤有机相，减压浓缩后得到中间体IV 11g，摩尔收率91％，纯度97％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.80-2.05(4H，m，2CH2)，2.37(2H，t，J＝15.2Hz，CH2)，2.56-2.66(2H，m，CH2)，2.70-2.77(1H，m，CH)，3.13-3.18(1H，m，CH2)，3.39-3.46(1H，m，CH2)，3.68-3.75(1H，m，CH)，4.41(1H，dd，J＝4.4，4.4Hz，CH)，4.71-4.75(1H，m，CH)，5.08-5.13(1H，m，CH)，6.76-6.80(1H，m，ArH)，6.90-6.98(2H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：317[M-H]-。
实施例14.Ⅴ的制备
250ml单口瓶中加入Ⅳ11g(34.6mmol，来自实施例13)，DMF110ml，碳酸钾14.32g(103.7mmol)和碘甲烷9.8g(69.18mmol)。室温下搅拌3小时，加入水，乙酸乙酯萃取无水硫酸钠干燥后浓缩得Ⅴ粗品，过柱纯化得到白色固体：10.5g，摩尔收率：91.6％，纯度：94％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.86-2.17(5H，m，2CH2+OH)，2.30-2.34(2H，m，CH2)，2.51-2.63(4H，m，CH2+CH+OH)，3.41-3.45(1H，m，CH2)，3.67(3H，s，CH3)，3.68-3.78(1H，m，CH2)，3.86-3.90(1H，m，CH)，4.08-4.14(1H，m，CH)，5.13-5.18(1H，m，CH)，6.93(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.21-7.28(2H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：333[M+H]-。
实施例15.Ⅵ的制备
250ml单口瓶中加入Ⅴ10.5g(31.6mmol，来自实施例14)，甲醇100ml，1M HCl15ml，室温下搅拌5小时，浓缩甲醇，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩。过柱纯化得到Ⅵ9.6g。摩尔收率：99％，纯度：95％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(3H，d，J＝5.2Hz，CH3)，1.81-2.00(4H，m，2CH2)，2.31-2.35(2H，m，CH2)，2.55-2.63(2H，m，CH2)，2.71-2.78(1H，m，CH)，3.13-3.18(1H，m，CH2)，3.40-3.47(1H，m，CH2)，3.66(3H，s，CH3)，3.67-3.76(1H，m，CH)，4.39-4.42(1H，m，CH)，4.71-4.75(1H，m，CH)，5.08-5.14(1H，m，CH)，6.78(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，6.90-6.98(2H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：333[M+H]-。
实施例16.Ⅶ(R4＝Ac)的制备
250ml单口瓶中加入Ⅴ1.74g(5.68mmol，来自实施例15)溶于25ml干燥的四氢呋喃中，加入干燥的三乙胺2.86mL(20.4mmol)和三苯基氯甲烷2.87g(10.29mmol)，60℃下搅拌反应6h。冷却至室温后加入乙酸酐7.41mL(78.4mmol)和精制吡啶5.9mL(73.3mmol)，50℃下搅拌反应14h。冰浴冷却，滴加15mL3.7mol/L的盐酸甲醇溶液调pH至1，室温搅拌反应6h。冰浴下，缓慢加入碳酸氢钠1g调pH至6，浓缩，乙酸乙酯溶解，依次用水，稀盐酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析纯化得无色油状化合物Ⅶ1.19g，摩尔收率：60.1％。纯度97％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.83(3H，s，CH3)，1.92-1.96(2H，m，CH2)，2.20-2.29(2H，m，CH2)，2.33-2.36(2H，m，CH2)，2.53-2.63(3H，m，CH2+CH)，3.66(4H，m，CH3+CH)，3.67-3.72(2H，m，CH2)，5.05-5.09(1H，m，CH)，5.17-5.22(1H，m，CH)，6.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)；MS(ESI，m/z)：349[M+H]+。
实施例17.Ⅸ(R4＝Ac)的制备
100ml单口瓶中，化合物Ⅶ1.19g(3.4mmol，来自于实施例16)溶于20mL精制的四氢呋喃中，依次加入二甲基亚砜3.65mL(51.4mmol)，吡啶55.5μL(0.69mmol)，三氟乙酸51.5μL(0.69mmol)和DCC 0.85g(4.13mmol)，氮气保护，室温下搅拌反应10h，冰浴冷却后加入化合物Ⅷ1.065g(4.59mmol)和60％NaH 178mg(4.45mmol)的四氢呋喃溶液15mL，冰浴下搅拌反应10min，升至室温，搅拌反应3h。混合物滴加乙酸0.26mL调pH至6，浓缩，加入50mL乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析纯化得无色油状化合物1.1g，摩尔收率：71.16％，纯度：97％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.6Hz，CH3)，1.76-1.78(6H，m，CH3+CH2+CH)，1.90-1.98(2H，m，CH2)，2.13-2.17(1H，m，CH2)，2.26(1H，dd，J＝6.0Hz，16.4Hz，CH2)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，2.56-2.59(1H，m，CH)，2.60-2.67(3H，m，CH2+CH)，2.90-2.97(2H，m，CH2)，3.66(3H，s，CH3)，3.66-3.69(1H，m，CH)，4.99-5.02(1H，m，CH)，5.23-5.24(1H，m，CH)，6.29(1H，dd，J＝5.6Hz，15.6Hz，CH)，6.75-6.86(2H，m，ArH)，6.94-6.97(2H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：453[M+H]+。
