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CN106589071B - 一种地加瑞克的合成方法 - Google Patents

一种地加瑞克的合成方法 Download PDF

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CN106589071B
CN106589071B CN201611139257.0A CN201611139257A CN106589071B CN 106589071 B CN106589071 B CN 106589071B CN 201611139257 A CN201611139257 A CN 201611139257A CN 106589071 B CN106589071 B CN 106589071B
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Abstract

本发明是一种地加瑞克的合成方法，属于药物合成领域，所述的地加瑞克是由是由六肽片段R‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(R1)‑Aph(hor)‑Aph(Cbm)(R2)‑R3与四肽片段R‑Leu‑Lys(ipr)(R2)‑Pro‑D‑Ala‑R3在缩合剂的存在下缩合成Ac‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(R1)‑Aph(hor)‑Aph(Cbm)(R2)‑Leu‑Lys(ipr)(R2)‑Pro‑D‑Ala‑R3，再脱保护、氨解成产品地加瑞克；或者Ac‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser(R1)‑Aph(hor)‑Aph(Cbm)(R2)‑Leu‑Lys(ipr)(R2)‑Pro‑D‑Ala‑R3，先氨解、再脱保护生成产品地加瑞克；本发明方法大大缩短了合成周期、避免了传统固相方法中3倍投料量，大大降低成本、反应条件温和、收率高、产品纯度好、适合于工业化生产。

Description

一种地加瑞克的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种纯液相片段法合成地加瑞克的新方法。
背景技术
地加瑞克(DEGARELIX)，其化合物化学式为：Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH2，结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
当前地加瑞克的合成方法主要为固相合成方法，也有一些厂家采用液相合成。根据公司文献调研结果显示如下：
国内外专利文献显示，wo98/46634、J.Med.chem 2001,44,253-267、CN103992378A、CN105524143A、CN104177478A、CN103351428A等专利及文献资料均介绍了固相合成地加瑞克的方法，虽然能够得到目的产品，收率和纯度尚可，但是多肽固相合成中需要使用大量的昂贵的多肽树脂、氨基酸投料比基本保持在3倍、逐个偶联的方法比较费时、HF裂解试剂对环境有极大的污染，都将给企业的大规模生产带来成本的压力。
国内外专利及文献资料显示，w2012/055905、wo97/34923、wo99/26964、Doc.Ref.EMEA/CHM/635761/2008及CN201180051147.8均采用了液相合成方法对地加瑞克产品进行合成，但是Doc.Ref.EMEA/CHM/635761/2008该报告未提及具体合成方法，w2012/055905、wo97/34923、wo99/26964及CN201180051147.8等资料显示，该合成方法单纯的考虑了片段合成法，并没有从氨基酸偶联的难易程度和毒性物质产生原理去考虑，会产生大量的杂质，物料利用率较低，
从现有的各种资料研究状况来看，液相法合成地加瑞克将是未来阶段各大公司和学校科研机构的主要研究方向。
发明内容
本发明为了克服现有技术的上述缺陷，提供了一种适合放大生产、收率高、纯度好的地加瑞克的合成方法，该方法采用了6+4的片段合成全肽，最终氨解获得地加瑞克成品。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种一种地加瑞克的合成方法，其特点是：所述的地加瑞克Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH2是由六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3与四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3在缩合剂的存在下缩合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，再脱保护、氨解成产品地加瑞克；
合成路线如下所示：
Figure 553874DEST_PATH_IMAGE002
或者Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，先氨解、再脱保护生成产品地加瑞克；其合成线路如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中：R选自Ac、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT、Alloc 中任意一个；
R1选自Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc中任意一个；
R2选自BOC、Z、Fmoc、H、Tos、Pbf、Trt、Ddz、Nps、Bpoc、ivDde中任意一个；
R3选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb、OMe、OEt、有机盐、无机盐中任意一个。前述的有机盐、无机盐可以是现有技术中常规的有机盐、无机盐，其中优选的有机盐如：三乙胺盐、铵盐、二异丙基乙胺盐、吡啶盐等；优选的无机盐如钠盐，钾盐，优选碳酸钠、碳酸钾等。
本发明地加瑞克的合成方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：
1、所述的缩合反应通过硫苄酯转酯反应完成，或者通过混合酸酐完成缩合反应，或者通过活化酯反应完成缩合反应，或者通过叠氮化物完成缩合反应，或者通过酰氯法完成缩合反应。
2、所述的六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3由以下步骤合成：
（1）采用Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-Aph(hor)反应，生成R- Aph(hor)- Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH2-Aph(hor)- Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-Ser(R1)反应，生成R-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，
