CN106565810A

CN106565810A - 一种地塞米松磷酸钠杂质i的制备方法

Info

Publication number: CN106565810A
Application number: CN201610932617.6A
Authority: CN
Inventors: 张磊
Original assignee: Tianjin Alta Technology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Alta Technology Co Ltd
Priority date: 2016-10-31
Filing date: 2016-10-31
Publication date: 2017-04-19

Abstract

本发明提供一种地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，其制备方法为：按照摩尔比为1:(1～100)的比例配置化合物1(地塞米松磷酸钠)和NaHSO₃的混合物的水溶液，用质量浓度为0.1～5mol/l的氢氧化钠溶液调节混合物水溶液的pH至6～9，将上述混合溶液在搅拌状态下升温至40°～80C，恒温反应24～60h，然后将反应后的混合溶液冷却至5～25℃；将反应后的混合溶液通过纯化、干燥后处理过程，得到白色固体即为目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I。相对于现有技术，本发明所述的地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法可用于大量制备地塞米松磷酸钠杂质I标准品，收率达到33％以上；后处理步骤简单且处理精度较高。

Description

一种地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法

技术领域

本发明属于医药杂质标准品的制备领域，尤其是涉及一种地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法。

背景技术

地塞米松磷酸钠(Dexamethasone sodium phosphate，DSP)的结构式见图1，化学名16a－甲基－11β,17a,21－三羟基－9a－氟孕甾－1,4－二烯－3,20－二酮－21－磷酸酯二钠盐，属肾上腺皮质激素类药物，临床用于自身免疫性疾病、过敏、炎症、哮喘及皮肤科等多种疾病治疗。地塞米松磷酸钠注射液为地塞米松磷酸钠的灭菌水溶液，注射剂中除溶剂外，可根据药物的理化性质加入适宜的辅料，如pH调节剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂等。供注射用辅料须符合药用辅料规定，不影响药物疗效，避免干扰检验，使用浓度不得引起毒性或明显刺激，并应按照规定用量使用。若使用的高质量辅料与药物配伍不当，会产生负面结果，影响药品质量。药用地塞米松磷酸钠注射液中加入一定量的亚硫酸氢钠做为抗氧化剂，在储存过程中会产生杂质。试验证明地塞米松磷酸钠和亚硫酸氢钠经加热易反应生成了地塞米松磷酸钠杂质Ⅰ，经四谱解析对杂质Ⅰ的化学结构做定性分析，确证杂质Ⅰ为地塞米松磷酸钠与抗氧剂亚硫酸氢钠的加成反应产物。中国药典中要求对地塞米松磷酸钠注射液中地塞米松磷酸钠杂质I及其它杂质进行控制，然而市场上并无相应的分析检测对照品，因而开发地塞米松磷酸钠杂质I标准品的制备工艺，实现高收率、可大量生产对检测地塞米松磷酸钠注射液品质具有很高的应用价值和重要的社会意义。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，以解决现有技术存在的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，其化学反应方程式为：

其制备方法为:按照摩尔比为1:(1～100)的比例配置化合物1(地塞米松磷酸钠)和NaHSO₃的混合物的水溶液，用质量浓度为0.1～5mol/l的氢氧化钠溶液调节混合物水溶液的pH至6～9，将上述混合溶液在搅拌状态下升温至40°～80C，恒温反应24～60h，然后将反应后的混合溶液冷却至5～25℃；将反应后的混合溶液通过纯化、干燥后处理过程，得到白色固体即为目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I。

进一步的，所述后处理过程的纯化条件为：中性条件下，采用体积比为甲醇：水＝1：(1～9)的混合液作流动相，以流量为10～100mL/min通过高效液相色谱柱，得到含有地塞米松磷酸钠杂质I的甲醇-水溶液中。

进一步的，所述后处理过程的干燥条件为：将纯化后所得含有地塞米松磷酸钠杂质I的甲醇-水溶液在20～60℃减压浓缩以除去甲醇，然后干燥除去水，再将获得的地塞米松磷酸钠杂质I在P₂O₅存在的真空条件下进一步干燥，得到白色固体即为目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I。