实施例18.Ⅹ的制备
100ml单口瓶中，将化合物Ⅸ600mg(1.33mmol，来自实施例17)和七水氯化铈737mg(1.97mmol)溶于50mL甲醇中，0℃下加入硼氢化钠73.7mg(1.97mmol)，搅拌反应30min后，加入饱和碳酸氢钠溶液10mL，0℃下搅拌反应30min。过滤，浓缩加入100mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析纯化得无色油状混合物574mg。溶于50mL精制甲醇中，加入200μL1.8mol/L甲醇钠的甲醇溶液。室温下搅拌反应8h，加入25μLCH3COOH调pH至7，浓缩后加入50mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析纯化得油状化合物Ⅹ240mg，摩尔收率：43.9％，纯度99％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.98-1.02(3H,m，CH3)，1.74-1.79(4H，m，CH3+CH)，1.90-2.12(4H，m，2CH2)，2.24-2.25(1H，m，CH)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，2.41(1H，t，J＝8.0Hz，CH)，2.58-2.68(3H，m，CH2+CH)，3.42(1H，m，CH)，3.64(3H，s，CH3)，3.89-4.00(1H，m，CH)，4.03-4.15(1H，m，CH)，5.07-5.10(1H，m，CH)，5.58-5.67(2H，m，CH2)，6.74-6.78(1H，m，ArH)，6.94(2H，t，J＝7.2Hz，ArH)；MS(ESI，m/z)：413[M+H]+。
实施例19.Ⅺ贝前列素钠的制备
100ml单口瓶中，加入Ⅹ240mg(0.06mmol，来自实施例18)溶于24mL甲醇中，加入6mL1mol/L的NaOH水溶液，30℃搅拌反应18h。加入10mL水，浓缩后，在冰浴下用0.1mol/LHCl调pH至4，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱层析得白色固体将化合物180mg(0.45mmol)溶于10mL三蒸水中，加入0.45mL 1mol/L的NaOH溶液，冰浴下搅拌反应30min，此时pH为7～8，冻干得贝前列素钠175mg，摩尔收率：92.6％。纯度99％。1H-NMR(d-DMSO，400MHz)δ0.92(3H，d，J＝6.4Hz，CH3)，1.57-1.79(8H，m，CH3+2CH2+CH)，1.98-2.05(1H，m，CH)，2.13-2.21(4H，m，2CH2)，2.24-2.30(1H，m，CH)，3.70-3.82(2H，m，CH2)，4.72-4.79(2H，m，2CH)，5.01-5.06(1H，m，CH)，5.43-5.48(1H，m，CH＝CH)，5.61-5.67(1H，m，CH＝CH)，6.73(1H，t，J＝7.6Hz，ArH),6.91-6.93(2H，m，ArH)；MS(ESI，m/z)：399[M-Na+H]+。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (41)
1.一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构如通式I-1所示：
其中，R1选自苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；X选自Br或Cl。
2.如权利要求1所述的中间体，其特征在于，所述中间体选自下组化合物：
3.一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构如通式I-2所示：
其中，R1选自苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基；X选自Br或Cl。
4.如权利要求3所述的中间体，其特征在于，所述中间体选自下组化合物：
5.一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构式如式I-3所示：
6.一种如权利要求1或2所述的中间体的制备方法，其特征在于，由式II化合物与式III化合物在催化剂的作用下，反应制备获得，其反应方程式如下：
7.如权利要求6所述的中间体的制备方法，其特征在于，式II化合物、催化剂和式III化合物的摩尔比为1:1～1.2:1.2～3。
8.如权利要求6所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂为正丁基锂或仲丁基锂。
9.如权利要求6所述的中间体的制备方法，其特征在于，式II化合物溶于有机溶剂中，降温，在惰性气体保护下，滴加催化剂，然后滴加式III化合物的有机溶液，反应制备获得式I-1化合物。
10.如权利要求6或9所述的中间体的制备方法，其特征在于，还包括式I-1化合物的分离纯化步骤：反应结束后升温，加入饱和氯化铵溶液，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩，得到式I-1化合物。
11.如权利要求9所述的中间体的制备方法，其特征在于，有机溶剂与式II化合物的体积比为8～15：1。