（2）NH2-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Pal反应，生成R-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH2-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Cpa反应，生成R-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH2-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Nal反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，最后进行皂化，得到六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH。
3、所述的六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3由以下步骤合成：
采用R-D-Nal-OH与NH2-D-Cpa-R3反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-R3；R-D-Nal-D-Cpa-OH与NH2-D-Pal- R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal- R3；R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-OH与NH2-Ser(R1)- R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)- R3；R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-OH与NH2- Aph(hor)- R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)- R3；R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-OH与NH2-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，最后进行皂化，得到六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH。
4、所述的四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3由以下步骤合成：首先采用D-Ala-R3或其盐类与α氮端保护的R-Pro反应，生成R-Pro-D-Ala-R3，脱R保护基，NH2-Pro-D-Ala-R3或其盐类与α氮端保护的R- Lys(ipr)(R2)反应，生成R-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，脱R保护基，NH2-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3或其盐类与α氮端保护的R-Leu反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，脱R保护基，生成NH2-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3；
或者采用R-Leu-OH与NH2-Lys(ipr)(R2)-R3或其盐类反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)- R3；R-Leu-Lys(ipr)(R2)-OH与NH2-Pro-R3或其盐类反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro- R3；R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-OH与NH2-D-Ala-R3或其盐类反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3。
5、所述的十肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3的合成方法：采用R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH与NH2-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3缩合而成，其方法采用通过硫苄酯转酯反应完成，或者通过混合酸酐完成缩合反应，或者通过活化酯反应完成缩合反应，或者通过叠氮化物完成缩合反应，或者通过酰氯法完成缩合反应。
6、所述的十肽Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-R3的合成方法是：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3与裂解试剂反应而成；裂解试剂选自TFA、EDT、苯酚与水的混合物，或者为TFA、TIS、苯酚与水的混合物，或者TFA、苯甲硫醚、水与EDT的混合物，或者TFA、苯甲硫醚、TIS与EDT的混合物。
7、所述的地加瑞克的合成方法中：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-R3与NH3进行氨解反应而成。
8、所述的十肽Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala- NH2的合成方法中：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3与NH3进行氨解反应而成。
9、所述的地加瑞克的合成方法中：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala- NH2与裂解试剂进行反应而成；裂解试剂选自TFA、EDT、苯酚与水的混合物，或者为TFA、TIS、苯酚与水的混合物，或者TFA、苯甲硫醚、水与EDT的混合物，或者TFA、苯甲硫醚、TIS与EDT的混合物。
10、所述的缩合剂优选为以下两类：
（1）单一缩合剂：DIC、DCC、EDC、氯乙酰氯、叠氮化物、TBTU、PyBOP、HBTU
（2）二体系缩合剂：DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT
本发明中的相关名词说明如下：
氨基酸类：R-D-Nal为氨基R保护的D型萘基丙氨酸
R-D-Cpa为氨基R保护的D型4-氯苯基丙氨酸
R-D-Pal为氨基R保护的D型3-吡啶基丙氨酸
R-Ser(R2) 为氨基R保护的，侧链R2保护的丝氨酸
R-Aph(hor) 为α氨基R保护的N-4-(L-氢化乳清酰)-4-氨基苯丙氨酸
R-Aph(Cbm)(R2) 为α氨基R保护的N-4-(R2基氨基甲酰基)-4-氨基苯丙氨酸
R-Leu为氨基R保护的亮氨酸
R-Lys(ipr)(R2)为α氨基R保护的N-γ-R2保护基- N-γ-异丙基-赖氨酸
R-Pro为氨基R保护的脯氨酸
R-D-Ala-R3 为氨基R保护的羧基R3保护的D型丙氨酸。
相关试剂及保护基团类说明：
Fmoc 9-芴甲氧羰基
HBTU O-苯并三唑-N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HATU O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
