CN106565684A - 6‑吡唑取代喹唑啉类化合物及其衍生物、合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，(Ⅰ)的合成方法：依次经环合，氯取代，与苄醇或苄胺反应，与硼酸酯偶联；(Ⅱ)的合成方法：依次经溴取代，环合，氯取代，与苄醇或苄胺反应，与硼酸酯偶联；(Ⅲ)的合成方法：
Description
技术领域
本发明涉及6-吡唑取代喹唑啉类化合物及其衍生物、合成方法及其应用。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类健康，在现有疾病中，恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管系统疾病。寻找高效、低毒、副作用少的抗肿瘤药物是当前药物研发的重点领域，近年来研究发现肿瘤的发生与蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)的异常活化紧密相关。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是目前已知最大的蛋白超家族，是一类催化ATP上γ位磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，在维持细胞的生长、分化中起重要作用。蛋白酪氨酸激酶包括受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两大类。
从第一个蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib)上市以来，已有几十个作用于酪氨酸蛋白激酶的药物相继上市，并逐渐成为治疗肿瘤的一线药物。这些药物作用的方式多样，主要包括：封闭配体、阻断受体和抑制激酶活化等方式。封闭配体是通过抗体或融合蛋白与配体进行结合，配体与受体结合位点被封闭，阻碍配体与受体的结合。阻断受体是通过能够与受体特异性结合的抗体，阻断受体与配体的结合。封闭配体和阻断受体的药物属于生物技术药物，已上市的药物有10多种。抑制激酶活化是通过小分子化合物与激酶结合，抑制ATP与激酶结合而产生的激酶活化。
因此，本领域迫切需要开发出结构新颖，活性强的新型酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供6-吡唑取代喹唑啉类化合物及其衍生物、合成方法及其应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的有益效果是：
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，
式中：
X为O或者NH；
R1可以选自下列结构单元：
其中R3，R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、NH2、SO2NH2、CF3、OCF3中的一种；
R2选自下列的结构单元之一：
所述的化合物具体选自下列化合物中的任一种：
4-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-(喹啉-6-基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
N-(3-氯-4–氟苯)基-6--(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-(3-乙炔基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-4胺、
N-[1-(吡啶-4-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
通式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与甲酰胺环合，生成6-溴-4(3H)-喹唑啉酮，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物。
通式(Ⅱ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料2－氨基烟酸与溴素反应生成5-溴-2-氨基烟酸酸，再与甲酰胺环合，生成4-羟基-6溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物。
通式(Ⅲ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与双氰胺环合，得含有胍基类的化合物，脱脒基得到2-氨基-4-羟基-6-溴-喹唑啉，直接采用了卡特缩合剂与相应的苄醇或苄胺缩合，再与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标化合物。
一种药物组合物，包括下列活性成分中的至少一种：a)化合物、b)该化合物在药学上可接受的盐、c)该化合物的水合物、d)该化合物的溶剂合物、e)该化合物的多晶型物、f)该化合物的互变异构体、g)该化合物的前药；其中，所述的化合物为通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物。
还包括药物辅料。
所述的活性成分在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
所述的活性成分在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物中的应用。
所述的活性成分在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明所合成的系列化合物具有较高的酪氨酸激酶抑制活性；对人乳腺癌细胞以及肺腺癌细胞等具有较强的抑制活性。
具体实施方式
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，
式中：
X为O或者NH；
R1可以选自下列结构单元：
其中R3，R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、NH2、SO2NH2、CF3、OCF3中的一种；
R2选自下列的结构单元之一：
优选的，所述的化合物具体选自下列化合物中的任一种：
4-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-(喹啉-6-基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
N-(3-氯-4–氟苯)基-6--(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-(3-乙炔基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-4胺、
N-[1-(吡啶-4-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
通式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与甲酰胺环合，生成6-溴-4(3H)-喹唑啉酮，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物；
合成线路示意如下：
通式(Ⅱ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料2－氨基烟酸与溴素反应生成5-溴-2-氨基烟酸酸，再与甲酰胺环合，生成4-羟基-6溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物；
合成线路示意如下：
通式(Ⅲ)所示化合物的合成方法，步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与双氰胺环合，得含有胍基类的化合物，脱脒基得到2-氨基-4-羟基-6-溴-喹唑啉，直接采用了卡特缩合剂与相应的苄醇或苄胺缩合，再与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标化合物；
合成线路示意如下：
