[go: up one dir, main page]

CN106539753A - 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种间苯三酚注射剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106539753A
CN106539753A CN201610935854.8A CN201610935854A CN106539753A CN 106539753 A CN106539753 A CN 106539753A CN 201610935854 A CN201610935854 A CN 201610935854A CN 106539753 A CN106539753 A CN 106539753A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phloroglucinol
injection
sorbitol
adjusting agent
antioxidant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610935854.8A
Other languages
English (en)
Inventor
王芳
韦超
杨炫
王宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd filed Critical Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd
Priority to CN201610935854.8A priority Critical patent/CN106539753A/zh
Publication of CN106539753A publication Critical patent/CN106539753A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种间苯三酚注射剂及其制备方法。间苯三酚注射剂，含有0.1‑10重量份的间苯三酚、0.1～20重量份的山梨醇和药学上可接受的pH调节剂、抗氧剂及注射用水。本发明所述的注射剂的制备方法，包括以下步骤：a、将间苯三酚与山梨醇及抗氧剂加入注射用水中溶解；b、将a所得溶液用pH调节剂调节pH值；c、将b所制溶液过滤灌装灭菌。本发明的注射剂具有稳定性好，长期存放过程中不易变色，不易析出的特点。

Description

一种间苯三酚注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种间苯三酚注射剂及其制备方法。
背景技术
由平滑肌痉挛所致的疼痛在临床上非常常见，如消化系统和胆肠道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛、妇科痉挛性疼痛、急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛等。目前，治疗该类疼痛药物主要是抗胆碱类解痉药如阿托品、山莨菪碱等；但这类药物的作用非常广泛，特异性较差，具有散大瞳孔使眼内压升高的副作用，极易诱发急性青光眼，出现头痛、恶心、呕吐、眼痛、视物不清等症状，若不及时治疗，严重者可导致失明；同时，该类药物也具有加速心跳的副作用，因而患有心脏病的患者不宜使用，另外，该类药物还可使膀胱逼尿肌张力下降，引起排尿困难而导致尿潴留。有时，也使用吗啡类止痛药进行止痛治疗。虽然吗啡类止痛药能暂时缓解疼痛，但其本身具有致胆道和尿道痉挛作用，而且更危险的是，在诊断不正确的时候，使用吗啡类药物会掩盖一些需要手术治疗的病症，延误及时的治疗，危及生命安全。
间苯三酚是目前应用于临床的新型解痉止痛药。与其它平滑肌解痉药相比，间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌解痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能没有影响。主要用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛、肾结石排石、妇科痉挛性尿道、多种疾病引起的腹部疼痛、内窥镜检查引起的痉挛性疼痛的治疗以及怀孕期间子宫收缩的辅助治疗。综合上诉，间苯三酚安全有效，有很好的临床应用价值。
然而由于主药间苯三酚含有三个酚羟基而导致其易被氧化、对光敏感，使注射液稳定性相对较差，长期存放的过程中易析出、易变色。
山梨醇别名山梨糖醇，化学式：C6H14O6，结构式：
山梨醇在药物制剂中主要用于甜味剂、保湿剂、冻干保护剂和增塑剂，尚未见山梨醇能够增强间苯三酚稳定性的相关报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种间苯三酚注射剂。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种间苯三酚注射剂，含有0.1～10重量份的间苯三酚、0.1～20重量份的山梨醇和药学上可接受的pH调节剂、抗氧剂及注射用水。
所述的一种间苯三酚注射剂优选含0.5～5重量份的间苯三酚、0.1～10重量份的山梨醇、药学上可接受的pH调节剂、抗氧化剂及注射用水。
所述的一种间苯三酚注射剂中药学上可接受的pH调节剂优选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂中的一种或多种，进一步优选枸橼酸或磷酸氢二钠。
所述的一种间苯三酚注射剂中药学上可接受的抗氧剂优选自维生素C、L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种，进一步优选亚硫酸氢钠。
以上技术方案，所述注射剂中间苯三酚含量为10mg/ml。
本发明的另一目的是提供该组合物的制备方法。
所述的间苯三酚的制备方法，包括以下步骤：
a.将间苯三酚与山梨醇及抗氧剂加入注射用水中溶解；
b.将a所得溶液用pH调节剂调节pH至3.0-7.0；
c.将b所制溶液过滤灌装灭菌；
其中pH调节范围优选4.0-6.0。
山梨醇在增强间苯三酚稳定性中的应用。
有益效果：我们在研究过程中意外发现，单纯加入抗氧剂及pH调节剂都无法很好地稳定间苯三酚注射液，而在间苯三酚注射液制备过程中加入抗氧剂及pH调节剂的同时，再加入山梨醇，可使得间苯三酚注射液在存放过程中稳定性更好。我们意外发现山梨醇也能稳定间苯三酚注射液，使得其酚羟基在溶液中更加稳定，避免出现间苯三酚注射液放置过程中变色或析出，同时配合适宜的pH调节剂及抗氧剂，可使得其稳定性更佳。其有益效果如下：1、间苯三酚注射液的颜色、外观性状得到有效改善，与原研制剂基本一致；2、含量及有关物质得到有效控制，长期放置过程中基本无变化，稳定性良好，优于原研制剂。
