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CN106565747A - 一种制备度鲁特韦的新方法 - Google Patents

一种制备度鲁特韦的新方法 Download PDF

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CN106565747A CN201610988625.2A CN201610988625A CN106565747A CN 106565747 A CN106565747 A CN 106565747A CN 201610988625 A CN201610988625 A CN 201610988625A CN 106565747 A CN106565747 A CN 106565747A
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顾世海
纪毅东
肖清泉
蔡惠坚
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Xiamen Weiyang Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种制备度鲁特韦(E)的新方法，涉及药物化学领域，其包括以下步骤：步骤1)由化合物(A)与2,4‑二氟苄胺发生缩合反应制得化合物(B)步骤2)化合物(B)脱除醛基保护基得到化合物(C)步骤3)化合物(C)与R‑3‑氨基‑1‑丁醇进行成环反应制得化合物(D)

Description

一种制备度鲁特韦的新方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备度鲁特韦的新方法。
背景技术
度鲁特韦，其化学名称为(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，CAS.NO：1051375-16-6，分子式：C20H19F2N3O5，其结构式如式(E)所示(E)，度鲁特韦是英国制药巨头葛兰素史克(GSK)旗下抗HIV新药，2013年8月12日美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。度鲁特韦(Dolutegravir)
是日服一次的药物,在III期临床试验中达到了与默沙东HIV/AIDS药物雷特格韦(Raltegravir,Isentress)相匹敌的疗效。FDA的官员表示，艾滋病感染人群需要依据个人具体情况进行有针对性的治疗，度鲁特韦将为患者提供新的选择。在一年前进行的一项研究中，患者接受48周的度鲁特韦治疗后，有88％的患者病情有明显改善，优于Gilead公司的Atripla。分析师预计，度鲁特韦有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物，同时将成为吉利德生物公司(Gilead Sciences)世界最畅销HIV复合药物Atripla的强有力竞争者。
PCT申请WO 2006116764首次公开度鲁特韦的化合物结构及其制备方法，随后PCT申请WO 2015019310、PCT申请WO 2015009927等也公开度鲁特韦改进的合成工艺，但目前报道的度鲁特韦制备方法存在如下缺点：PCT申请WO 2015019310总收率仅20.76％，而且采用的起始物料带有硼酸酯，不稳定、易爆炸；PCT申请WO2015009927，合成过程中采用的物料昂贵，导致成本高，其中一步水解反应收率仅43.6％。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备度鲁特韦的新方法，所述制备度鲁特韦的新方法产率和纯度高，成本低，反应条件温和。
为了实现本发明的目的，本发明提供如下技术方案：
一种制备度鲁特韦(E)的新方法
(E)，其包括以下步骤：
步骤1)由化合物(A)与2,4-二氟苄胺发生缩合反应制得化合物(B)
步骤2)化合物(B)脱除醛基保护基得到化合物(C)
步骤3)化合物(C)与R-3-氨基-1-丁醇进行成环反应制得化合物(D)
步骤4)化合物(D)发生去甲基化反应后得到度鲁特韦(E)。
在步骤1)中，其中，R为烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、苄基等，在一些实施例中，所述R为甲基；所述缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二环已基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等；在一个实施例中，所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)，所述缩合剂的用量为化合物(A)的1.0当量～2.0当量，
所述缩合反应在醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、1，4-二氧六环、环氧乙烷、乙醚、二丙醚、乙基丁基醚等中的一种或几种。
