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CN106543269B - 一种奥曲肽工业化生产的合成方法 - Google Patents

一种奥曲肽工业化生产的合成方法 Download PDF

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CN106543269B CN201610938844.XA CN201610938844A CN106543269B CN 106543269 B CN106543269 B CN 106543269B CN 201610938844 A CN201610938844 A CN 201610938844A CN 106543269 B CN106543269 B CN 106543269B
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Abstract

一种奥曲肽工业化生产的合成方法，其特征在于：依次包括以下步骤：第一步，以氨甲基树脂为起始树脂，将原料Fmoc‑Thr‑x利用缩合试剂HOBT与DIC偶联到树脂上，生成Fmoc‑Thr‑x AM Resin；然后按照顺序依次将氨基酸Cys、Thr、Lys、Trp、Phe、Cys、Phe逐个偶联到Fmoc‑Thr‑x AM Resin上，得到奥曲肽肽树脂；第二步，加入裂解液，搅拌均匀裂解2~3h；第三步，将奥曲肽粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴中加热2~3h，使得奥曲肽的线性肽在HPLC图谱中的峰型单一；第四步，加入DMSO后氧化1~1.5h，HPLC检测环化终点，纯化分离得到奥曲肽精制品。总之，本发明的合成方法工艺简单，适合工业化生产，奥曲肽粗肽经过后处理后的HPLC峰型比较单一，环化方法易于操作，环化彻底，收率高，纯度为98%以上。

Description

一种奥曲肽工业化生产的合成方法
技术领域
本发明属于奥曲肽合成领域，具体涉及一种奥曲肽工业化生产的合成方法。
背景技术
醋酸奥曲肽的肽序如下：D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OL（Disulfidebridge cys2-cys7）主要包含7个常规氨基酸和一个苏氨醇。奥曲肽为一种人工合成的八肽环状化合物，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，但作用较强且持久，半衰期较天然抑素长30倍。奥曲肽有多种生理活性，如抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠道和胰内分泌激素的病理性分泌过多，对胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌也有抑制作用。临床主要用于以下几个方面：门脉高压引起的食管静脉曲张出血，应激性溃疡及消化道出血，重型胰腺炎，缓解由胃、肠及胰内分泌系统肿瘤所引起的症状，突眼性甲状腺肿和肢端肥大症，胃肠道瘘管。
奥曲肽的相关专利主要涉及的是合成及环化方法的优化。其中，中国专利CN1569890A 中涉及到的合成方法太过繁琐，首先合成原料Fmoc-Thr-ol 然后在将氨基树脂、缩醛化产物、DCC、HOBT 按照一定的比例溶于NMP中于固相反应器中搅拌反应，然后洗涤脱掉保护，再通气充分搅拌6~10h。这种合成方法存在着一些缺点：第一，在反应过程中没有专业的测替代度的仪器跟踪，替代度不好控制；第二，反应时间较长对大生产来说风险更大。专利公开号为CN1837232A中主要涉及到的是醋酸奥曲肽的一对二硫键的环化方法，通过称取粗肽加入5%的乙酸铵水溶液将pH调至中性，放置空气中两天左右让其自然氧化，虽然这个氧化方法可行但是长时间的实验证明，第一，氧化时间较长目的肽生成的同时杂质也一并的在增大增多，给纯化带来较大的麻烦；第二，氧化时间虽然较长但是检测发现还是有部分奥曲肽粗品未氧化完全，这无疑大大的降低了生产收率是一个很大的缺陷。
发明内容
本发明目的是提供一种奥曲肽工业化生产的合成方法，解决了上述现有技术中存在的合成工艺不适合大规模工业化生产、奥曲肽成品纯度不高、收率不高的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种奥曲肽工业化生产的合成方法，依次包括以下步骤：
第一步，以氨甲基树脂为起始树脂，将原料Fmoc-Thr-x利用缩合试剂HOBT与DIC偶联到树脂上，生成Fmoc-Thr-x- AM Resin，其中，所述氨甲基树脂的替代度为0.55~0.65mmol/g，投入的所述Fmoc-Thr-x、HOBT以及DIC的摩尔量均为所需合成的奥曲肽的摩尔量的2~3倍；然后按照顺序依次将氨基酸Cys、Thr、Lys、D-Trp、Phe、Cys、D-Phe逐个偶联到Fmoc-Thr-x- AM Resin上，得到奥曲肽肽树脂；所述Fmoc-Thr-x的化学结构式为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