具体实施方式
实施例1、
按照表1的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的间苯三酚以及其他辅料，加入注射用水中，搅拌使溶解，调节注射液pH值4.0至6.0，再用0.22um的滤膜过滤，滤液冲氮灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液检查其颜色、含量和有关物质(测定方法参照“国家药品标准：间苯三酚注射液YBH22452004，颜色测定依据中国药典2015版标准比色液)。
表1
研究发现，使用不同的辅料与间苯三酚制备注射液，仅有在使用山梨醇时，注射液颜色与原研制剂相似，且有关物质在0.35％以下，优于法国Lafon公司生产的间苯三酚注射液。
测定方法：
1、颜色测定：依据中国药典2015版标准比色液
2、含量测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－水(9:91)为流动相；检测波长为265nm，柱温为40℃。理论板数按间苯三酚峰计算应不低于3000。
测定法精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，加磷酸溶液(0.2→100)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的间苯三酚对照品19.4mg，精密称定，置50ml量瓶中，加磷酸溶液(0.2→100)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，乘以1.286即得间苯三酚二水合物的含量。
3、有关物质测定：取本品，加流动相稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含5μg的溶液，作为对照溶液；按处方配比，取适量的辅料加流动相溶解稀释制成不加主药间苯三酚的辅料溶液。照高效液相色谱法(附录VD)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－水(9:91)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按间苯三酚峰计算应不低于3000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％，再准确量取上述三种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。除辅料峰外，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2/5(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的两倍(1.0％)。
以下实施例的颜色、含量、有关物质检测方法均按上述方法进行。
实施例2、
按照表2的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的间苯三酚、山梨醇加入注射用水中，搅拌使溶解，调节注射液pH值4.0至6.0，再用0.22um的滤膜过滤，滤液冲氮灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液检查其颜色、含量和有关物质。
表2
研究发现，在不同浓度的间苯三酚注射液中，加入不同浓度的山梨醇均能起到稳定间苯三酚作用，使注射液的颜色及有关物质能够得到有效控制。
实施例3、
按照表3的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的间苯三酚以及其他辅料，加入注射用水中，搅拌使溶解，再用0.22um的滤膜过滤，滤液冲氮灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液检查其颜色、含量和有关物质。
表3
研究发现，加入山梨醇的同时再加入抗氧剂及pH调节剂，间苯三酚注射液的稳定作用明显加强，使其颜色、含量和有关物质均能得到更好的控制。
实施例4、
按照表4的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的间苯三酚、山梨醇以及其他辅料，加入注射用水中，搅拌使溶解，调节注射液pH值3.8至5.0，再用0.22um的滤膜过滤，滤液冲氮灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液检查其颜色、含量和有关物质。
表4
研究发现，在使用抗氧剂时，常用的抗氧剂均可以配合山梨醇及pH调节剂起到稳定间苯三酚注射液的作用，最优的的抗氧剂为亚硫酸氢钠，此时有关物质的含量最低。
实施例5、
按照表5的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的间苯三酚、山梨醇以及抗氧剂亚硫酸氢钠，加入注射用水中，搅拌使溶解，使用不同的pH调节剂调节注射液pH值4.0至6.0，再用0.22um的滤膜过滤，滤液冲氮灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液检查其颜色、含量和有关物质。
表5
研究发现在使用pH调节剂时，常用的pH调节剂均可以配合山梨醇及抗氧剂剂起到稳定间苯三酚注射液的作用，最优的的pH调节剂为枸橼酸和磷酸氢二钠，此时有关物质的含量最低。
实施例6、
按照表6的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的间苯三酚、山梨醇以及抗氧剂亚硫酸氢钠，加入注射用水中，搅拌使溶解，使用pH调节剂调节注射液pH值分别为3.0-7.0，再用0.22um的滤膜过滤，滤液冲氮灌装于安瓿中，灭菌。取灭菌后的注射液检查其颜色、含量和有关物质。
表6
研究发现在使用山梨醇及抗氧剂并调节注射液pH值在3.0-7.0范围内时，有关物质的含量在0.30％以内，明显优于法国Lafon公司生产的间苯三酚注射液的0.35％。优选pH值范围在4.0-6.0，间苯三酚注射液的有关物质在0.25％以内。
实施例7、
按照表7的配比和下述工艺制备注射液：称取处方量的间苯三酚、山梨醇以及抗氧剂亚硫酸氢钠，加入注射用水中，搅拌使溶解，使用pH调节剂调节注射液pH值分别为5.0左右，再用0.22um的滤膜过滤，滤液冲氮灌装于安瓿中，灭菌。制备3批次，将所得样品于40℃进行加速实验，分别在0天、1个月、3个月、6个月取样检测注射液的颜色、含量和有关物质。
表7
研究发现，在使用山梨醇和抗氧剂并调节pH值在3.0-7.0范围内时，40℃加速60个月后其颜色、含量和有关物质基本无变化，明显优于法国Lafon公司生产的间苯三酚注射液。

