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CN106543102B - 1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物及其应用 - Google Patents

1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有通式I的1,5‑苯并硫氮杂卓类衍生物在抗菌药物中的应用：式I中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别独立为OCH3，OH，H，CF3,卤素；Y分别为F,Br,Cl,CF3,CHF2,CH2F,CF2Cl,CF3CF2,CHF2CF2。本发明的化合物对白色念珠菌，抗药性金黄色葡萄球菌，大肠杆菌和绿脓杆菌有明显的抑制作用，可用于制备抗菌药物。

Description

1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，尤其涉及1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物及其在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
目前，临床上各种抗生素使用广泛，造成了各种耐药菌株的出现，细菌的耐药问题日益突出。1,5-苯并硫氮杂卓类化合物具有多种潜在的生物活性，是新药研发中一类有价值的活性物质。如：钙离子通道拮抗剂、抑制胆碱酶及抗肿瘤活性、缓激肽B1受体拮作用。抑菌和抗病毒活性也是此类化合物极具发展潜力的特征之一。许多科学家发现1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物，具有对革兰氏阳性菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和HIV-1等有不同程度的抑制效果。随着研究的进一步深入，各种1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物相继涌现，其抑菌方面的生物活性也愈加凸显起来。因此，发现更有效的针对耐药菌株的抗菌药物，具有重要意义。
氟原子的原子半径与氢原子的最为接近，当分子中的氢原子被氟原子取代后，分子的立体构型不会有较大变化，生物靶标与轻度氟化的分子具有与母体药物相同的识别。另外，氟原子具有很强的电负性，可以形成牢固的C-F键，在化合物的敏感位置引入氟原子，可以改善其代谢稳定性，且氟原子引起的电子效应会引起分子的亲脂性、生物利用度及静电作用发生改变。因此，将含氟基团选择性的引入有机分子的特定位置是提高分子生物活性的一种有效途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物，尤其是该类化合物在制备抗菌药物中的应用。
本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的：一种具有抗菌活性的化合物，其特征在于：该化合物具有通式I的1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物或药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体；
式I中的R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9分别独立为OCH3，OH，H，CF3, 卤素；Y分别为 F, Br,Cl, CF3, CHF2, CH2F, CF3CHF2, CHF2CHF2。
作为本发明的一种优选技术方案，R1, R2, R3为OCH3。
作为本发明的一种优选技术方案，R4为H, R5, R6分别独立为OH, OCH3。
作为本发明的一种优选技术方案，R7, R8, R9分别独立为OCH3。
作为本发明的一种优选技术方案，Y为F，CF3, CHF2。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，该方法见下式：
（1）中间体II的合成：
（2）中间体III的合成：
式中，X = Br, Cl
（3）中间体IV的合成：
（4）式I的合成：
本发明还提供了上述化合物用于制备抗菌药物的用途。
具体实施方式
中间体（II）Weinreb酰胺按文献（化学试剂，2011,33（5）：466-468）的方法制备。
实施例1
2-（3’，4’, 5’-三甲氧基）苯基-3-氟-4--（3’’-羟基-4’’-甲氧基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓（1）的制备
化合物（1）的结构如下所示：
2-氟-1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮（III)的制备：将524 mg (2 mmol) 三苯基膦溶于10 mL干燥苯中，装入一耐压瓶。置于冰盐浴中。加入306mg (3 mmol)预先冷却的一氟二氯甲烷的干燥苯溶液10 mL，把瓶子封闭，在室温下放置2天后打开。加入50 mL热苯，用吸滤法收集自色固体。在盛五氧化二磷的真空烘箱内100℃干燥备用。得膦盐692 mg。
反应瓶中充入N2，将上述磷盐悬浮于20 mL乙醚中，0-5℃下注入1.03 g浓度为15%的正丁基锂在正己烷中的溶液（2.2 mmol正丁基锂)，保温反应30 min。然后滴加294mg(1.5 mmol)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的5 mL乙醚溶液，保温反应1小后，滴入30 mL冰水，搅拌，分层，浓缩，柱层析纯化，得到1-氟-1-氯-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯258 mg，收率70%。