一种药物组合物，包括下列活性成分中的至少一种：a)化合物、b)该化合物在药学上可接受的盐、c)该化合物的水合物、d)该化合物的溶剂合物、e)该化合物的多晶型物、f)该化合物的互变异构体、g)该化合物的前药；其中，所述的化合物为通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物。
还包括药物辅料；
进一步优选的，所述的辅料包括下列物质中的至少一种：溶剂、抛射剂、增溶剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
本发明的药物组合物可制成各种剂型：按照剂型的分散系统进行分类：具体来说，可以制成以下剂型：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型；按照形态分类，具体来说，可以制成以下剂型：液体剂型(如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等)，气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)，固体剂型(如散剂、丸剂、片剂、膜剂等)，半固体剂型(如软膏剂、栓剂、糊剂等)；按照给药途径分类：具体来说，可以制成以下剂型：经胃肠道给药的剂型、不经胃肠道给药的剂型。
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
优选的，通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物中的应用；
进一步优选的，通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药在制备抗肿瘤药物中的应用；
更进一步优选的，下列化合物中的至少一种或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药在制备抗肿瘤药物中的应用；例如，在制备抗乳腺癌药物中的应用，或制备抗肺癌(例如肺腺癌)药物中的应用；
4-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
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N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-4胺、
N-[1-(吡啶-4-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
优选的，本发明中“药学上可接受的盐”是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,1418和Journal ofPharmaceutical Science,66,2,1977中。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸加成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯磺酸等。衍生酸加成盐的无机酸和有机酸尤其选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸。
实施例1：
4-氯-6-溴-喹唑啉的合成
在装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入5-溴-2-氨基苯甲酸21.6g(0.1mol)、100mL甲酰胺加热回流，控制温度130℃，反应约5h后，停止反应，反应液倒入800mL水中，搅拌有固体析出，过滤水洗，干燥，得白灰色固体18g，收率80％，未经纯化直接用于下步反应。
在装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入6-溴-4(3H)-喹唑啉酮15g(0.067mol)，加入150mL(2.1mol)氯化亚砜，3-4滴DMF，加热回流，约1h后反应液澄清，继续反应5h后，蒸馏回收氯化亚砜，减压蒸馏残留的氯化亚砜，继续加入50mL二氯甲烷蒸馏带出残留的氯化亚砜，反复三次，最后用180mL乙酸乙酯加热回流数分钟，放置至室温，过滤，真空干燥，得浅黄色针状固体12.2g，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),ESI-MS m/z:244.9[M+H]+.
实施例2：
N-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙胺基]-6-溴-喹唑啉-4-胺的合成
在装有搅拌器的100mL单口烧瓶中，加入1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙胺3.12g(0.015mol)、6-溴-4-氯-喹唑啉2.43g(0.01mol)，加入1,4-二氧六环25mL，室温下搅拌过夜，将反应液倒入150mLH2O，有固体析出，过滤，用50％乙醇洗涤，得白色固体物3.0g，收率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.90(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.45–7.42(m,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),5.85(q,J＝7.2Hz,1H),1.70(d,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS m/z:416.4[M+H]+.
实施例3：
4-(1-(3-氟-2,6-二氯苯基)乙氧基)-6-溴-喹唑啉的合成
在100mL单口烧瓶中，加入1-(3-氟-2,6-二氯苯基)乙醇2.71g(0.013mol)，15mL1,4-二氧六环，冰浴中冷却，控制在1-5℃下，加入1.2g氢化钠(60％0.03mol)，约15min，加入2.43g(0.01mol)4-氯-6-溴-喹唑啉，约1h后在室温反应过夜,将反应液倒入100mL H2O中，用10％的盐酸调至中性，过滤，50％乙醇洗涤，得白色固体物3.3g，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(dd,J＝5.0,9.2Hz,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),6.90(q,J＝6.8Hz,1H),1.86(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS m/z:417.6[M+H]+.
实施例4：
N-(3-氯-4–氟苯基)-6-溴-喹唑啉-4-氨的合成
在100mL三口瓶中，加入6-溴-4-氯-喹唑啉2.45g(0.01mol)，3-氯-4-氟苯胺1.45g(0.01mol)，丙酮20mL，H2O 5mL，浓盐酸2-3滴，加热回流3h，放置室温，用浓氨水调至中性，过滤，水洗涤，干燥，得土黄色固体物2.8g，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.23(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.10(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(ddd,J＝2.8,4.4,7.2Hz,1H),7.55(t,J＝9.0Hz,1H).ESI-MS m/z:354.3[M+H]+.
实施例5：
N-(3-甲氧基苄基)-6-溴-喹唑啉-4-胺的合成的合成
参考实施例2的制备方法。收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝5.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.50(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝6.4Hz,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),3.73(s,3H).