Claims (10)

1.一种间苯三酚注射剂，其特征在于，所述的间苯三酚注射剂包括0.1-10重量份的间苯三酚、0.1-20重量份的山梨醇和药学上可接受的pH调节剂、抗氧剂及注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种间苯三酚注射剂，其特征在于，所述间苯三酚注射剂中间苯三酚为0.5～5重量份、山梨醇为0.1-10重量份。
3.根据权利要求1所述的一种间苯三酚注射剂，其特征在于，所述药学上可接受的pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的一种间苯三酚注射剂，其特征在于，pH调节剂为枸橼酸或磷酸氢二钠。
5.根据权利要求1所述的一种间苯三酚注射剂，其特征在于，所述药学上可接受的抗氧剂可选自维生素类、L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种间苯三酚注射剂，其特征在于，所述药学上可接受的抗氧剂为亚硫酸氢钠
7.根据权利要求1～6中任一项所述的一种间苯三酚注射剂，其特征在于所述注射剂中间苯三酚含量为10mg/ml。
8.权利要求1～6中任一项所述的间苯三酚注射剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.将间苯三酚与山梨醇及抗氧剂加入注射用水中溶解；
b.将a所得溶液用pH调节剂调节pH至3.0-7.0；
c.将b所制溶液过滤灌装灭菌；
9.根据权利要求8所述的间苯三酚注射剂的制备方法，其特征在于所述步骤b中调节pH值至4.0-6.0。
10.山梨醇在增强间苯三酚稳定性中的应用。
CN201610935854.8A 2016-11-01 2016-11-01 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 Pending CN106539753A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610935854.8A CN106539753A (zh) 2016-11-01 2016-11-01 一种间苯三酚注射剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610935854.8A CN106539753A (zh) 2016-11-01 2016-11-01 一种间苯三酚注射剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106539753A true CN106539753A (zh) 2017-03-29