；
第二步，向所述奥曲肽肽树脂中加入裂解液，搅拌均匀裂解2~3h，其中，奥曲肽肽树脂与裂解液的配比为向每1g奥曲肽肽树脂中加入10ml裂解液；裂解完成后，过滤，将滤液缓慢加入预先冰冻的无水乙醚中沉降20~40min后离心得到奥曲肽线性粗肽；
第三步，将所述奥曲肽线性粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴或加热套中加热2~3h，使得奥曲肽线性粗肽在HPLC图谱中的峰型单一，其中，所述奥曲肽线性粗肽与TFA/水混合溶液的配比为向每1g奥曲肽线性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的体积百分含量为5‰；
第四步，向所述第三步加热后的溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液中加入DMSO后氧化1~1.5h，加入的DMSO的体积占溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液的总体积5~8%，然后，HPLC检测环化终点，纯化分离得到奥曲肽精制品。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，较佳的方案是在所述第二步中，所述裂解液是由TFA、苯甲硫醚、EDT以及苯甲醚组成的混合溶液，TFA、苯甲硫醚、EDT以及苯甲醚的体积比为90:5:3:2。
2、上述方案中，较佳的方案是在所述第二步中，所述滤液与无水乙醚的体积比为1:8。
3、上述方案中，出现的缩写具有的含义为：
AM Resin：氨甲基树脂；
Fmoc-Thr-x：芴甲氧羰基苏氨醇对羧基苯缩醛，其化学结构式为
Figure 757305DEST_PATH_IMAGE002
；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺；
Cys：半胱氨酸；
Thr：苏氨酸；
Lys：赖氨酸；
D-Trp：D型色氨酸；
Phe：苯丙氨酸；
D-Phe:D型苯丙氨酸
TFA：三氟乙酸；
EDT：1,2-乙二硫醇；
DMSO：二甲基亚砜；
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
4、上述方案中，固相合成中树脂一般都是聚苯乙烯-二乙烯苯材料，立体上是一个空间网状结构，反应物分子可以在在树脂内部自由移动，树脂中最关键的部分是连接手臂，它的一端连接在树脂上，一端作为反应位点，其反应位点我们一般用替代度（sub）单位为mmol/g来表示。
本发明的各步骤反应式：
（1）偶联 Fmoc-Thr-x，
Figure 799080DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure 342931DEST_PATH_IMAGE005
（2）偶联Fmoc-Cys(Trt)-OH，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
（重复以上步骤偶联至最后一个氨基酸）
（3）一次偶联剩下氨基酸得到肽树脂，
D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr-x-AMResin
（4）将肽从肽树脂上裂解得到奥曲肽粗肽，
Figure 508114DEST_PATH_IMAGE007
（5）氧化，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
本发明的设计特点为：
（1）在本发明技术方案的所述第一步中，直结购买需要的AM Resin，该步骤反应条件温和，避免了起始树脂制备的苛刻反应条件；
（2）在本发明技术方案的所述第三步中，将奥曲肽粗肽溶解到TFA/水混合溶液中再放入水浴加热一段时间，目的是使得奥曲肽的线性肽在HPLC图谱中的峰型单一，这是因为奥曲肽的肽序中含有色氨酸（D-Trp），在反应过程中色氨酸上的吲哚基会取代甲酸形成分子量比奥曲肽分子量大44的一种副产物，该副产物在HPLC（高效液相）上可以检测出峰，利用本发明中的方法可以将这个峰还原成目的奥曲肽的峰，这样就提高了奥曲肽的收率，纯度更高，能够减少后续纯化次数，以便节省费用利于放大生产；如果不进行本发明的还原步骤的话，在后续纯化过程中将这个副产物的峰型当成杂质除掉，则会大大降低奥曲肽的收率。
（3）在本发明技术方案的所述第四步中，用DMSO环化奥曲肽的线性肽，反应时间在1~1.5h，并且该步骤反应可在较大pH值（2~8）范围内进行，对于碱性或是疏水性较强的肽尤其适合，对D-Trp无影响，避免了以往在碘/甲醇溶液中线性肽环化速度较快，反应较剧烈容易产生较多杂质的弊端，也避免了空气氧化反应时间长、环化不完全的问题，还避免了使用双氧水环化时需调溶液pH值等一系列的问题。