氮气氛围，取镁屑24.3 mg(1 mmol)、干燥THF5 mL加入反应器中，搅拌，加入1粒碘，加热至内温65～70 ℃，待引发后，滴入246 mg (1 mmol)1-氟-1-氯-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯的THF溶液10 mL，滴完后继续反应1.5 h，冷至室温备用。取N-甲基-N-甲氧基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(II)190 mg (0.9 mmol)、THF7 mL，冷至-20℃，通入氮气，搅拌，滴入上述制备的格氏试剂，滴完后，自然升至室温，反应3 h。饱和氯化铵溶液淬灭，减压蒸除THF，乙酸乙酯萃取（20mLX3），干燥，浓缩，柱层析纯化，得到2-氟-1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮（III)244.4mg，收率75%。IR (KBr) cm-1：1680 (C＝O)。EI-MS m/e：362 (M+)。
2-氨基-3,4,5-三甲氧基苯硫酚（IV)的制备：
将4.34 g (20 mmol)3,4,5-三甲氧基氯苯、15mL1,2-二氯乙烷和10mL水加入反应瓶中，加热至60℃，滴加3.3 mL (35 mmol) 质量分数65%的HNO3，滴加完毕，升温至70℃，反应2h，分层，1,2-二氯乙烷（15mLX2）萃取，水洗至中性，干燥，浓缩，得2-硝基-3,4,5-三甲氧基氯苯3.2g，收率65%。
将2.47g (10 mmol) 2-硝基-3,4,5-三甲氧基氯苯、20 mL水加入小型耐压反应器中，加热至90℃，滴加新鲜配制的多硫化钠溶液，滴加完毕，加热至150℃，反应3h,冷至5℃，用6 mol.L-1 HCl溶液调pH 6，析出黄色固体，过滤，干燥，得2-氨基-3,4,5-三甲氧基苯硫酚（IV)1.76g，收率82%。IR (KBr) cm-1：3379和3359 （N-H), 1284（C-N）, 2594 (S-H)。EI-MS m/e：215 (M+)。
化合物（1)的制备：
N2保护下，将860 mg (4 mmol)2-氨基-3,4,5-三甲氧基苯硫酚（IV)、1375 mg(3.8 mmol) 2-氟-1-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮、2.8mLEt3N和15mLTHF加入反应瓶中，冰水浴冷却，搅拌，慢慢加入用2.4mL二氯甲烷稀释的0.24mLTiCl4溶液，反应10min，加入35 mL无水乙醚搅拌30min，过滤，柱层析纯化，得到化合物（1）1.51g，收率71%。IR (KBr) cm-1：1716（C=O），1597（C=N）; EI-MS m/e：559(M+)；Anal.Calcd. For C28H30FNO8S：C, 60.10, H, 5.40, N, 2.50; Found C, 60.13, H, 5.35, N,2.47。
实施例2
2-（3’，4’, 5’-三甲氧基）苯基-3-三氟甲基-4--（3’’-羟基-4’’-甲氧基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓（2）的制备
化合物（2）的结构如下所示：
用458 mg (3 mmol)预先冷却的1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷的干燥苯溶液代替实施例1中的306mg (3 mmol)预先冷却的一氟二氯甲烷的干燥苯溶液，其它操作同实施例1，得到得到化合物（2）1.71g，收率74%。IR (KBr) cm-1：1710（C=O), 1600（C=N）; EI-MS m/e：609 (M+)；Anal. Calcd. For C29H30F3NO8S: C, 57.14, H, 4.96, N, 2.30; Found C,57.01, H, 5.05, N, 2.27。
实施例3
2-（3’，4’, 5’-三甲氧基）苯基-3-二氟甲基-4--（3’’-羟基-4’’-甲氧基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓（3）的制备
化合物（3）的结构如下所示：
用405 mg (3 mmol)预先冷却的1,1-二氟-2,2-二氯乙烷的干燥苯溶液代替实施例1中的306mg (3 mmol) 预先冷却的一氟二氯甲烷的干燥苯溶液，其它操作同实施例1，得到得到化合物（3）1.57g，收率70%。IR (KBr) cm-1：1710（C=O）, 1605（C=N）；EI-MS m/e：591(M+)；Anal. Calcd. For C29H31F2NO8S: C, 58.87, H, 5.28, N, 2.37; Found C, 58.80,H, 5.30, N, 2.37。
实施例4
2-（3’，4’, 5’-三甲氧基）苯基-3-氟甲基-4--（3’’-羟基-4’’-甲氧基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓（4）的制备
化合物（4）的结构如下所示：