12.如权利要求9所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述式III化合物的有机溶液中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚。
13.如权利要求9所述的中间体的制备方法，其特征在于，滴加催化剂后反应时间为10～30分钟。
14.如权利要求9所述的中间体的制备方法，其特征在于，滴加式III化合物的有机溶液后反应时间为10～60分钟。
15.如权利要求9所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或乙醚。
16.如权利要求9所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述降温至温度为-60～-80℃。
17.一种如权利要求3或4所述的中间体的制备方法，其特征在于，由式I-1化合物经乙酰化或对甲苯磺酰化制备获得，其反应方程式如下：
18.如权利要求17所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述酰化剂为乙酸酐或对甲苯磺酰氯。
19.如权利要求17所述的中间体的制备方法，其特征在于，反应温度为20～50℃。
20.如权利要求17所述的中间体的制备方法，其特征在于，反应时间为8～24小时。
21.如权利要求17所述的中间体的制备方法，其特征在于，式I-1化合物溶于有机溶剂中，加入酰化剂，再加入4-二甲氨基吡啶，反应制备获得式I-2化合物。
22.如权利要求21所述的中间体的制备方法，其特征在于，式I-1化合物、有机溶剂、酰化剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:5～10:2～5：0.1～2。
23.如权利要求17或21所述的中间体的制备方法，其特征在于，还包括式I-2化合物的分离纯化步骤：反应结束后降温，加入水，并用二氯甲烷萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，得到式I-2化合物。
24.如权利要求21所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为吡啶。
25.一种如权利要求5所述的中间体的制备方法，其特征在于，由式I-2化合物催化加氢制备获得，其反应方程式如下：
26.如权利要求25所述的中间体的制备方法，其特征在于，反应时间为3～18小时。
27.如权利要求25所述的中间体的制备方法，其特征在于，反应相对压力为1～5MPa。
28.如权利要求25所述的中间体的制备方法，其特征在于，式I-2化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠和催化剂，加氢氢化反应制备获得式I-3化合物。
29.如权利要求28所述的中间体的制备方法，其特征在于，式I-2化合物、无水乙酸钠、催化剂的摩尔比为1：2～5：0.1～0.5。
30.如权利要求28所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂为5％或10％钯碳。
31.如权利要求25或28所述的中间体的制备方法，其特征在于，还包括式I-3化合物的分离纯化步骤：反应结束后滤除催化剂，浓缩有机相，加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式I-3化合物。
32.如权利要求28所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
33.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤d)：由式I-3化合物氧化制备获得式IV化合物，其反应方程式如下：
34.如权利要求33所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为1～5小时。
35.如权利要求33所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，式I-3化合物溶解于乙腈和饱和磷酸二氢钾水溶液中，加入四甲基哌啶、次氯酸钠水溶液和亚氯酸钠，反应制备获得式IV化合物。
36.如权利要求35所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，式I-3化合物、乙腈、磷酸二氢钾、四甲基哌啶、次氯酸钠亚氯酸钠的摩尔比为1：5～20：5～20：0.1～0.5：1～3：1～3。
37.如权利要求35所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，次氯酸钠水溶液的浓度为6～14.5％。
38.如权利要求35所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，亚氯酸钠的浓度为80～100％。
39.如权利要求33或35所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，还包括式IV化合物的分离纯化步骤：反应结束后加入水，并用乙酸乙酯萃取，分离获得有机相，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到式IV化合物。
40.如权利要求33所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法在步骤d)之前还包括如下步骤：
步骤a)：由式II化合物与式III化合物在催化剂的作用下，反应制备获得式I-1化合物，其反应方程式如下：
步骤b)：将式I-1化合物经乙酰化或对甲苯磺酰化制备获得式I-2化合物，其反应方程式如下：
步骤c)：将式I-2化合物催化加氢制备获得式I-3化合物，其反应方程式如下：
其中，R1选自苄基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R3选自乙酰基或对甲苯磺酰基；X选自Br或Cl。
41.如权利要求1至5任一项所述的中间体用于制备贝前列素及其盐。
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