CN106580899B - 一种制备咪达那新片的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备咪达那新片剂的方法，取处方量的填充剂、崩解剂和粘合剂，混合均匀，得辅料备用；将处方量的咪达那新和助溶剂分散溶解于无水乙醇中，得主药备用；将主药均匀喷洒在辅料中，加入润滑剂，混合均匀，测定中间体含量，压片，即得。本发明的咪达那新片剂制备方法采用喷枪将主药喷入预先混合好的药用辅料中，很好的解决了片剂在药物含量低的情况下的均匀度问题，此外，采用低水分的填充剂作为咪达那新片的填充剂无需烘干工艺直接压片，该直接压片工艺较湿法制粒、流化床、沸腾制粒、喷雾干燥等工艺更简单易行，适合工业化生产，有利于产品质量的控制和节能降耗，降低生产成本，具有很好的实用性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种制备咪达那新片剂的方法。
背景技术
咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗，于2007年6月在日本上市。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，是一种新型高效抗胆碱药物，它选择性作用于M3和M1受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，每日2次，每次服用0.1mg咪达那新，可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状。咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，而且对膀胱的选择性强于唾液腺，对于脑组织中胆碱受体亲和力较低，因此中枢和外周不良反应较少。
咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，且咪达那新对膀胱收缩的抑制作用最强。其可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿失禁等症状，耐受性及安全性显著优于丙哌维林等药物，非常低的剂量即可达到期望的效果。咪达那新制剂中，其单位剂量中的含量很小，临床常用0.1mg规格，如此低的剂量通常使其制剂，尤其片剂中有效成分咪达那新的含量在各单剂之间难以保持恒定，所以中国药典中针对小剂量的口服固体制剂要求检查其含量均匀度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备咪达那新片剂的方法，以解决片剂在药物含量低的情况下的均匀度问题，并实现无需进行烘干工艺操作，即可进行直接压片。
咪达那新的分子式为C20H21N3O，分子量319.4，结构式：
本发明提供的技术方案为：
一种制备咪达那新片剂的方法：取处方量的填充剂、崩解剂和粘合剂，混合均匀，得辅料备用；将处方量的咪达那新和助溶剂分散溶解于无水乙醇中，得主药备用；将主药均匀喷洒在辅料中，加入润滑剂，混合均匀，测定中间体含量，压片，即得。
咪达那新片剂由以下质量百分比的各组分组成：0.1％～2.0％咪达那新，85％～90％填充剂，2％～5％崩解剂，1％～5％粘合剂，0.5％～2％助溶剂，0.1％～1％润滑剂；
所述的填充剂为微晶纤维素pH102、微晶纤维素pH302、预胶化淀粉、无水乳糖中的一种或几种；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的粘合剂为聚维酮K30、淀粉、糊精中的一种或几种；所述的助溶剂为一种亲水性凝胶材料，选自各种粘度的羟丙基甲基纤维素(E50、E5等型号)；所述的润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000、硬脂醇富马酸钠中的一种或几种。
咪达那新片剂制剂规格为0.1～0.5mg。压片硬度为5～10kg。
所用崩解剂优选为交联聚维酮，所用粘合剂优选为聚维酮K30，所用的助溶剂亲水性凝胶材料优选为羟丙基甲基纤维素E50，所用润滑剂优选为硬脂酸镁。在此条件下，制备的咪达那新片含量均匀度最好，且更适合粉末直接压片，制备的片剂的成型性和溶出均最好。
本发明在咪达那新片制剂过程中，将咪达那新和助溶剂分散溶解于无水乙醇中，采用喷枪喷入辅料，在提供咪达那新本身溶解度的同时，很好的解决了片剂在药物含量低的情况下的均匀度问题；此外，采用低水分的辅料作为填充剂时，相比其他工艺，无需烘干过程，可直接压片，简化了工艺步骤，提高效率的同时降低了生产成本，具有很好的实用性。
具体实施方式
下面结合实施例作进一步的说明。但此处是举例说明，本发明的内容并不局限于此。
实施例1：咪达那新片制备(以每1000片量计)
表1：
| 原辅料名称 | 实施例1 | 比较例1 |
| 咪达那新 | 0.1g | 0.1g |
| 预胶化淀粉 | 58g | 59.4g |
| 微晶纤维素PH102 | 40g | 40g |
| 羟丙基甲基纤维素E50 | 1.4g | —— |
| 聚维酮K30 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5g | 0.5g |
实施例1制备工艺：
取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素PH102和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E50分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
比较例1制备工艺：
取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素pH102和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定本发明实施例1和比较例1所制备的咪达那新片，分别以100ml水为介质、转速为50rpm，分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果见表2：
表2实施例1和比较例1在水中的溶出度％(n＝6)