总之，本发明的合成方法工艺简单，适合工业化大生产，奥曲肽粗肽经过后处理后的HPLC峰型比较单一，其中的环化方法易于操作，环化彻底，收率高，收率由原来的采用双氧水环化方法的45%提高到了58%以上，奥曲肽精制品的纯度为98%以上。
附图说明
附图1为实施例1的奥曲肽水浴前线性肽的HPLC图谱；
附图2为实施例1的奥曲肽水浴后线性肽的HPLC图谱；
附图3为实施例1的奥曲肽环化粗品的HPLC图谱；
附图4为实施例1的奥曲肽精制品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
以下各实施例和对照例使用的试剂可从市场上容易地购得。
实施例1：一种奥曲肽工业化生产的合成方法
预算生产5mmol奥曲肽，奥曲肽的合成方法依次包括下列步骤：
（1）称取8.33g替代度为0.60mmol/g的AM Resin置于固相反应器中；
（2）加入30ml的DCM/DMF混合溶剂将树脂溶胀30min，其中，DCM/DMF混合溶剂中DCM与DMF的体积比为1:1~3:1；
（3）加入30ml的DMF洗涤6遍抽掉洗涤液，称取6.6g的Fmoc-Thr-x、2.025g的HOBT，投入反应柱中加入适量的DMF鼓氮气，使其搅拌均匀，再滴加2.32ml 的DIC，反应2~3h，茚三酮检测显无色，若显色再重复补投至反应无色，得到Fmoc-Thr-x- AM Resin；
（4）抽掉反应液，DMF洗涤树脂2遍，再加入30ml的脱保护液去保护两次，第一次5min，第二次10min，茚三酮检测显蓝色；其中，脱保护液是指20%的哌啶/DMF 的混合液，也即混合液中哌啶与DMF的体积比为1:5；
（5）重复上述的第（4）步，第（3）步至偶联结束得到肽树脂：D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr-x-AM Resin 14.12g
（6）裂解：将得到的14.12g的肽树脂按1g肽树脂加入10ml裂解液，配置141.2ml裂解液，裂解液中TFA:苯甲硫醚：EDT:苯甲醚的体积比为90:5:3:2，加入裂解液至肽树脂中搅拌均匀裂解2~3h，滤除树脂将滤液缓慢加入1.01L预先冰冻的无水乙醚中（滤液与无水乙醚的体积比为1:8）沉降30min后离心得到线性粗肽，重复用无水乙醚洗涤粗肽3遍，真空抽干粗肽，称重得到6.76g；
（7）将步骤（6）中的线性粗肽溶解至2.03L的TFA/水混合溶液中，并放入35℃-38℃的水浴中水浴3h，使得峰型单一，其中，奥曲肽线性粗肽与TFA/水混合溶液的配比为向每1g奥曲肽线性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的体积百分含量为5‰。具体图谱参见附图1和附图2所示；
（8）待步骤（7）峰型单一后，缓慢向溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液中滴加DMSO，按照DMSO与溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液的体积比1:20的比例，加入1000ml的DMSO 环化1~1.5h 后，HPLC分析是否环化完全，若环化完全进行下一步的纯化工作，若环化不完全继续环化至环化完全，具体图谱参见附图3和附图4；
（9）纯化：将上述步骤（8）环化后的奥曲肽粗品过滤完成后，粗品溶液使用制备型HPLC的制备泵上样，5cm的层析柱，进样量为5g左右；
流动相：A相：TEAP（取11mL的磷酸加入950mL水中，使用三乙胺调节pH至2.3，纯水定容至1L，即得。）；B相：100%乙腈；梯度洗脱条件：
时间（min） A相（%，V/V） B相（%， V/V）
0-40 78→75 22→25
流速：80mL/min；
收集物： 纯度≥98%的样品。
将上述收集到的纯度≥98%的样品冻干得到奥曲肽精肽。
实施例2：一种奥曲肽工业化生产的合成方法
预算生产200mmol奥曲肽，奥曲肽的合成方法依次包括下列步骤：
（1）称取350.8g替代度为0.57mmol/g的AM Resin置于固相反应器中；
（2）加入1200ml的DCM/DMF混合溶剂将树脂溶胀30min，其中，DCM/DMF混合溶剂中DCM与DMF的体积比为1:1~3:1；
（3）抽掉溶胀液加入1200ml的DMF洗涤6遍抽掉洗涤液，称取265g的Fmoc-Thr-x、81g的HOBT，投入反应柱中加入适量的DMF鼓氮气，使其搅拌均匀，再滴加93ml 的DIC，反应2~3h，茚三酮检测显无色，若显色再重复补投至反应无色，得到Fmoc-Thr-x- AM Resin；