ESI-MS m/z:344.4[M+H]+.
实施例6：
(14)中间体N-(3-乙炔苯基)-6-溴-喹唑啉-4-胺的合成
参考实施例4的制备方法。收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.25(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(t,J＝1.6Hz,1H),7.84–7.81(m,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.42(m,1H),4.30(s,1H).ESI-MSm/z:326.2[M+H]+.
实施例7：
N-(喹啉-6-基)-6-溴-喹唑啉-4-胺的合成
参考实施例4的制备方法。收率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),9.45(d,J＝1.6Hz,1H),9.19(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),9.03(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.27(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H).ESI-MS m/z:353.7[M+H]+.
实施例8：
4-(喹啉-6-氧基)-6-溴-喹唑啉(ⅡB-2)的合成
在100mL单口瓶中，加入6-羟基喹啉1.6g(0.011mol)，Se2CO3 7.2g(0.022mol)，二氧六环20mL，搅拌1小时后加入4-氯-6-溴-喹唑啉2.42g(0.01mol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入200mL H2O中，用盐酸调至中性，过滤，水洗涤，干燥，得白色固体物2.1g，收率60％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.8Hz,1H),8.79(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,2H),7.82(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.61(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H).ESI-MS m/z:354.8[M+H]+.
实施例9：
4-[(1-(3–氟-2,6-二氯-苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉的合成
在100mL三口瓶中，加入4-(1-(3-氟-2,6-二氯-苯基)乙氧基)-6-溴-喹唑啉208mg(0.5mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑108mg(0.52mmol)，K2CO3207mg(3equiv)，1,4-二氧六环12mL，H2O 0.5mL，搅拌下通N2约15min，加入催化剂1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物pd(dppf)Cl2 40.1mg(10％equiv)，继续通N2约15min后，放入85℃油浴下加热搅拌并N2保护，反应4h后。加入30mLH2O，用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，旋蒸回收乙酸乙酯，用硅胶拌样快速柱层析分离纯化(乙酸乙酯︰石油醚︰甲醇(含1％氨)＝40︰60︰0.05)，得产物98mg，收47％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,1H),6.94(q,J＝6.8Hz,1H),3.93(s,3H),1.88(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.9,153.4,149.6,137.6,136.9,132.6,129.1,128.5,121.2,117.7,117.5,117.3,116.6,71.5,39.2,25.4,18.5.ESI-MS m/z:417.3[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:CalcdforC20H15Cl2FN4O(M+H)+,417.0680；found,417.0685.
实施例10：
N-[1-(3-氟-2,6-二氯-苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺的合成
在100mL三口瓶中，加入N4-(1-(3-氟-2,6-二氯-苯基)乙基)-6-溴-喹唑啉-4-胺457mg(1.1m)，加入4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯400mg(1.06mmol)，K2CO3 420mg(3equiv)，1,4-二氧六环12mL，H2O 0.5mL，搅拌下通N2约15min，加入催化剂1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物pd(dppf)Cl2 80.2mg(10％equiv)继续通N2约15min后，放入85℃油浴下加热搅拌，N2保护，反应6h。加入30mL H2O，150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯，旋蒸回收乙酸乙酯得白色固体物。用硅胶拌样快速柱层析分离纯化(乙酸乙酯︰石油醚︰甲醇(含1％氨)＝40︰60︰0.05)，得白色固体。白色固体物溶于15mL二氯甲烷中，加入3.5mL三氟乙酸下搅拌过夜脱BOC，旋蒸除去有机溶剂，用丙酮:石油醚＝1:3搅拌有固体析出，过滤干燥得白色产物381mg，收率79％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,2H),8.15(s,1H),8.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.13(t,J＝8.6Hz,1H),6.10(q,J＝7.2Hz,1H),4.64(ddd,J＝4.4,12.6,17.0Hz,1H),3.61(dt,J＝3.2,16.4Hz,2H),3.27(td,J＝3.6,12.8Hz,2H),2.45–2.30(m,4H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ158.6,158.4,155.9,154.0,146.8,140.0,136.9,130.8,130.5,129.4,129.3,126.7,126.0,122.1,117.6,115.0,114.8,55.7,49.1,42.8,28.9,16.4.ESI-MS m/z:485.5[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd forC24H23Cl2FN6(M+H)+,485.1418；found,485.1420.