PyBOP (苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐
DIC 二异丙基碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并三唑
DCC 二环己基碳二亚胺
TMP 2.4.6-三甲基吡啶
Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Trt 三苯甲基
tBu 叔丁基
OtBu 叔丁基氧
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
Z-Cl 氯苄氧羰基
TFA 三氟乙酸
Alloc 烯丙氧羰基
Z 苄氧羰基
Boc 叔丁氧羰基
AM 氨甲基
EDT 乙二硫醇
HOSU 琥珀酰亚胺氧基
Ac 醋酸根
Ipr 异丙基
Hor L-氢化乳清酰
Cbm (氨基羰基)氨基
如无特殊说明，本发明中相关名词、相关试剂及保护基团的解释均采用现有技术中的通用解释。
与现有技术相比，本发明方法设计的地加瑞克合成路线，采用6+4片段纯液相合成法，在缩合剂的存在下缩合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，然后进行氨解反应，最后进行裂解反应获得地加瑞克产品，或者先进行裂解反应，最后进行氨解反应获得地加瑞克产品。本发明方法可以同时开展两个片段的合成，耗时只要逐个偶联的一半，不但缩短了合成周期、避免了传统方法中苛刻的反应条件，同时大大降低了固相投料比，使得产品收率高、产品纯度好、成本低、反应条件温和、适合于工业化生产。
附图说明
图1是地加瑞克粗产品HPLC谱图；
图2是纯化后地加瑞克产品的HPLC谱图；
图3是地加瑞克产品的质谱图。
具体实施方式
以下参照附图，进一步描述本发明的具体实施方案，以使本技术领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对本发明权利的限制。
实施例1，合成六肽片段：Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(boc)-OH
1、Ac-D-Nal-D-Cpa-OH的合成：
溶液1：称取100毫摩的Ac-D-Nal -OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取120毫摩的NH2-D-Cpa-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体。
HPLC纯度：大于98.2%，收率为90%。
2、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-OH的合成：
溶液1：称取100毫摩的Ac-D-Nal-D-Cpa-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-D-Pal-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体。
HPLC纯度：大于97.4%，收率为88%。
3、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-OH的合成：
溶液1：称取100毫摩的Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Ser(tbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体。
HPLC纯度：大于95.7%，收率为85%。
4、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-OH的合成：
溶液1：称取100毫摩的Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Aph(hor)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体。
HPLC纯度：大于95.5%，收率为80%
5、Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(boc)-OH的合成：
溶液1：称取100毫摩的Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Aph(Cbm)(boc)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体。
HPLC纯度：大于93.5%，收率为82%
实施例2，合成四肽片段Fmoc-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET：
1、Fmoc-Pro-D-Ala-OET的合成
称取Fmoc-Pro-OH(100mmol)和NH2-D-Ala-OET(100mmol)置于500毫升的圆底烧瓶中，用280毫升DMF溶解，之后加入HOBT(120mmol)，冰水浴下加入DCC(120mmol)的DMF溶液100毫升，冰水浴反应1小时后室温下反应4小时，检测反应完全，滤除沉淀，少量DMF洗涤沉淀，收集溶液并慢慢加入2L冰水中，析出大量白色沉淀，过滤，沉淀用大量乙酸乙酯溶解，用稀碱洗涤，用稀柠檬酸水溶液洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到白色固体。
HPLC纯度：大于97.6%，收率为97％。
2、Fmoc-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET的合成
称取Fmoc-Pro-D-Ala-OET (100mmol)置于500毫升的圆底烧瓶中加入哌啶/DMF为25％的溶液100毫升，在室温下反应30分钟，检测反应完全，加入大量冰乙醚，析出大量沉淀，过滤，沉淀用冰乙醚洗涤数次，干燥，得到白色固体产品(NH2-Pro-D-Ala-OET)。
在500毫升的圆底烧瓶中加入Fmoc-Lys(ipr)(boc)-OH(100mmol)，NH2-Pro-D-Ala-OET (100mmol)，HOBT(120mmol)，用无水DMF200毫升溶解，在冰水浴下加入DCC(120mmol)后，冰水浴反应1小时后室温下反应4小时，检测反应完全，滤除沉淀，少量DMF洗涤沉淀，收集溶液并慢慢加入2L冰水中，析出大量白色沉淀，过滤，沉淀用大量乙酸乙酯溶解，用稀碱洗涤，用稀柠檬酸水溶液洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到白色固体。
HPLC纯度：大于96.5%，收率为95％。
3、Fmoc-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET的合成
称取Fmoc-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET (100mmol) 置于500毫升的圆底烧瓶中加入哌啶/DMF为25％的溶液100毫升，在室温下反应30分钟，检测反应完全，加入大量冰乙醚，析出大量沉淀，过滤，沉淀用冰乙醚洗涤数次，干燥，得到白色固体产品(NH2-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET)。