（4）抽掉反应液，DMF洗涤树脂2遍，再加入1200ml的脱保护液去保护两次，第一次5min，第二次10min，茚三酮检测显蓝色；其中，脱保护液是指20%的哌啶/DMF 的混合液，也即混合液中哌啶与DMF的体积比为1:5；
（5）重复上述的第（4）步和第（3）步至偶联结束得到肽树脂：D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr-x-AM Resin 627.5g
（6）裂解：将得到的627.5g的肽树脂按1g肽树脂加入10ml裂解液，配置6275ml裂解液，裂解液中TFA:苯甲硫醚：EDT:苯甲醚的体积比为90:5:3:2，加入裂解液至肽树脂中搅拌均匀裂解2~3h，滤除树脂将滤液缓慢加入40.2L预先冰冻的无水乙醚中（滤液与无水乙醚的体积比为1:8）沉降30min后离心得到线性粗肽，重复用无水乙醚洗涤粗肽3遍，真空抽干线性粗肽，称重得到303g；
（7）将步骤（6）中的线性粗肽溶解至约91L的TFA/水混合溶液中，并在35℃~38℃的加热套加热2~3h，使得峰型单一，其中，奥曲肽粗肽与TFA/水混合溶液的配比为向每1g奥曲肽线性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的体积百分含量为5‰；
（8）待步骤（7）峰型单一后，缓慢向溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液中滴加DMSO，按照DMSO与溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液的体积比1:20的比例，加入4.55L的DMSO 环化1~1.5h 后，HPLC分析是否环化完全，若环化完全进行下一步的纯化工作，若环化不完全继续环化至环化完全；
（9）纯化：将上述步骤（8）环化后的奥曲肽粗品过滤完成后，粗品溶液使用制备型HPLC的制备泵上样，15cm的层析柱，进样量为15g左右；
流动相：A相：TEAP（取11mL的磷酸加入950mL水中，使用三乙胺调节pH至2.3，纯水定容至1L，即得。）；B相：100%乙腈；梯度洗脱条件：
时间（min） A相（%，V/V） B相（%， V/V）
0-40 78→75 22→25
流速：400mL/min；
收集物： 纯度≥98%的样品。
将上述收集到的纯度≥98%的样品冻干得到奥曲肽精肽。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种奥曲肽工业化生产的合成方法，其特征在于：该合成方法依次包括以下步骤：
第一步，以氨甲基树脂为起始树脂，将原料Fmoc-Thr-x利用缩合试剂HOBT与DIC偶联到树脂上，生成Fmoc-Thr-x- AM Resin，其中，所述氨甲基树脂的替代度为0.55~0.65 mmol/g，投入的所述Fmoc-Thr-x、HOBT以及DIC的摩尔量均为所需合成的奥曲肽的摩尔量的2~3倍；然后按照顺序依次将氨基酸Cys、Thr、Lys、D-Trp、Phe、Cys、D-Phe逐个偶联到Fmoc-Thr-x- AM Resin上，得到奥曲肽肽树脂；所述Fmoc-Thr-x的化学结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
第二步，向所述奥曲肽肽树脂中加入裂解液，搅拌均匀裂解2~3h，其中，奥曲肽肽树脂与裂解液的配比为向每1g奥曲肽肽树脂中加入10ml裂解液；裂解完成后，过滤，将滤液缓慢加入预先冰冻的无水乙醚中沉降20~40min后离心得到奥曲肽线性粗肽；
第三步，将所述奥曲肽线性粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴或加热套中加热2~3h，使得奥曲肽线性粗肽在HPLC图谱中的峰型单一，其中，所述奥曲肽线性粗肽与TFA/水混合溶液的配比为向每1g奥曲肽线性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的体积百分含量为5‰；
第四步，向所述第三步加热后的溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液中加入DMSO后氧化1~1.5h，加入的DMSO的体积占溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液的总体积5~8%，然后，HPLC检测环化终点，纯化分离得到奥曲肽精制品。
2.根据权利要求1所述的一种奥曲肽工业化生产的合成方法，其特征在于：在所述第二步中，所述裂解液是由TFA、苯甲硫醚、EDT以及苯甲醚组成的混合溶液，TFA、苯甲硫醚、EDT以及苯甲醚的体积比为90:5:3:2。
3.根据权利要求1所述的一种奥曲肽工业化生产的合成方法，其特征在于：在所述第二步中，所述滤液与无水乙醚的体积比为1:8。
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