实施例11：
(21)4-[1-(3-氟-2,6-二氯-苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉(Ⅰ-3)的合成
参考实施例10的制备方法。收率50％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),8.14(dd,J＝1.2,8.4Hz 1H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.6Hz,1H),7.02(q,J＝6.8Hz,1H),4.49–4.42(m,1H),3.36(d,J＝7.2Hz,1H),3.29(s,1H),2.96–2.90(m,2H),2.25–2.01(m,5H),1.94(d,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ165.3,158.5,156.0,153.1,148.9,138.5,137.5,136.3,132.1,129.8,128.7,127.0,125.7,121.3,118.0,116.5,104.9,72.0,58.4,44.1,31.7,17.0.ESI-MS m/z:486.6[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C24H22Cl2FN5O(M+H)+,486.1258；found,486.1254.
实施例12：
N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺的合成
参考实施例10的制备方法。收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.84(dd,J＝1.6,4.0Hz,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.17–8.07(m,3H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),3.95(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.8,154.1,149.7,148.7,145.4,137.7,136.9,135.9,131.4,131.2,129.5,128.8,128.6,126.6,122.2,121.8,118.6,117.9,116.0,99.9,39.2.ESI-MS m/z:353.6[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd forC21H16N6(M+H)+,353.1509；found,353.1512.
实施例13：
4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉的合成
参考化实施例10的制备方法。收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J＝1.6,4.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.42(dd,J＝1.2,6.8Hz,1H),8.31(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.16(t,J＝4.6Hz,2H),8.02(dd,J＝4.4,7.2Hz,2H),7.83(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.6,153.3,150.9,150.4,150.2,146.2,137.1,136.1,133.1,132.9,131.0,129.4,128.9,128.6,126.1,122.4,121.1,119.4,117.6,116.6,39.2.MS:m/z(ESI+)354.5[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcdfor C21H15N5O(M+H)+,354.1349；found,354.1348.
实施例14：
N-(喹啉-6-基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺的合成
参考实施例10的制备方法。收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.84(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),8.78(d,J＝1.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.39–8.35(m,2H),8.25(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),8.16–8.12(m,2H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.29–4.24(m,1H),3.09(d,J＝12.0Hz,2H),2.63(t,J＝11.8Hz,2H),2.06–2.03(m,2H),1.90–1.81(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.8,154.0,149.6,148.7,145.4,137.7,136.6,135.9,131.6,131.3,129.4,128.8,128.6,126.6,125.8,122.2,121.3,118.6,117.9,116.0,59.8,45.4,33.9.ESI-MS m/z:422.7[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C25H23N7(M+H)+,422.2088；found,422.2093.
实施例15：
N-(3-氯-4–氟苯)基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺的合成
参考化合物实施例10的制备方法。收率69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.61(d,J＝21.6Hz,2H),8.22(d,J＝23.6Hz,2H),8.05(s,2H),7.82(d,J＝27.6Hz,2H),7.46(s,1H),3.93(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.6,155.0,153.9,152.6,148.6,136.9,131.2,128.8,124.1,122.9,121.8,119.4,119.2,117.7,117.1,116.9,115.8,39.9.ESI-MS m/z:354.6[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C21H16N6(M+H)+,354.0916；found,354.0919.
实施例16：
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺的合成
参考化合物实施例10的制备方法。收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.67(d,J＝1.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),8.20(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),8.12(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(ddd,J＝2.4,5.6,7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(t,J＝9.2Hz,1H),4.29–4.22(m,1H),3.10–2.99(m,3H),2.66–2.55(m,2H),2.03(d,J＝10.0Hz,2H),1.89–1.82(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.6,155.0153.9,152.6,148.6,136.5,131.6,128.7,125.8,124.1,123.0,121.2,119.4,117.7,117.1,116.9,115.8,59.8,45.4,33.9,33.7,22.9.ESI-MS m/z:423.5[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C24H22Cl2FN5O(M+H)+,423.1495；found,423.1499.
实施例17：
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺的合成
参考实施例10的制备方法。收率47％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(d,J＝3.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.73(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.8,159.6,154.8,148.0,141.5,136.7,130.6,130.5,129.9,128.5,128.4,121.9,119.8,117.9,115.6,113.6,112.5,55.4,43.9,39.2.ESI-MS m/z:346.2[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C20H19N5O(M+H)+,346.1662；found,346.1666.
实施例18：
N-(3-乙炔基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺的合成
参考实施例10的制备方法。粗品用C18反相色谱分离纯化，甲醇︰H2O(0.05mol乙酸氨，甲酸调节pH＝4.0)＝35︰65，收率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.70(s,1H),8.60(s,1H),8.28(s,1H),8.10–8.06(m,3H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),4.23(s,1H),3.93(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.7,153.9,148.3,139.8,136.9,131.4,131.3,129.4,128.8,128.6,127.3,125.5,123.3,122.3,121.8,117.8,115.9,83.8,81.1,39.2.ESI-MS m/z:326.6[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C21H16N6(M+H)+,326.1400；found,326.1406.