在500毫升的圆底烧瓶中加入Fmoc-Leu-OH(110mmol)，NH2-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET (100mmol)，HOBT(120mmol)，用无水DMF200毫升溶解，在冰水浴下加入DCC(120mmol)后，冰水浴反应1小时后室温下反应4小时，检测反应完全，滤除沉淀，少量DMF洗涤沉淀，收集溶液并慢慢加入2L冰水中，析出大量白色沉淀，过滤，沉淀用大量乙酸乙酯溶解，用稀碱洗涤，用稀柠檬酸水溶液洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到白色固体。
HPLC纯度：大于95.1%，收率为93％
实施例3 ，Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(boc)-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET的合成：
称取Fmoc-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET (100mmol) 置于500毫升的圆底烧瓶中加入哌啶/DMF为25％的溶液100毫升，在室温下反应30分钟，检测反应完全，加入大量冰乙醚，析出大量沉淀，过滤，沉淀用冰乙醚洗涤数次，干燥，得到白色固体产品(NH2-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET)。
在500毫升的圆底烧瓶中加入Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(boc)-OH(100mmol)，NH2-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET (110mmol)，HOBT(120mmol)，用200毫升无水DMF溶解，在冰水浴下加入DCC(120mmol)后，冰水浴反应1小时后室温下反应4小时，检测反应完全，滤除沉淀，少量DMF洗涤沉淀，收集溶液并慢慢加入2L冰水中，析出大量白色沉淀，过滤，沉淀用大量乙酸乙酯溶解，用稀碱洗涤，用稀柠檬酸水溶液洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到白色固体。
实施例4 ，合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(boc)-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-NH2：
称取100毫摩的Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(boc)-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-OET置于2L的圆底烧瓶中，用300毫升的无水DMF溶解，在室温下不断通入NH3，搅拌反应12小时，点板检测反应结束。撤出氨气，旋蒸除去大部分DMF后，将溶液直接倒入到2L冰水中，产生大量白色沉淀。过滤，沉淀用冰水淋洗3次，真空干燥，获得白色固体。
HPLC纯度：大于96.3%，收率为98％
实施例5，
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm) -Leu-Lys(ipr) -Pro-D-Ala-NH2的合成：
称取100毫摩的Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(tbu)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(boc)-Leu-Lys(ipr)(boc)-Pro-D-Ala-NH2置于2L的圆底烧瓶中，在室温下加入脱保护试剂（TFA：苯甲硫醚：水：EDT=92:4:2:2）200ml，室温下裂解1.5小时，将裂解液倒入预先冷却好的（0℃）无水乙醚中，搅拌沉降3小时，离心，用无水乙醚洗涤5次，真空干燥，得到白色固体。
HPLC纯度：大于93.5%，收率为98% MS＝1632.28
地加瑞克粗产品HPLC谱图参照图1。
实施例6 ，产品纯化,
此过程共分为4个步骤：样品前处理、纯化、冻干、包装
6.1、样品前处理
pH调整：使用稀TFA水溶液调整pH在1.0-3.5之间
过滤：使用直径＝300mm、孔径＝0.45um微孔滤膜过滤
6.2、纯化条件
6.2.1制备柱：20cm X 30cm柱Kromasil 10um C18反相色谱填料颗粒
波长：U3000 2# UV220nm
6.2.2上样
平衡：用约2个柱体积10％B流动相，平衡柱子30分钟
上样量：30g目的肽
上样流速：250ml/min
检测波长：220nm
同时监测压强
6.2.3纯化：
一纯体系：流动相A为0.1% 醋酸流动相B为乙腈
流速：250ml/min
梯度：B流动相 10%维持10分钟， B流动相10%-30%用时10分钟，B流动相30%-55%用时90分钟
二纯体系：0.085%（v/v）磷酸流动相B为乙腈
流速：250ml/min
梯度：B流动相 5%维持5分钟， B流动相5%-25%用时1分钟，B流动相25%-40%用时60分钟
三纯体系：流动相A为0.1% TFA 流动相B为乙腈
流速：40ml/分钟
梯度：B流动相 8%维持7分钟， B流动相8%-35%用时2分钟，B流动相35%-60%用时80分钟
执行制备流动相体系，进行梯度洗脱，当主峰流出时开始收集馏分，直到检测器吸光度小于0.1AU时或者主峰流出后达到主要拐点时停止。同时用反向HPLC监测各馏分纯度。本方法得到的产品纯度达到99.4％以上。
2.5浓缩
通过旋转蒸发仪浓缩馏分
3、冻干
冻干盘：使用大铁盘(厚度＜1cm)
预冻时间：在冷阱中预冻7h以上
冷冻干燥机冻干
4、包装
冻干成干粉后，分装于洁净包装器皿内。
纯化后地加瑞克产品的HPLC谱图参照图2，地加瑞克产品的质谱图参照图3。

Claims (9)

1.一种地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的地加瑞克Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH2是由六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3与四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3在缩合剂的存在下缩合成Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，再脱保护、氨解成产品地加瑞克；或者Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，先氨解、再脱保护生成产品地加瑞克；合成在纯液相条件下进行；
其中：
R选自Ac、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT、Alloc中任意一个；
R1选自Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc中任意一个；
R2选自BOC、Z、Fmoc、H、Tos、Pbf、Trt、Ddz、Nps、Bpoc、ivDde中任意一个；
R3选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb、OMe、OEt、有机盐、无机盐中任意一个；
所述的缩合反应通过活化酯反应完成；
所述脱保护采用的裂解试剂为TFA、苯甲硫醚、水与EDT的混合物。