进一步的，所述制备方法为按照摩尔比为1:20的比例配制化合物1和NaHSO₃的混合物水溶液，用质量浓度为2mol/l的氢氧化钠溶液调节pH至7，将上述混合溶液在搅拌状态下，60℃反应36h，然后将反应后的混合溶液冷却至15℃。

进一步的，所述制备方法中所制备的反应原料混合物水溶液中化合物1和NaHSO₃的摩尔比为1:(1～20)。

相对于现有技术，本发明所述的地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法具有以下优势：

本发明的制备条件可用于大量制备地塞米松磷酸钠杂质I标准品，收率达到33％以上；后处理步骤简单且处理精度较高，处理后产品纯度可达到96％以上，可用于地塞米松磷酸钠注射液质量控制标准品。除此以外，本发明分离纯化过程避免了缓冲盐的使用，避免了后续的除盐操作，更加简便，成本更低。

附图说明

构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为本发明实施例所述的地塞米松磷酸钠杂质I的制备路线；

图2为本发明实施例所述的地塞米松磷酸钠杂质I的红外光谱图；

图3为本发明实施例所述的地塞米松磷酸钠杂质I的核磁共振氢谱图；

图4为本发明实施例所述的地塞米松磷酸钠杂质I的核磁共振磷谱图；

图5为本发明实施例所述的地塞米松磷酸钠杂质I的核磁共振氟谱图；

图6为本发明实施例所述的地塞米松磷酸钠杂质I的质谱图。

具体实施方式

除非另外说明，本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义，为了便于理解本发明，将本文中使用的一些术语进行了下述定义。

在说明书和权利要求书中使用的，单数型“一个”和“这个”包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语“(一个)细胞”包括复数的细胞，包括其混合物。

所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度，包括范围，都是近似值。要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。

下面结合实施例及附图来详细说明本发明。

实施例1

化合物1(地塞米松磷酸钠，90g)和亚硫酸氢钠(360g，摩尔比1：20)的水溶液(900ml)，用2mol/l的氢氧化钠溶液调节pH至7，将上述混合溶液在搅拌状态下，60℃反应36h，然后将反应后的混合溶液冷却至15℃。

将反应所得的混合溶液通过反相制备色谱纯化，纯化条件为：中性条件下，色谱柱规格(C18，10um，)，流动相：甲醇：水＝20:80，流量：80mL/min，得到含有地塞米松磷酸钠杂质I的甲醇-水溶液中，然后将上述溶液在25℃减压浓缩以除去甲醇，然后干燥除去水，然后将获得的地塞米松磷酸钠杂质I在P₂O₅存在的真空条件下进一步干燥，得到目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I(35g)，为白色固体，收率33.6％，纯度98％。

实施例2

化合物1(地塞米松磷酸钠，10g)和亚硫酸氢钠(40g，摩尔比1：20)的水溶液(150ml)，用2mol/l的氢氧化钠溶液调节pH至6.5-7，将上述混合溶液在搅拌状态下，60℃反应48h，然后将反应后的混合溶液冷却至10℃。

然后通过反相制备色谱纯化，纯化条件为：中性条件下，色谱柱规格(C18，10um，)，流动相：甲醇：水＝20:80，流量：80mL/min，得到含有地塞米松磷酸钠杂质I的甲醇-水溶液中，然后将上述溶液在25℃减压浓缩以除去甲醇，然后冷冻干燥除去水，然后将获得的地塞米松磷酸钠杂质I在五氧化二磷存在下进一步真空干燥，得到目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I(3.5g)，为白色固体，收率30.2％，纯度98％。

实施例3

化合物1(地塞米松磷酸钠，3g)和亚硫酸氢钠(1g，摩尔比1：1.66)的水溶液(50ml)，用2mol/l的氢氧化钠溶液调节pH至8-9，将上述混合溶液在搅拌状态下，60℃反应48h，然后将反应后的混合溶液冷却至10℃。

然后通过反相制备色谱纯化，纯化条件为：中性条件下，色谱柱规格(C18，10um，)，流动相：甲醇：水＝20:80，流量：10mL/min，得到含有地塞米松磷酸钠杂质I的甲醇-水溶液中，然后将上述溶液在25℃减压浓缩以除去甲醇，然后冷冻干燥除去水，然后将获得的地塞米松磷酸钠杂质I在五氧化二磷存在下进一步真空干燥，得到目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I(0.38g)，为白色固体，收率11％，纯度96.7％。