实施例19：
4-氯-6溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
在装有搅拌器、回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入2-氨基烟酸20.7g(0.15mol)，80mL乙酸，室温下搅拌，用恒压滴液漏斗滴加40mL乙酸和4.1mL溴素(0.08mol)的混合溶液，滴完继续搅拌4-5h。过滤，用乙酸洗涤，干燥，固体物用甲醇100mL加热回流10min放置室温，过滤干燥。得白色固体31.2g，收率96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(s,1H).MS:m/z(ESI+)228.3[M+H]+。
4-氯-6溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成参考ⅠA的制备方法。收率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(d,J＝7.6Hz,2H),8.80(s,1H),MS:m/z(ESI+)246.9[M+H]+。
实施例20：
中间体N-(3-甲氧基苄基)-6-溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
参考实施例2的制备方法。收率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(t,J＝5.6Hz,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(s,1H),7.25(t,J＝8.2Hz,1H),6.96–6.95(m,2H),6.86–6.85(m,1H),4.77(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,3H).ESI-MS m/z:347.1[M+H]+.
实施例21：
N-(3-硝基苄基)-6-溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
参考实施例2的制备方法。收率72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.14(d,J＝8.0Hz,2H),8.72(s,1H),8.28(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),4.95(d,J＝5.2Hz,2H).ESI-MS m/z:362.3[M+H]+
实施例22：
N-(吡啶-4-基)乙基)-6-溴-吡啶[2,3-d]并嘧啶-4-胺的合成
参考化实施例2的制备方法。收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝2.4Hz,1H),9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(d,J＝7.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.50(dd,J＝1.6,4.8Hz,2H),7.43(dd,J＝1.2,4.4Hz,2H),5.50(q,J＝7.0Hz,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS m/z:332.5[M+H]+.
实施例23：
中间体N-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙基)-6-溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
参考化实施例2的制备方法。收率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),9.03(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(s,1H),7.47–7.44(m,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),5.85(q,J＝7.0Hz,1H),1.71(d,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS m/z:417.4[M+H]+.
实施例24：
N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺的合成
参考实施例10的制备方法。用丙酮︰石油醚＝1︰1搅拌有固体析出，过滤干燥得白色产物，收率48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.13(s,1H),9.42(s,1H),9.21(s,1H),8.78(s,2H),8.39(s,1H),7.49(s,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H)5.96(s,1H),4.60(s,1H),3.61(s,2H),3.12(s,2H),2.27(s,4H),1.87(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ161.0,158.5,156.0,155.1,151.8,146.4,138.1,137.1,130.4,129.9,128.1,127.6,117.6,116.0,115.8,109.2,56.1,51.3,43.0,28.9,16.1.ESI-MS m/z:486.5[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C23H22Cl2FN7(M+H)+,486.1371；found,486.1368.
实施例25：
N-[(1-(3–氟-2,6-二氯-苯基)乙基)]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺的合成
参考实施例10的制备方法。硅胶色谱柱分离纯化，乙酸乙酯︰石油醚︰甲醇(含1％氨)＝40︰60︰0.05，收率62％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.20(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.35(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,1H),6.07(q,J＝7.4Hz,1H),4.01(s,3H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.6,157.2,155.9,152.9,139.6,136.5,129.5,129.4,128.4,127.1,126.9,118.8,115.2,114.9,109.6,49.3,37.8,16.3.ESI-MS m/z:417.5[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C19H15Cl2FN6(M+H)+,417.0792；found,417.0794.。
实施例26：
N-[1-(吡啶-4-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
参考实施例10的制备方法。收率55％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.20(d,J＝9.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,3H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝5.6Hz,2H),5.61(q,J＝5.6Hz,1H),4.00(s,3H),1.74(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ160.3,157.1,156.0,154.4,153.1,148.8,136.5,128.4,127.1,126.9,121.7,118.7,109.8,49.9,37.8,20.3.ESI-MS m/z:332.6[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcdfor C18H17N7(M+H)+,332.1618；found,332.1621.
实施例27：
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺的合成
参考实施例10的制备方法。收率67％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.11(s,1H),8.99(s,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.74(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.8,159.6,154.8,148.1,141.5,136.7,130.6,130.6,129.9,128.5,128.4,121.9,119.8,117.9,115.7,113.6,112.5,55.4,43.9,39.2.ESI-MS m/z:347.4[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C19H18N6O(M+H)+,347.1615；found,347.1619.