Family

ID=58392388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610935854.8A Pending CN106539753A (zh) 2016-11-01 2016-11-01 一种间苯三酚注射剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106539753A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112516077A (zh) * 2019-12-30 2021-03-19 万邦德制药集团有限公司 一种间苯三酚注射剂及其制备方法
CN115715758A (zh) * 2022-12-09 2023-02-28 河北赛谱睿思医药科技有限公司 一种间苯三酚口服液及其生产方法
CN115721631A (zh) * 2022-12-08 2023-03-03 绪必迪药业(沧州)有限公司 一种间苯三酚注射液的制备方法
CN117045594A (zh) * 2022-05-06 2023-11-14 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104323986A (zh) * 2013-07-22 2015-02-04 南京长澳医药科技有限公司 一种间苯三酚注射液及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104323986A (zh) * 2013-07-22 2015-02-04 南京长澳医药科技有限公司 一种间苯三酚注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱洪法编著: "《精细化工产品配方与制造（第五册）》", 31 December 2000, 金盾出版社 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112516077A (zh) * 2019-12-30 2021-03-19 万邦德制药集团有限公司 一种间苯三酚注射剂及其制备方法
CN112516077B (zh) * 2019-12-30 2022-02-22 万邦德制药集团有限公司 一种间苯三酚注射剂及其制备方法
CN117045594A (zh) * 2022-05-06 2023-11-14 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法
CN115721631A (zh) * 2022-12-08 2023-03-03 绪必迪药业(沧州)有限公司 一种间苯三酚注射液的制备方法
CN115715758A (zh) * 2022-12-09 2023-02-28 河北赛谱睿思医药科技有限公司 一种间苯三酚口服液及其生产方法
CN115715758B (zh) * 2022-12-09 2023-11-03 河北赛谱睿思医药科技有限公司 一种间苯三酚口服液及其生产方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100522163C (zh) 长春西汀小容量注射剂及其制备工艺
CN106727278B (zh) 一种马来酸噻吗洛尔凝胶剂及其制备方法
CN106539753A (zh) 一种间苯三酚注射剂及其制备方法
CN102988291A (zh) 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液组合物及其制备方法
CN110575448A (zh) 大麻二酚组合物及其用途
CN110715995B (zh) 一种多种维生素注射剂杂质的检测方法
CN104586758A (zh) 一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方法
JP2007513097A (ja) ブチルフタリドのソフトカプセル及びその調製方法
CN101991530A (zh) 含有长春西汀大容量氯化钠注射剂及其制备方法
CN109662950A (zh) 一种含有盐酸达泊西汀的药物组合物
CN105030716B (zh) 咖啡因药物组合物及其制备方法
CN103860461B (zh) 一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物
CN103446045B (zh) 一种稳定的白消安注射剂
CN111557906A (zh) 一种甲硫酸新斯的明注射液及其制备方法
Besner et al. Pharmacokinetics of lonidamine after oral administration in cancer patients
CN102846704A (zh) 一种益母草注射液、其制备方法和总生物碱的检测方法
CN109758423A (zh) 使用维生素k1脂肪乳注射液治疗凝血功能障碍的方法
CN108143713A (zh) 一种增加羟喜树碱溶解度的方法
CN112156067B (zh) 一种含有米力农的药物组合物及其制备方法
CN103159710B (zh) 用于抗病毒的十氢萘衍生物
CN107184548B (zh) 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法
CN113509434A (zh) 尼莫地平口服溶液、其制备方法和应用
CN111337588A (zh) 一种测定肛泰栓中有机成分溶出度的方法
CN102600143B (zh) 长春西汀药物组合物及其制备方法
Muktadir et al. Medicament release from ointment bases: III. Ibuprofen: in vitro release and in-vivo absorption in rabbits

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170329