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CN106543107B - 一种1-boc-哌嗪的合成方法 - Google Patents

一种1-boc-哌嗪的合成方法 Download PDF

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CN106543107B
CN106543107B CN201610962065.3A CN201610962065A CN106543107B CN 106543107 B CN106543107 B CN 106543107B CN 201610962065 A CN201610962065 A CN 201610962065A CN 106543107 B CN106543107 B CN 106543107B
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ammonia
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赵孝杰
刘远慧
张敏
梁辉
吕红超
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Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co ltd
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SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

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Abstract

本发明公开了一种1‑BOC‑哌嗪的合成方法。该方法先以2‑吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N‑BOC‑吗啉酮后，再与氨气反应生成1‑BOC‑哌嗪。该方法反应步骤简单，产物收率高、纯度高，适宜于工业化生产。

Description

一种1-BOC-哌嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-BOC-哌嗪的合成方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
1-BOC-哌嗪，中文别名：BOC-哌嗪-N-叔丁氧羰基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯；分子式C9H18N2O2，分子量：186.25。化学结构式如下所示：
1-BOC-哌嗪，是一种重要的化工、药品中间体，在生产达沙替尼、盐酸氟罗沙星、恩氟沙星、普卢利沙星、齐拉西酮、1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪、4-(1-哌嗪基)苯酚、5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉等药品或化工品时都会用到1-BOC-哌嗪。
目前，关于1-BOC-哌嗪合成方法的报道较少，现有的合成方法主要是通过BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)和哌嗪直接进行反应制得，这种合成方法在反应时会产生大量的副产物双BOC哌嗪，这样不仅会造成大量的原料浪费，而且后续还需要将双BOC哌嗪与1-BOC-哌嗪分离或者将双BOC哌嗪转化为1-BOC-哌嗪，后处理难度大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种1-BOC-哌嗪的合成方法。该方法先以2-吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N-BOC-吗啉酮后，再与氨气反应生成1-BOC-哌嗪。该方法反应步骤简单，产物收率高、纯度高，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)由2-吗啉酮(化合物Ⅰ)和BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)反应生成N-BOC-吗啉酮(化合物Ⅱ)；
(2)N-BOC-吗啉酮和氨气反应生成1-BOC-哌嗪(化合物Ⅲ)。
具体反应方程式如下所示：
上述合成方法，具体包括以下步骤：
(1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮，控温-5-0℃下滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕继续维持-5-0℃反应1.5～3.0小时；反应完成后加水搅拌，分出水层，有机层减压浓缩整除溶剂得到N-BOC-吗啉酮；然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂，溶清后全部转入高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控制温度30～50℃、压力0.1～0.3Mpa下，高压反应釜内的溶液与通入的氨气(通过氨气的通入调节反应釜压力0.1～0.3Mpa)进行反应，直至反应完全；
(3)反应完成后，减压浓缩反应液至干，然后加入溶剂打浆，抽滤、烘干得1-BOC-哌嗪。
优选的，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
优选的，所述2-吗啉酮和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.0～1.1。
优选的，所述步骤(2)控制温度40℃，压力0.2Mpa。
优选的，所述步骤(2)具体为：高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应1.5～3.0小时，使反应完全。
优选的，所述步骤(3)打浆所用溶剂优选为正已烷或者石油醚。
本发明的有益效果是：该方法反应步骤简单，产物收率高(≥90％)、纯度高(≥99.50％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
(1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、50g的2-吗啉酮，开启搅拌，控温-5-0℃滴加二碳酸二叔丁酯116g，滴加完毕继续-5-0℃反应2小时，然而后加400ml纯化水，搅拌30分钟后分出水层，减压浓缩有机层，得到N-BOC-吗啉酮；然后向反应瓶中加入450ml无水乙醇，溶清后全部转入1000ml高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
(3)然后减压浓缩反应液至干，再加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、烘干得白色固体84.2g，收率90.9％，纯度99.53％。
实施例2：
(1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、50g 2-吗啉酮，开启搅拌，控温-5-0℃滴加二碳酸二叔丁酯115g，滴加完毕继续-5-0℃反应2小时，然而后加400ml纯化水，搅拌30分钟后分出水层，减压浓缩有机层，然后向反应瓶中加入450ml无水甲醇，溶清后全部转入1000ml高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
(3)然后减压浓缩反应液至干，然后加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、烘干得白色固体85.0g，收率91.8％，纯度99.46％。
实施例3：
(1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、50g 2-吗啉酮，开启搅拌，控温-5-0℃滴加二碳酸二叔丁酯118g，滴加完毕继续-5-0℃反应2.5小时，然而后加400ml纯化水，搅拌30分钟后分出水层，减压浓缩有机层，得到N-BOC-吗啉酮；然后向反应瓶中加入450ml无水乙醇，溶清后全部转入1000ml高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
(3)然后减压浓缩反应液至干，再加入280ml石油醚搅拌1小时后抽滤、烘干得白色固体84.6g，收率91.3％，纯度99.51％。

Claims (6)

1.一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮，控温-5-0℃下滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕继续维持-5-0℃反应1.5～3.0小时；反应完成后加水搅拌，分出水层，有机层减压浓缩蒸除溶剂得到N-BOC-吗啉酮；然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂，溶清后全部转入高压反应釜；
(2)高压反应釜先用氮气置换；然后控制温度30～50℃、压力0.1～0.3Mpa下，高压反应釜内的溶液与通入的氨气进行反应，直至反应完全；
(3)反应完成后，减压浓缩反应液至干，然后加入溶剂打浆，抽滤、烘干得1-BOC-哌嗪。
2.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述2-吗啉酮和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.0～1.1。
4.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤(2)控制温度40℃，压力0.2Mpa。
5.如权利要求4所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤(2)具体为：高压反应釜先用氮气置换；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应1.5～3.0小时，使反应完全。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法，其特征是，所述步骤(3)打浆用溶剂为正已烷或者石油醚。
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Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
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Denomination of invention: A Synthesis Method of 1-BOC Piperazine

Effective date of registration: 20221130

Granted publication date: 20190201

Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch

Pledgor: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980023658