实施例28：
N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺的合成
参考实施例10的制备方法。收率74％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.28(d,J＝1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),4.94(s,2H),3.93(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.0,157.8,157.0,153.6,148.3,142.1,136.8,134.6,130.3,128.8,127.0,126.7,122.4,122.3,118.7,110.2,66.8,43.8.ESI-MS m/z:362.2[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C18H15N7O2(M+H)+,362.1360；found,362.1363.
实施例29：
2-氨基-4-羟基-6-溴-喹唑啉的合成
在装有搅拌器、回流冷凝管的500mL三口瓶中，加入2-氨基-5-溴-苯甲酸15g(0.07mol)，150ml水和8mL浓硫酸混合好的溶液，加热到100℃后，约15min后加入双氰氨8.75g(0.11mol)，反应2h，冷却至室温，过滤得白色固体，白色固体用100mL(4mol/L)的NaOH溶液碱化，加热15min，放置至室温，过滤，用大量的水洗涤至中性，干燥得白色固体物11.8g，收率60％，未经纯化直接用于下步反应。
在装有搅拌器、回流冷凝管的100mL三口瓶中，加入2-脒基-4-羟基-6-溴-喹唑啉8g(0.028mol)，KOH7.8g(0.14mol)，乙二醇20mL，4-巯基吡啶6.2g(0.056mol)，油浴加热到170℃搅拌约4h停止反应，放置至室温，倒入500mL H2O中，用盐酸调至中性，有大量固体析出，过滤，水洗涤数次，用50％乙醇洗涤，真空干燥，得类白色固体4.6g，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.57(s,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H).ESI-MS m/z:242.0[M+H]+.
实施例30：
N4-(1-(3-氟-2,6-二氯-苯基)乙基)-6-溴-喹唑啉-2,4-二胺的合成
在100mL单口瓶中，加入2-氨基-4-羟基-6-溴-喹唑啉1.2g(0.005mol)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)2.9g(0.0065mol，1.3equiv)乙腈20mL，室温搅拌，加入1,8-二氮二环十一碳-7-烯(DBU)1.1mL(0.0075mol，1.5equiv)溶液变澄清，反应10min后有固体析出，加入1-(3-氟-2,6-二氯苯基)乙胺1.56g(0.0075mol，1.5equiv)，室温搅拌过夜，加入100mL H2O，用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，旋蒸回收乙酸乙酯，得白色固体物。用硅胶拌样快速柱层析分离(石油醚︰二氯甲烷︰乙酸乙酯＝2︰1︰2)纯化得0.97g，收率45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.62(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.42(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),5.94(s,1H),5.82(q,J＝6.4Hz,1H),1.67(d,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z:431.4[M+H]+。
实施例31：
4-(1-(3-氟-2,6-二氯-苯基)乙氧基)-6-溴-喹唑啉-2-氨基的成
在100mL单口瓶中，加入2-氨基-4-羟基-6-溴-喹唑啉1.2g(0.005mol)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)2.9g(0.0065mol，1.3equiv)，乙腈20mL，室温搅拌，加入1,8-二氮二环十一碳-7-烯(DBU)1.1mL(0.0075mol，1.5equiv)溶液变澄清，反应10min后有固体析出，再加入1-(3-氟-2,6-二氯-苯基)乙醇1.56g(0.0075mol，1.5equiv)，0.4gNaH(60％)和10mL乙腈组成的混合液，室温搅拌过夜，加入200mL H2O，用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，旋蒸回收乙酸乙酯，得白色固体物。用硅胶拌样快速柱层析分离(石油醚︰二氯甲烷︰乙酸乙酯＝2︰1︰2)纯化得1.2g，收率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.86(q,J＝6.8Hz,1H),4.99(s,2H),1.91(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS m/z:432.4[M+H]+。
实施例32：
N4-(1-(3–氟-2,6-二氯-苯基)乙基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2,4-二胺的合成
参考实施例10的制备方法。收率74％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.69(s,1H),8.24(s,1H),8.07–8.03(m,2H),7.47–7.39(m,2H),7.18(dd,J＝8.4,17.2Hz,1H),6.09(q,J＝7.2Hz,1H),4.65–4.63(m,1H),3.64–3.53(m,3H),3.37(s,1H),3.28–3.17(m,2H),2.66(d,J＝9.6Hz,1H),2.40–2.25(m,5H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ138.8,137.2,136.6,132.4,129.9,129.7,127.9,125.8,121.2,119.3,117.2,115.6,115.4,114.3,110.0,55.7,49.8,42.7,42.6,28.8,28.6,16.0.ESI-MS m/z:500.5[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd forC24H24Cl2FN7(M+H)+,500.1527；found,500.1528。