2.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3由以下步骤合成：
(1)采用Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-Aph(hor)反应，生成R-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH2-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-Ser(R1)反应，生成R-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，
(2)NH2-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Pal反应，生成R-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH2-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Cpa反应，生成R-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，脱R保护基，NH2-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类与α氮端保护的R-D-Nal反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，最后进行皂化，得到六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH。
3.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3由以下步骤合成：
采用R-D-Nal-OH与NH2-D-Cpa-R3反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-R3；R-D-Nal-D-Cpa-OH与NH2-D-Pal-R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-R3；R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-OH与NH2-Ser(R1)-R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-R3；R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-OH与NH2-Aph(hor)-R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-R3；R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-OH与NH2-Aph(Cbm)(R2)-R3或其盐类反应，生成R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-R3，最后进行皂化，得到六肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH。
4.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的四肽片段R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3由以下步骤合成：首先采用D-Ala-R3或其盐类与α氮端保护的R-Pro反应，生成R-Pro-D-Ala-R3，脱R保护基，NH2-Pro-D-Ala-R3或其盐类与α氮端保护的R-Lys(ipr)(R2)反应，生成R-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，脱R保护基，NH2-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3或其盐类与α氮端保护的R-Leu反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3，脱R保护基，生成NH2-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3；
或者采用R-Leu-OH与NH2-Lys(ipr)(R2)-R3或其盐类反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)-R3；R-Leu-Lys(ipr)(R2)-OH与NH2-Pro-R3或其盐类反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-R3；R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-OH与NH2-D-Ala-R3或其盐类反应，生成R-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3。
5.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的十肽片段R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3的合成方法：采用R-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-OH与NH2-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3缩合而成。
6.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的十肽Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-R3的合成方法是：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3与裂解试剂反应而成。
7.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的地加瑞克的合成方法中：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(hor)-Aph(Cbm)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-R3与NH3进行氨解反应而成。
8.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的十肽Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-NH2的合成方法中：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-R3与NH3进行氨解反应而成。
9.如权利要求1所述地加瑞克的合成方法，其特征在于：所述的地加瑞克的合成方法中：采用Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser(R1)-Aph(hor)-Aph(Cbm)(R2)-Leu-Lys(ipr)(R2)-Pro-D-Ala-NH2与裂解试剂进行反应而成。
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