CN106496014A - 一种二氟尼柳的制备方法 - Google Patents
一种二氟尼柳的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106496014A CN106496014A CN201610905710.8A CN201610905710A CN106496014A CN 106496014 A CN106496014 A CN 106496014A CN 201610905710 A CN201610905710 A CN 201610905710A CN 106496014 A CN106496014 A CN 106496014A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diflunisal
- preparation
- boric acid
- catalyst
- phase transfer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NAVNIBXODTVAEF-UHFFFAOYSA-N boric acid;1,3-difluorobenzene Chemical compound OB(O)O.FC1=CC=CC(F)=C1 NAVNIBXODTVAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- RJQFJWTVUVWMJG-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenoxy)boronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=C(F)C=C1F RJQFJWTVUVWMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- -1 2,4 difluorobenzene amine Chemical class 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种二氟尼柳的制备方法，属于药物合成的技术领域，采用钯催化的Suzuki偶联反应，以2,4‑二氟苯硼酸与5‑卤代水杨酸为原料，在碱存在条件下，于有机溶剂中进行反应，向反应体系中加入相转移催化剂，控制2,4‑二氟苯硼酸与5‑卤代水杨酸的摩尔比为1：(0.8‑1.5)。本发明采用Suzuki交叉偶联反应，一步合成，操作简单，产品产率好，纯度高，具有工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域，涉及一种非甾体抗炎药的合成，具体涉及一种二氟尼柳的制备方法，采用Suzuki交叉偶联反应，一步合成，操作简单，产品产率好，纯度高，具有工业应用前景。
背景技术
二氟尼柳(diflunisal)，化学名称为5-(2,4-二氟苯基)水杨酸，结构如下：
二氟尼柳是一种非甾体抗炎镇痛药,为阿司匹林最具前途的替代品。临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、扭伤、劳损和镇痛。研究表明二氟尼柳与布洛芬治疗类风湿性关节炎与退行性关节炎都有相当的疗效。
二氟尼柳美国默沙东公司以氟尼柳(flunisal)为先导化合物，从500多个水杨酸衍生物中筛选出来的，于1975年上市。目前是其公司年销售额超1亿美元的品种之一，并且已在英、美、日、意、法等70多个国家上市。
目前二氟尼柳主要的合成方法有如下几种：
路线1是2,4-二氟苯胺经过重氮化反应后与苯偶联，经过傅克酰基化和氧化得到联苯酚、再经过羧基化得到产物，此方法步骤长，总产率低，三废排放量巨大，反应示意如下：
其中第一步反应收率为71.8％，第二步反应收率为87.5％，第三步反应收率为88％，第四步反应收率为76％，总收率为42％。
路线2，对线路1进行优化，然而优化也没有本质的改变上述这些缺点，反应示意如下：
其中第一步反应收率为80％，第二步反应收率为73％，第三步反应收率为76％，总收率为44％。
后来虽然有利用Suzuki交叉偶联反应生产二氟尼柳的，但是所用原料不易得，原料价格高，而且众所周知，在Suzuki偶联反应中苯硼酸和钯催化剂的价格非常高，用量大，造成成本非常高，而且工艺控制不好所得的二氟尼柳产率非常低，总体来说用Suzuki交叉偶联反应生产二氟尼柳成本高，工艺不好控制，易造成产率低，本领域技术人员普遍认为用其实现工业生产不太合适，且也没有任何人给出解决的意见和方案，综上所述，研究一种高效的、经济的、污染小的方法来合成二氟尼柳是目前的迫切需求。
发明内容
本发明为解决现有技术中合成二氟尼柳的原料不易得，成本高，反应繁琐，时间长，收率低，三废排量大的缺点，提供了一种更适合工业化生产二氟尼柳的合成方法。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种二氟尼柳的制备方法，采用钯催化的Suzuki偶联反应，以2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸为原料，在碱存在条件下，于有机溶剂中进行反应，向反应体系中加入相转移催化剂，控制2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸的摩尔比为1：(0.8-1.5)。
2,4-二氟苯硼酸与碱的摩尔比为1：(2-5)。
钯催化的Suzuki偶联反应中采用钯催化剂，2,4-二氟苯硼酸与钯催化剂和相转移催化剂的摩尔比为1：(0.0005-0.05)：(0.05-1.0)。
将2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸置于有机溶剂中，然后向反应体系中加入碱，再于氮气保护下向反应体系中加入钯催化剂和相转移催化剂，加热至回流，回流反应4-10h，降温后，调pH值＜3，然后去除有机溶剂，经抽滤、水洗、烘干、重结晶，得到二氟尼柳。
所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇PEG(200～20000)、18-冠-6、二苯并-18-冠-6中一种或几种的组合。
所述的钯催化剂为PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2、Pd(Pt-Bu3)2中一种或几种的组合。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、氟化钾中一种或几种的组合。
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中一种或几种的组合。
所述的5-卤代水杨酸为5-氯水杨酸。
本发明的有益效果是：本发明通过向反应体系中加入相转移催化剂，并同时严格控制反应原料的用量比，优化了Suzuki偶联反应，使得成本降低，解决了Suzuki偶联反应不适合工业化生产二氟尼柳的技术问题，合成的二氟尼柳产率可达85％以上，HPLC纯度可达99.5％以上，品质好。
本发明还具有以下优点：
1、5-氯水杨酸是药物氯硝柳胺的中间体，可以直接大量获得，价格低廉；
2、本发明采用一步合成法，操作简单，产率高，原子利用率高，溶剂用量小，三废少，产能大；
3、Suzuki偶联经过本方案的优化以后，催化剂用量很低，钯催化剂用量大大降低，以主料用量100mmol计，钯催化剂用量为0.2mmol即可达到满意效果，将催化剂成本降低至比溶剂费用还低的水平，可以充分控制生产成本，而且实现的转化率高，转化率令人满意。
具体实施方式
本发明使用了价格低廉的5-氯水杨酸(可作为另一个药物氯硝柳胺的中间体)。且经过改良的Suzuki偶联反应，使得活性不高的氯代底物在此可以进行高产率的反应。本发明操作简单，易于工业化生产。下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明合成路线示意如下，其中X代表卤素：
实施例1：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用30％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量45g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为90％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.6％。
实施例2：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1，聚乙二醇做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入PEG 400(聚乙二醇)15g、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用30％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量44.6g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为89.2％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。
实施例3：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1，聚乙二醇做相转移催化剂，钯催化剂为Pd(Pt-Bu3)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入PEG 400(聚乙二醇)10g、Pd(Pt-Bu3)2催化剂205mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应7h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用30％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量44.2g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为88.4％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.6％。