实施例33：
4-(1-(3–氟-2,6-二氯-苯基)乙氧基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-氨基的合成
参考实施例10的制备方法。收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.89–7.87(m,2H),7.55(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(q,J＝6.8Hz,1H),6.39(s,2H),4.34–4.28(m,1H),3.16(d,J＝14.4Hz,3H),2.76–2.70(m,2H),2.06–1.91(m,4H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ166.2,159.5,158.6,151.2,137.5,136.3,132.0,129.9,128.9,126.8,125.3,123.7,122.2,119.0,116.2,116.0,111.5,71.4,56.1,43.0,29.4,16.9.ESI-MS m/z:501.4[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd for C24H23Cl2FN6O(M+H)+,501.1367；found,501.1369。
实施例34：
N4-(1-(3–氟-2,6-二氯-苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-喹唑啉二胺的合成
参考实施例10的制备方法。收率(51％)1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.81(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,1H),6.04(q,J＝7.3Hz,1H),3.97(s,3H),1.80(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ159.6,158.6,155.9,146.8,139.9,136.0,130.7,129.3,127.6,127.0,122.5,122.4,118.3,115.1,114.9,110.7,48.9,37.6,16.2.ESI-MS m/z:431.5[M+H]+.HRMS,ESI+,m/z:Calcd forC20H17Cl2FN6(M+H)+,431.0949；found,431.0950。
实施例35：
肿瘤细胞株抑制活性(IC50)
采用MTT法测定化合物对人乳腺癌细株MDA-MB-231、MCF-7、BT-474、SK-BR-3，肺癌细胞株A549五种肿瘤细胞株实验。把对数生长期的五种肿瘤细胞株细胞消化后，吹打成单细胞悬液，分别接种于96孔培养板；每孔5×103个细胞，每孔加入培养基200μL，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后，分别加入不同剂量的受试化合物和吉非替尼，配置不同浓度的样品，以空白组为阴性对照组，以吉非替尼为阳性对照组，在培养箱中再培养72h。然后，每孔加入20μL质量浓度为5mg/mL的MTT液，连续培养4h。吸去上清液，每孔加入150μL二甲亚砜，将培养板置于微孔板振荡器上振荡10min，使结晶物溶解。在490nm波长处用酶标仪测吸光度A值，计算抑制率；按Bliss法计算IC50。试验结果见下表。
部分实施例编号化合物对人乳腺癌细株MDA-MB-231、MCF-7、BT-474、SK-BR-3，肺癌细胞株A549的抑制活性见表1
实施例36：
激酶活性的测试：
试剂：EGFR(ErbB1)T790M L858R激酶(Life Technologies公司，货号：PV4803)；EGFR(ErbB1)L858R激酶(Life Technologies公司，货号：PV4128)；EGFR(ErbB1)激酶(LifeTechnologies公司，货号：PV3872)，ERBB2(HER2)激酶(Life Technologies公司，货号：PV3366)；ERBB4(HER4)激酶(Life Technologies公司，货号：PV3626)；酪氨酸激酶活性检测试剂盒(Kinase Assay Kit,Life Technologies公司，货号：PV3190)；384微孔黑色圆底反应板(美国康宁公司，货号：3676)
仪器：TECANM1000Pro全波长多功能酶标仪
1.EGFR激酶在激酶活性检测反应体系中最适浓度的优化
①配制1×激酶缓冲溶液的
②配制对倍稀释的10个浓度的激酶溶液
③配制9肽底物和ATP和ATP的混合液
④配制磷酸化肽溶液
⑤配制特异蛋白水解酶溶液
⑥在384微孔板内分别依次加入5μL的激酶溶液，每个浓度重复5孔
⑦0％磷酸化对照孔加入5μL的1×激酶缓冲溶液
⑧100％磷酸化对照孔加入5μL的磷酸化肽
⑨在实验孔和对照孔中加入5μL的9肽底物和ATP和ATP的混合液，然后震荡30秒，室温孵育1小时。
⑩加入5μL配制特异蛋白水解酶，然后震荡30秒，室温孵育1小时，然后用TECANM1000Pro全波长多功能酶标仪在激发光波长＝400nm的条件下，检测波长＝445nm和波长＝520nm的发射光强度。发射比＝E(波长＝445nm)/E(波长＝520nm)；底物磷酸化百分数＝1-(发射比*F100％-C100％)/[(C0-C100％)+发射比*(F100％-F0％)]
选择底物磷酸化百分数为30％±10％对应的激酶浓度为酪氨酸激酶抑制剂筛选反应体系的最佳浓度。
2.5种激酶抑制剂的筛选
①配制1.33×激酶缓冲溶液
②配制确定浓度的EGFR激酶与9肽底物溶液
③配制4×ATP的溶液
④配制磷酸化肽溶液