各取实施例1和比较例1制备的样品10片，检查其含量均匀度(中国药典2010年版二部附录XE)，结果见表3：
表3实施例1和比较例1含量均匀度检查结果(n＝10)
| 实施例1 | 比较例1 | |
| 1 | 99.83 | 85.98 |
| 2 | 98.52 | 93.28 |
| 3 | 100.36 | 96.10 |
| 4 | 99.62 | 103.56 |
| 5 | 98.85 | 99.38 |
| 6 | 102.12 | 102.41 |
| 7 | 104.13 | 100.21 |
| 8 | 101.42 | 93.59 |
| 9 | 100.92 | 99.59 |
| 10 | 99.93 | 100.04 |
| 平均含量(％) | 100.02 | 95.29 |
| A+1.80S | 2.82 | 13.87 |
助溶剂羟丙基甲基纤维素的加入明显提高了含量均匀度和溶出度。
实施例2：咪达那新片制备(以每1000片量计)
表4：
| 原辅料名称 | 实施例2 | 比较例2 |
| 咪达那新 | 0.1g | 0.1g |
| 无水乳糖 | 58g | 59.4g |
| 微晶纤维素pH302 | 40g | 40g |
| 羟丙基甲基纤维素E50 | 1.4g | —— |
| 聚维酮K30 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5g | 0.5g |
实施例2制备工艺：
取处方量的无水乳糖、微晶纤维素pH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E50分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
比较例2制备工艺：
取处方量的无水乳糖、微晶纤维素pH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定本发明实施例2和比较例2所制备的咪达那新片，分别以100ml水为介质、转速为50rpm，分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果见表5：
表5实施例2和比较例2在水中的溶出度％(n＝6)
| 时间(min) | 实施例2 | 比较例2 |
| 5 | 85.96 | 60.72 |
| 10 | 86.01 | 62.74 |
| 15 | 88.99 | 68.94 |
| 20 | 90.03 | 75.39 |
| 30 | 93.24 | 79.94 |
| 45 | 93.95 | 81.05 |
| 60 | 94.86 | 83.98 |
各取实施例2和比较例2制备的样品10片，检查其含量均匀度(中国药典2010年版二部附录XE)，结果见表6：
表6实施例2和比较例2含量均匀度检查结果(n＝10)
实施例3：咪达那新片制备(以每1000片量计)
表7：
| 原辅料名称 | 实施例3 | 比较例3-1 | 比较例3-2 | 比较例3-3 |
| 咪达那新 | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g |
| 微晶纤维素PH102 | 58g | 59.4g | 58g | 59g |
| 微晶纤维素PH302 | 40g | 40g | 40g | 40g |
| 羟丙基甲基纤维素E50 | 1.4g | —— | —— | —— |
| 羟丙基甲基纤维素E5 | —— | —— | 1.4g | —— |
| 甘油 | —— | —— | —— | 0.4g |
| 聚维酮K30 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
实施例3制备工艺：
取处方量的微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E50分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
比较例3-1制备工艺：
取处方量的微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
比较例3-2和3-3制备工艺：
取处方量的微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E5(或甘油)分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定本发明实施例3和比较例3所制备的咪达那新片，分别以100ml水为介质、转速为50rpm，分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果见表8：
表8实施例3和比较例3-1、3-2、3-3在水中的溶出度％(n＝6)
| 时间(min) | 实施例3 | 比较例3-1 | 比较例3-2 | 比较例3-3 |
| 5 | 86.92 | 65.39 | 71.55 | 69.40 |
| 10 | 86.99 | 68.98 | 75.40 | 72.88 |
| 15 | 90.16 | 74.03 | 79.03 | 78.88 |
| 20 | 93.01 | 78.94 | 83.09 | 82.95 |
| 30 | 95.99 | 80.28 | 86.88 | 84.58 |
| 45 | 96.39 | 86.49 | 91.07 | 90.90 |
| 60 | 98.03 | 88.01 | 93.01 | 92.22 |
各取实施例3和比较例3-1制备的样品10片，检查其含量均匀度(中国药典2010年版二部附录XE)，结果见表9：
表9实施例3和比较例3-1、3-2、3-3含量均匀度检查结果(n＝10)
由实例3和对比例的比较可知：分别选择羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基甲基纤维素E5、甘油(小分子类)作为助溶剂，改善该片剂的溶出度均有作用，其中羟丙基甲基纤维素E50的效果最佳；对于含量均匀度的改善，甘油的作用很微弱，还是羟丙基甲基纤维素E50的效果最佳。
实施例4：咪达那新片制备(以每1000片量计)