在一个实施例中，所述缩合反应的工序包括：往醚类溶剂投入1当量化合物(A)和1.0～1.5当量的缩合剂，升温至回流，搅拌1.0～5.0h后，再投入0.1～0.5当量的缩合剂继续回流搅拌1.0～5.0h后，降温至20～25℃，投入2,4-二氟苄胺，维持20～25℃搅拌至反应完毕。
在步骤2)中，其中，R为烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、苄基等，在一些实施例中，所述R为甲基；所述脱除醛基保护基的反应在有机酸存在下进行，所述有机酸选自甲酸、乙酸或其组合，所述有机酸的用量为化合物(B)重量的2～5倍，脱除醛基保护基的反应在约40～约80℃下进行，在一个实施例中，所述脱除醛基保护基的反应在约60℃下进行。
在步骤3)中，其中，R为烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、苄基等，在一些实施例中，所述R为甲基；所述成环反应在腈类溶剂中进行，诸如乙腈、丙烯腈或其组合，所述成环反应的反应温度为约55～约70℃，优选约60～约65℃。在一个实施例中，所述成环反应的工序包括：化合物(C)与腈类溶剂混合，搅拌并升温至约50℃后投入醋酸，再升温至约55～约70℃后滴加R-3-氨基-1-丁醇的腈类溶液，维持约55～约70℃搅拌至反应完毕。
在步骤4)中，所述去甲基化反应在路易斯酸存在下进行，所述路易斯酸为氯化铝、溴化铝、溴化镁等，所述路易斯酸的用量为化合物(D)的2.0eq～4.0eq，所述去甲基化反应在在70～90℃，优选80℃。
本发明所用原料及反应试剂可以按照已知的方法制备，也可以从市场上买到；如化合物(A)可以按照PCT申请WO2015009927报道的制备方法制得。
值得注意的是，在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％,N+/-2％,N+/-3％,N+/-5％,N+/-7％,N+/-8％,N+/-10％,N+/-15％or N+/-20％值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
本发明的优点：
1、本发明采用新的路线，并且对反应条件进行不断的优化，使得总收率大幅度提高，以化合物(A)为起始物料计算总收率在75％以上，单个反应收率均在90％以上；
2、本发明所述制备度鲁特韦的新方法避免使用易燃易爆和腐蚀性试剂，反应条件温和，操作简便，适合工业化生产；
3、本发明所述制备度鲁特韦的新方法，其将价格较高的原料R-3-氨基-1-丁醇放在最后反应步骤，提高利用率，降低成本，制备每公斤度鲁特韦可节约500～1000元。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-5-(2,4-二氟苯甲氨酰基)吡啶-2-甲酯(化合物B)的制备
往反应瓶投入四氢呋喃(700g),化合物A(80g,0.254mol)和CDI(49.4g,1.2eq)；升温至回流(70℃)，搅拌2.5h；投入CDI(12.4g,0.3eq)，继续回流搅拌2.0h；降温至20～25℃，投入2,4-二氟苄胺(40.0g,1.1eq)；维持20～25℃搅拌反应5h；反应完成后，投入甲基叔丁基醚(600g)和3％盐酸(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机层投入3％氢氧化纳(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机层投入水(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机相浓缩至干，直接进行下步反应。
实施例2 1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-5-(2,4-二氟苯甲氨酰基)吡啶-2-甲酯(化合物C)的制备
往实施例1制得到浓缩物中投入甲酸(240g)；升温至60℃，搅拌反应3h；减压蒸出甲酸，投入10％磷酸二氢钠(600g)和二氯甲烷(800g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，水层用二氯甲烷(400g)萃取一次；分层，合并有机层，蒸出溶剂后，投入甲基叔丁基醚(240g)；室温搅拌3h，过滤，收集化合物C，白色固体，产率92％。
实施例3度鲁特韦的制备
往反应瓶中投入乙腈(700g)和化合物C(90g,0.228mol)；搅拌升温至50℃，投入醋酸(13.7g,1eq)；升温至60～65℃，滴加R-3-氨基-1-丁醇(22.3g,1.1eq)和乙腈(100g)；保温搅拌反应15h至液相中化合物(D)的HPLC纯度为98.0％后投入六水合溴化镁(199.7g,3eq)，升温至80℃，搅拌反应2h；反应完成后，投入3％盐酸(830g)和二氯甲烷(1200g)；分层，水层投入二氯甲烷(600g；分层，合并有机层浓缩至干，投入乙醇，再次浓缩至干,得到度鲁特韦(产率90.9％)。
实施例4化合物B的制备
