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CN106518818A - 一种呋喃酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种呋喃酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种呋喃酮类化合物及其制备方法和用途，特点是该呋喃酮类化合物的结构式如Ⅰ所示，其制备方法步骤包括通过保藏号为CCTCC No. M2014089的花斑曲霉发酵培养来获取含新呋喃酮类化合物的发酵物，然后将发酵物用甲醇浸泡、乙酸乙酯提取，得粗浸膏，将该粗浸膏经减压硅胶柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该呋喃酮类化合物具有抗真菌作用，优点是可以作为抗真菌作用的新药物成分或先导化合物。

Description

一种呋喃酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种呋喃酮类化合物，尤其是涉及一种呋喃酮类化合物及其制备方法和该类化合物在制备抗真菌药物的应用。
背景技术
随着抗生素的大量使用和不合理用药以及微生物变异速度的加快，致病微生物的耐药性逐渐增强，迫切需要寻找新型的抗生素。海洋真菌因其代谢途径复杂、代谢产物种类丰富而日益受到研究者的重视。已报道的海洋真菌次级代谢产物的种类和数量呈快速上升的趋势，其中许多代谢产物具有较强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤和酶抑制等活性。本发明人研究得知，海洋真菌Aspergillus versicolor DJ013（保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC No. M2014089）固体发酵的乙酸乙酯提取物有较好的抗真菌活性，遂对其活性成分进行了研究。目前尚未见该化合物的化学结构及抗真菌活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗真菌活性的呋喃酮类化合物及其制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种呋喃酮类化合物，该呋喃酮类化合物的结构式如Ⅰ所示：
（I）。
上述呋喃酮类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC No. M2014089的花斑曲霉（Aspergillus versicolor DJ013）划线复活，接种到PDA固体斜面培养基上，在28℃培养箱中培养5天后；将斜面培养获得的菌落全部接种到固体培养基中，于28℃，静置发酵培养40天，获得发酵物；
（2）浸膏的获得
将上述发酵物用4L甲醇浸泡3次，而后对甲醇浸提液浓缩蒸干，用1L的水复溶，再用1L乙酸乙酯萃取3次，合并三次萃取所得萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比5:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱分离纯化得到呋喃酮类化合物，其结构如式I所示：
（I）。
所述的固体培养基的配制方法如下：将80g大米溶于120ml海水，浸泡隔夜后，于121℃高压灭菌20min即可。
所述的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：1。
所述的半制备反相高效液相色谱的洗脱液为乙腈与水按体积比35:65的比例混合。
所述的呋喃酮类化合物用于制备抗真菌药物方面的用途。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种呋喃酮类化合物及其制备方法和用途，通过微生物发酵培养来获取含新呋喃酮类化合物的发酵物，然后将发酵物用甲醇浸泡、乙酸乙酯提取，得粗浸膏，将该粗浸膏经减压硅胶柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该呋喃酮类化合物具有抗真菌作用，可以作为抗真菌作用的新药物成分或先导化合物。
上述花斑曲霉（Aspergillus versicolor DJ013），该菌为DJ013菌株，保藏编号为CCTCC No. M2014089，于2014年03月14日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种呋喃酮类化合物结构式如Ⅰ所示：
（I）。
实施例2
如I式所示的呋喃酮类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC No. M2014089的花斑曲霉（Aspergillus versicolor DJ013）划线复活，接种到PDA固体斜面培养基上，在28℃培养箱中培养5天后；将斜面培养获得的菌落全部接种到固体培养基（将80g大米溶于120ml海水，浸泡隔夜后，于121℃高压灭菌20min即可）中，于28℃，静置发酵培养40天，获得发酵物；
（2）浸膏的获得
将上述发酵物用4L甲醇浸泡3次，而后对甲醇浸提液浓缩蒸干，用1L的水复溶，再用1L乙酸乙酯萃取3次，合并三次萃取所得萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比5:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱分离纯化得到呋喃酮类化合物，其结构如式I所示：
。
该化合物Ⅰ无色油状，分子式C11H16O4，阳离子HRESIMS m/z：235.0945 [M + Na]+，1H和13C-NMR数据见表1。
表1化合物Ⅰ的1H和13C NMR数据（600和150MHz，in CDCl3）
实施例3
体外抗真菌活性的测试（96孔板抑菌法）
（1）实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1中分离纯化的化合物Ⅰ纯品，精密称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液，供测活性。该实验使用的指示菌为新生隐球菌和白色念珠菌。
（2）实验方法
96孔板抗真菌测试方法：将待测化合物逐级稀释在20％DMSO/盐水中，并转移10µL到96孔平底微孔板中。在需氧条件下，将两菌指示菌株于30℃条件下在沙氏琼脂培养基(SDA)培养16-20小时。加入一系列不同浓度的化合物置于RPMI1640培养基中，并接种真菌菌株，新生隐球菌在35℃培养70小时，白色念珠菌在35℃培养46小时。8μg/ml氟康唑用作阳性对照，DMSO溶液作为阴性对照。待测化合物的浓度分别为1μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml。培养结束后，测定600nm下吸光值，根据如下公式计算抑制率。抑制率（%）=(ODR-OD)/(ODR-ODB)
ODR：菌液对照孔吸光值；ODB：空白吸光值；OD：样品测定孔吸光值。
（3）实验结果
在96孔板抗真菌测试中，不同浓度的化合物Ⅰ对新生隐球菌和白色念珠菌抑制结果分别见表2。
表2不同浓度的化合物Ⅰ对致病真菌的抑制率（%）
由上表可知化合物Ⅰ具有显著的抗新生隐球菌和白色念珠菌的作用，可作为抗真菌药物或先导化合物的研究。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种呋喃酮类化合物，其特征在于：该呋喃酮类化合物的结构式如Ⅰ所示：
（I）。
2.一种根据权利要求1所述的呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC No. M2014089的花斑曲霉（Aspergillus versicolor）划线复活，接种到PDA固体斜面培养基上，在28℃培养箱中培养5天后；将斜面培养获得的菌落全部接种到固体培养基中，于28℃，静置发酵培养40天，获得发酵物；
（2）浸膏的获得
将上述发酵物用4L甲醇浸泡3次，而后对甲醇浸提液浓缩蒸干，用1L的水复溶，再用1L乙酸乙酯萃取3次，合并三次萃取所得萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比5:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱分离纯化得到呋喃酮类化合物，其结构如式I所示：
（I）。
3.根据权利要求2所述的一种呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的固体培养基的配制方法如下：将80g大米溶于120ml海水，浸泡隔夜后，于121℃高压灭菌20min即可。
4.根据权利要求2所述的一种呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：1。
5.根据权利要求2所述的一种呋喃酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的半制备反相高效液相色谱的洗脱液为乙腈与水按体积比35:65的比例混合。
6.一种根据权利要求1所述的呋喃酮类化合物的应用，其特征在于：所述的呋喃酮类化合物用于制备抗真菌药物方面的用途。
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