⑤配制特异蛋白水解酶溶液
⑥用4％的DMSO溶液分别配制10个浓度梯度的待筛选的激酶抑制剂溶液，起始浓度为1000nM，以3倍稀释方法得每个浓度，在384微孔板内分别依次加入2.5μL的不同浓度激酶抑制剂溶液，每个浓度重复5孔
⑦在0％抑制对照孔，100％抑制对照孔，100％磷酸化对照孔分别加入2.5μL的4％DMSO溶液
⑧依次加入5μL确定浓度的激酶与9肽底物溶液
⑨100％磷酸化对照孔加入5μL磷酸化肽溶液，然后0％抑制对照孔和实验孔加入4×ATP的溶液2.5μL；100％抑制对照孔和100％磷酸化加入1.33×激酶缓冲溶液2.5μL，然后震荡30秒，室温孵育1小时。
⑩加入5μL配制特异蛋白水解酶，然后震荡30秒，室温孵育1小时，然后用TECANM1000Pro全波长多功能酶标仪在激发光波长＝400nm的条件下，检测波长＝445nm和波长＝520nm的发射光强度。发射比＝E(波长＝445nm)/E(波长＝520nm)；底物磷酸化百分数＝1-(发射比*F100％-C100％)/[(C0-C100％)+发射比*(F100％-F0％)]；底物磷酸化的抑制率＝(100％磷酸化对照孔-实验检测孔)/100％磷酸化对照孔。选取了化合物浓度为1μΜ时，其对激酶活性抑制大于95％时，进行50％抑制作用下的化合物浓度(IC50)的实验。使用GraphPad Prism 5软件计算50％抑制作用下的化合物浓度(IC50)。实验结果见表2：
表1：化合物对肿瘤细胞增殖结果及对激酶的抑制率(1μΜ)
表2：化合物激酶EGFR生化活性抑制的IC50值
Claims (10)
1.通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，
式中：
X为O或者NH；
R1可以选自下列结构单元：
其中R3，R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、NO2、NH2、SO2NH2、CF3、OCF3中的一种；
R2选自下列的结构单元之一：
2.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：所述的化合物具体选自下列化合物中的任一种：
4-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-[1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-(喹啉-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
4-(喹啉-6羟基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉、
N-(喹啉-6-基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
N-(3-氯-4–氟苯)基-6--(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺、
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-(3-乙炔基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4胺、
N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-[(1-(2,6-二氯-3–氟苯基)乙基)]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-(3-硝基苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4胺、
N-(3-甲氧苄基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-4胺、
N-[1-(吡啶-4-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
3.权利要求1中通式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，其特征在于：步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与甲酰胺环合，生成6-溴-4(3H)-喹唑啉酮，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物。
4.权利要求1中通式(Ⅱ)所示化合物的合成方法，其特征在于：步骤为：将起始原料2－氨基烟酸与溴素反应生成5-溴-2-氨基烟酸酸，再与甲酰胺环合，生成4-羟基-6溴-吡啶并[2,3-d]嘧啶，在氯化亚砜存在下，加入催化量的DMF，加热回流进行4位的氯取代，再与相应的苄醇或苄胺生成4取代化合物，分别与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标产物。
5.权利要求1中通式(Ⅲ)所示化合物的合成方法，其特征在于：步骤为：将起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸与双氰胺环合，得含有胍基类的化合物，脱脒基得到2-氨基-4-羟基-6-溴-喹唑啉，直接采用了卡特缩合剂与相应的苄醇或苄胺缩合，再与硼酸酯类化物经C-C偶联反应得目标化合物。
6.一种药物组合物，其特征在于：包括下列活性成分中的至少一种：a)化合物、b)该化合物在药学上可接受的盐、c)该化合物的水合物、d)该化合物的溶剂合物、e)该化合物的多晶型物、f)该化合物的互变异构体、g)该化合物的前药；其中，所述的化合物为权利要求1-2中任一项所述的通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：还包括药物辅料。
8.权利要求6中所述的活性成分在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的活性成分在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物中的应用。
10.权利要求6中所述的活性成分在制备抗肿瘤药物中的应用。
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