往反应瓶投入甲基四氢呋喃(700g),化合物A(80g,0.254mol)和CDI(49.4g,1.2eq)；升温至回流(70℃)，搅拌2.5h；投入DBU(0.3eq)，继续回流搅拌2.0h；降温至20～25℃，投入2,4-二氟苄胺(40.0g,1.1eq)；维持20～25℃搅拌反应5h；反应完成后，投入甲基叔丁基醚(600g)和3％盐酸(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机层投入3％氢氧化纳(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机层投入水(600g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，有机相浓缩至干，直接进行下步反应。
实施例5化合物C的制备
往实施例1制得到浓缩物中投入甲酸(300g)；升温至70℃，搅拌反应3h；减压蒸出甲酸，投入10％磷酸二氢钠(600g)和二氯甲烷(800g)；搅拌10分钟，静置10分钟；分层，水层用二氯甲烷(400g)萃取一次；分层，合并有机层，蒸出溶剂后，投入甲基叔丁基醚(240g)；室温搅拌3h，过滤，收集化合物C，白色固体，产率95％。
实施例6度鲁特韦钠盐的制备
往反应瓶中投入乙腈(700g)和化合物C(90g,0.228mol)；搅拌升温至50℃，投入醋酸(13.7g,1eq)；升温至70℃，滴加R-3-氨基-1-丁醇(22.3g,1.1eq)和乙腈(100g)；保温搅拌反应15h；液相中化合物(D)的HPLC纯度若是大于95.0％，投入六水合溴化镁(199.7g,3eq)，升温至80℃，搅拌反应2h；反应完成后，投入3％盐酸(830g)和二氯甲烷(1200g)；分层，水层投入二氯甲烷(600g；分层，合并有机层浓缩至干，投入乙醇，再次浓缩至干；投入乙醇(1000g)和10％氢氧化纳(100g)，升温至80℃，降温至室温，再搅拌1h，过滤，收集度鲁特韦钠盐，白色固体(产率90.7％)，HPLC纯度99.7％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备度鲁特韦(E)的新方法
其包括以下步骤：
步骤1)由化合物(A)与2,4-二氟苄胺发生缩合反应制得化合物(B)
步骤2)化合物(B)脱除醛基保护基得到化合物(C)
步骤3)化合物(C)与R-3-氨基-1-丁醇进行成环反应制得化合物(D)
步骤4)化合物(D)发生去甲基化反应之后得到度鲁特韦(E)，其中，R为烷基、甲基、乙基、异丙基、苄基。
2.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤1)中，所述缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环已基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯；所述缩合剂的用量为化合物(A)的1.0当量～2.0当量。
3.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤1)中，所述缩合反应在醚类溶剂中进行，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、二氧戊环、1，4-二氧六环、环氧乙烷、乙醚、二丙醚、乙基丁基醚中的一种或几种。
4.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤1)中，所述缩合反应的工序包括：往醚类溶剂投入1当量化合物(A)和1.0～1.5当量的缩合剂，升温至回流，搅拌1.0～5.0h后，再投入0.1～0.5当量的缩合剂继续回流搅拌1.0～5.0h后，降温至20～25℃，投入2,4-二氟苄胺，维持20～25℃搅拌至反应完毕。
5.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤2)中，所述脱除醛基保护基的反应在有机酸存在下进行，所述有机酸选自甲酸、乙酸或其组合，所述有机酸的用量为化合物(B)重量的2～5倍。
6.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤2)中，脱除醛基保护基的反应在40～80℃下进行或在60℃下进行。
7.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤3)中，所述成环反应在腈类溶剂中进行，所述腈类溶剂为乙腈、丙烯腈或其组合，所述成环反应的反应温度为55～70℃，或者为60～65℃。
8.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤3)中，所述成环反应的工序包括：化合物(C)与腈类溶剂混合，搅拌并升温至50℃后投入醋酸，再升温至55～70℃后滴加R-3-氨基-1-丁醇的腈类溶液，维持约55～70℃搅拌至反应完毕。
9.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤4)中，所述去甲基化反应在路易斯酸存在下进行，所述路易斯酸为氯化铝、溴化铝、溴化镁，所述路易斯酸的用量为化合物(D)的2.0当量～4.0当量。
10.如权利要求1所述制备度鲁特韦(E)的新方法，在步骤4)中，所述去甲基化反应在70～90℃下进行，或在80℃下进行。
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