用351 mg (3 mmol)预先冷却的1-氟-2,2-二氯乙烷的干燥苯溶液代替实施例1中的306mg (3 mmol) 预先冷却的一氟二氯甲烷的干燥苯溶液，其它操作同实施例1，得到得到化合物（4）1.52g，收率70%。IR (KBr) cm-1：1710（C=O）, 1600（C=N）；EI-MS m/e：573.6(M+)；Anal. Calcd. For C29H32FNO8S: C, 60.72, H, 5.62, N, 2.44; Found C, 60.77,H, 5.60, N, 2.47。
实施例5
2-（3’，4’, 5’-三甲氧基）苯基-3-氟-4--（3’’-甲氧基-4’’-羟基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓（5）的制备
化合物（5）的结构如下所示：
用190 mg (0.9 mmol)N-甲基-N-甲氧基-3-甲氧基-4-羟基苯甲酰胺(II)代替实施例1中的N-甲基-N-甲氧基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(II)190 mg (0.9 mmol)，其它操作同实施例1，得到得到化合物（5）1.27g，收率61%。IR (KBr) cm-1：1716（C=O），1597（C=N）；EI-MS m/e：559 (M+)；Anal. Calcd. For C28H30FNO8S：C, 60.10, H, 5.40, N, 2.50;Found C, 60.11, H, 5.37, N, 2.48。
实施例6
2-（3’，4’, 5’-三甲氧基）苯基-3-三氟甲基-4--（3’’，4’’-二羟基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓（6）的制备
化合物（6）的结构如下所示：
用458 mg (3 mmol)预先冷却的1,1,1-三氟-2,2-二氯乙烷的干燥苯溶液代替实施例1中的306mg (3 mmol)预先冷却的一氟二氯甲烷的干燥苯溶液，用177 mg (0.9 mmol)N-甲基-N-甲氧基-3，4-二羟基苯甲酰胺(II)代替实施例1中的N-甲基-N-甲氧基-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(II)190 mg (0.9 mmol)，用其它操作同实施例1，得到得到化合物（6）1.42g，收率63%。IR (KBr) cm-1：1710（C=O），1597（C=N）；EI-MS m/e：595.5 (M+)；Anal.Calcd. For C28H28F3NO8S：C, 56.47, H, 4.74, N, 2.35; Found C, 56.45, H, 4.70, N,2.38。
实施例7
2-（3’，4’, 5’-三甲氧基）苯基-3-氯-4--（3’’-羟基-4’’-甲氧基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓（7）的制备
化合物（7）的结构如下所示：
用354mg (3 mmol)预先冷却的CHCl3代替实施例1中的306mg (3 mmol)预先冷却的一氟二氯甲烷的干燥苯溶液，其它操作同实施例1，得到得到化合物（7）0.98g，收率45%。IR (KBr) cm-1：1708（C=O），1602（C=N）；EI-MS m/e：575 (M+)；Anal. Calcd. ForC28H30ClNO8S: C, 58.38; H, 5.25; N, 2.43; Found C, 58.33, H, 5.27, N, 2.47。
实施例8
2-（4’-氟）苯基-3-氟-4--（3’’-羟基-4’’-甲氧基）苯基-6,7,8-三甲氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓(8)的制备
化合物（8）的结构如下所示：
用159 mg (1.5 mmol) 4-氟苯甲醛代替实施例1中的294mg (1.5 mmol) 3,4,5-三甲氧基苯甲醛的5 mL乙醚溶液，用其它操作同实施例1，得到得到化合物（8）1.24g，收率67%。IR (KBr) cm-1：1710（C=O），1597（C=N），1263和588 （C-F)；EI-MS m/e：487 (M+)；Anal. Calcd. For C25H23F2NO5S：C, 61.59, H, 4.76, N, 2.87; Found C, 61.55, H,4.72, N, 2.88。
实施例9
最小抑菌浓度（MIC）实验
方法：将待测化合物溶解在DMSO中，在96孔微量滴定板中加入适当的肉汤培养液，取适量化合物DMSO溶液滴加到96孔微量滴定板，以产生从60ug/mL到0.06ug/mL的浓度范围，最后接种一定量的菌液（细菌浊度为0.5麦氏），经37℃恒温培育24小时，测定吸光度，读取化合物的最低抑菌浓度（MIC)。
实验结果表明(表1）：本发明的上述化合物(1),(2),(3),(4),(5),(6),(7)和(8)均具有良好的抗菌活性。

Claims (1)

1.一种具有抗菌活性的化合物的制备方法，该化合物为具有通式I的1,5-苯并硫氮杂卓类衍生物；
式I中的R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别独立为OCH3，OH，H，CF3,卤素；
Y分别为F,Br,Cl,CF3,CHF2,CH2F,CF2Cl,CF3CF2,CHF2CF2；
其特征在于：其合成路线如下式所示：
中间体II的合成：
中间体III的合成：
式中，X＝Br,Cl；
中间体IV的合成：
式I的合成：
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