将上述实施例中所得目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I进行性能表征，表征数据如图2～6所示，结果分析如下：

由产品的红外光谱图(IR：KBr压片)中可以看出：具有磺酸基S＝O的不对称和对称伸缩振动峰(1208cm^-1,1044cm^-1)和磺酸基C-S的伸缩振动峰(1092cm^-1)，而原料地塞米松磷酸钠的C＝C双键强吸收峰(1607cm^-1)未出现。

核磁数据：

1H-NMR(D₂O，δppm)5.95(s,1H),4.85(dd,J＝18.82,7.28Hz,1H),4.56(dd,J＝18.82,6.27Hz,1H),4.35(d,J＝8.03Hz,1H),3.79(dd,J＝6.27,1.76Hz,1H),3.09-3.18(m,1H),2.89-3.01(m,2H),2.72(td,J＝12.92,5.77Hz,1H),2.44-2.61(m,1H),2.14-2.28(m,2H),2.04-2.13(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.74(s,3H),1.61-1.70(m,1H),1.54(d,J＝14.05Hz,1H),1.33(qd,J＝12.72,5.52Hz,1H),1.08(ddd,J＝12.17,8.16,3.76Hz,1H),0.85(s,3H),0.79(d,J＝7.03Hz,3H).

图3中，产品的核磁共振氢谱中各质子的化学位移与偶合常数与结构相符，与化合物1比较，其4-位＝CH-双键上的质子仍存在，而1-位-CH＝CH-双键上两个质子峰消失，说明加成反应发生在此位点。

31P-NMR(D2O，δppm)1.36.

图4中，产品的核磁共振磷谱显示磷酸基团的存在，化学位移(1.36ppm)与化合物1相近。

19F-NMR(D2O，δppm)-160.62.

图5中，产品的核磁共振氟谱显示氟的存在，化学位移(-160.62ppm)与化合物1相近。

图6中，产品的质谱图显示其分子离子峰与分子量一致。根据其分子式C₂₂H₃₀FNa₂O₁₁SP计算其分子量为598.4，减去两个钠离子后其游离酸的分子式为C₂₂H₃₂FO₁₁SP，分子量为554.4。质谱显示地塞米松磷酸钠杂质I的正离子峰[M-2Na+3H]⁺＝555.5，其负离子峰[M-2Na+H]^-＝553.3，与结构相符。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，其特征在于，其化学反应方程式为：

其制备方法为：按照摩尔比为1:(1～100)的比例配置化合物1(地塞米松磷酸钠)和NaHSO₃的混合物的水溶液，用质量浓度为0.1～5mol/l的氢氧化钠溶液调节混合物水溶液的pH至6～9，将上述混合溶液在搅拌状态下升温至40～80℃，恒温反应24～60h，然后将反应后的混合溶液冷却至5～25℃；将反应后的混合溶液通过纯化、干燥后处理过程，得到白色固体即为目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I。

2.根据权利要求1所述的地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，其特征在于，所述后处理过程的纯化条件为：中性条件下，采用体积比为甲醇：水＝1：(1～9)的混合液作流动相，以流量为10～100mL/min通过高效液相色谱柱，得到含有地塞米松磷酸钠杂质I的甲醇-水溶液中。

3.根据权利要求2所述的地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，其特征在于，所述后处理过程的干燥条件为：将纯化后所得含有地塞米松磷酸钠杂质I的甲醇-水溶液在20～60℃减压浓缩以除去甲醇，然后干燥除去水，再将获得的地塞米松磷酸钠杂质I在P₂O₅存在的真空条件下进一步干燥，得到白色固体即为目标化合物地塞米松磷酸钠杂质I。

4.根据权利要求1所述的地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，其特征在于：所述制备方法为按照摩尔比为1:20的比例配制化合物1和NaHSO₃的混合物水溶液，用质量浓度为2mol/l的氢氧化钠溶液调节pH至7，将上述混合溶液在搅拌状态下，60℃反应36h，然后将反应后的混合溶液冷却至15℃。

5.根据权利要求1所述的地塞米松磷酸钠杂质I的制备方法，其特征在于：所述制备方法中所制备的反应原料混合物水溶液中化合物1和NaHSO₃的摩尔比为1:(1～20)。