表10：
| 原辅料名称 | 实施例4 |
| 咪达那新 | 0.1g |
| 微晶纤维素PH102 | 57.4g |
| 微晶纤维素PH302 | 40g |
| 羟丙基甲基纤维素E50 | 2.0g |
| 聚维酮K30 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
实施例4制备工艺：
取处方量的微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E50分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
实施例5：咪达那新片制备(以每1000片量计)
表11：
| 原辅料名称 | 实施例5 |
| 咪达那新 | 0.1g |
| 微晶纤维素PH102 | 58.7g |
| 微晶纤维素PH302 | 40g |
| 羟丙基甲基纤维素E50 | 0.7g |
| 聚维酮K30 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
实施例5制备工艺：
取处方量的微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E50分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
实施例6：咪达那新片制备(以每1000片量计)
表12：
| 原辅料名称 | 实施例6 |
| 咪达那新 | 0.1g |
| 微晶纤维素PH102 | 53g |
| 微晶纤维素PH302 | 40g |
| 羟丙基甲基纤维素E50 | 1.4g |
| 聚维酮K30 | 适量 |
| 交联聚维酮 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
实施例6制备工艺：
取处方量的微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E50分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
实施例7：咪达那新片制备(以每1000片量计)
表13：
| 原辅料名称 | 比较例7 |
| 咪达那新 | 0.1g |
| 微晶纤维素PH102 | 55.5g |
| 微晶纤维素PH302 | 40g |
| 羟丙基甲基纤维素E50 | 1.4g |
| 聚维酮K30 | 适量 |
| 交联聚维酮 | 2.5g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g |
实施例7制备工艺：
取处方量的微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302和聚维酮K30在室温条件下混合均匀，混合时间为10min，备用；将处方量的咪达那新和羟丙基甲基纤维素E50分散溶解于适量无水乙醇中，备用；将上述含有主药的无水乙醇喷洒在上述辅料中，再加入处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁，混合均匀，混合时间为10min。压片包衣即得。测定中间体含量；其中，压片硬度为8kg，磨具为7mm浅凹。
对实施例1、2、3、4、5、6、7得到的片剂分别进行试验并且进行质量研究，考察了压片过程，片剂外观，压力，崩解时限等检测项目，结果见表14：
实施例1、实施例2、实施例3改变稀释剂的种类得到的片剂流动性好，可压性好，不粘冲，片剂表面光滑，崩解快，溶出度高，相反对比例1、对比例2、对比例3未添加助溶剂的处方则流动性一般，可压性好，均出现粘冲现象，片剂表面不光滑，崩解相对缓慢，溶出度低；其中实施例3的得到的片剂物料流动性好，且45min溶出度为96.4％，60min溶出度为98.0％。实施例1和实施例2表明采用其他可行性辅料，也可得到外观较好的片剂，崩解时间符合要求，但是和优选的辅料相比，溶出度有所降低。实施例3、4、5结果表明崩解效果在可接受的范围内，由试验结果可知，实施例3、实施例4、实施例5的崩解时限分别为4分10秒、5分42秒、3分47秒，即随着羟丙基甲基纤维素E50的用量降低，片剂的崩解加快。实施例6、7表明选取崩解剂范围的端点值，结果表明崩解效果在可接受的范围内；崩解时限分别为2分30秒、3分45秒，即随着交联聚维酮的用量增加，片剂的崩解加快。综上结果，片剂的崩解时间小于6分钟，40min的溶出大于90％是符合本发明的要求的。从含量均匀度、溶出、片剂成型性考虑，实施例3的组方为最优处方。
Claims (5)
1.一种制备咪达那新片的方法，其特征在于：取处方量的填充剂、崩解剂和粘合剂，混合均匀，得辅料备用；将处方量的咪达那新和助溶剂分散溶解于无水乙醇中，得主药备用；将主药均匀喷洒在辅料中，加入润滑剂，混合均匀，测定中间体含量，压片，即得，所述的崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为聚维酮K30，助溶剂为羟丙基甲基纤维素E50，所述的填充剂为微晶纤维素pH102、微晶纤维素pH302、预胶化淀粉、无水乳糖中的一种或几种；所述的咪达那新片由以下质量百分比的各组分组成： 0.1%~2.0%咪达那新，85%~90%填充剂，2%~5%崩解剂，1%~5%粘合剂， 0.5%~2%助溶剂，0.1%~1%润滑剂。
2.如权利要求1所述的制备咪达那新片的方法，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇6000、硬脂醇富马酸钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备咪达那新片剂的方法，其特征在于：所用润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1-3任何一项所述的制备咪达那新片剂的方法，其特征在于：咪达那新片的制剂规格为0.1~0.5mg。
5.根据权利要求1所述的制备咪达那新片的方法，其特征在于：压片硬度为5~10kg。
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