实施例4：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:0.8，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸27.6g(0.16mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用25％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量38g，以5-氯水杨酸计算产率为95％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。
实施例5：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:0.9，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸31.1g(0.18mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用25％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量42.3g，以5-氯水杨酸计算产率为94％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.6％。
实施例6：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1.1，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸37.9g(0.22mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用45％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量43.7g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为87.4％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。
实施例7：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1.2，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸41.4g(0.24mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用50％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量43.5g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为87％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。
Claims (9)
1.一种二氟尼柳的制备方法，采用钯催化的Suzuki偶联反应，以2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸为原料，在碱存在条件下，于有机溶剂中进行反应，其特征在于：向反应体系中加入相转移催化剂，控制2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸的摩尔比为1：(0.8-1.5)。
2.根据权利要求1所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：2,4-二氟苯硼酸与碱的摩尔比为1：(2-5)。
3.根据权利要求1所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：钯催化的Suzuki偶联反应中采用钯催化剂，2,4-二氟苯硼酸与钯催化剂和相转移催化剂的摩尔比为1：(0.0005-0.05)：(0.05-1.0)。
4.根据权利要求1所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：将2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸置于有机溶剂中，然后向反应体系中加入碱，再于氮气保护下向反应体系中加入钯催化剂和相转移催化剂，加热至回流，回流反应4-10h，降温后，调pH值＜3，然后去除有机溶剂，经抽滤、水洗、烘干、重结晶，得到二氟尼柳。
5.根据权利要求1所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇、18-冠-6、二苯并-18-冠-6中一种或几种的组合。
6.根据权利要求3或4所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂为PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2、Pd(Pt-Bu3)2中一种或几种的组合。
7.根据权利要求1所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、氟化钾中一种或几种的组合。
8.根据权利要求1所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中一种或几种的组合。
9.根据权利要求1所述的一种二氟尼柳的制备方法，其特征在于：所述的5-卤代水杨酸为5-氯水杨酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610905710.8A CN106496014A (zh) | 2016-10-17 | 2016-10-17 | 一种二氟尼柳的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610905710.8A CN106496014A (zh) | 2016-10-17 | 2016-10-17 | 一种二氟尼柳的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106496014A true CN106496014A (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=58294605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610905710.8A Pending CN106496014A (zh) | 2016-10-17 | 2016-10-17 | 一种二氟尼柳的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106496014A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040152140A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-08-05 | Kelly Jeffery W. | Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| CN1560002A (zh) * | 2004-03-12 | 2005-01-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 铃木偶联反应合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物 |
| EP1679299A1 (en) * | 2003-10-08 | 2006-07-12 | Innovaprotean, S.L. | Compounds for the treatment of diseases associated with the formation of amyloid fibrils |
| CN102295577A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-12-28 | 复旦大学 | 沙坦联苯及其衍生物的合成方法 |
| CN102491862A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-06-13 | 大连理工大学 | 一种纯水中制备联芳类化合物的方法 |
| CN104072364A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-01 | 宜春学院 | 二氟尼柳及其催化剂的制备方法 |
| CN105254485A (zh) * | 2015-08-28 | 2016-01-20 | 湘潭大学 | 一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法 |
-
2016
- 2016-10-17 CN CN201610905710.8A patent/CN106496014A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040152140A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-08-05 | Kelly Jeffery W. | Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| EP1679299A1 (en) * | 2003-10-08 | 2006-07-12 | Innovaprotean, S.L. | Compounds for the treatment of diseases associated with the formation of amyloid fibrils |
| CN1560002A (zh) * | 2004-03-12 | 2005-01-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 铃木偶联反应合成1，1，2-三芳基-1，3-丁二烯类化合物 |
| CN102295577A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-12-28 | 复旦大学 | 沙坦联苯及其衍生物的合成方法 |
| CN102491862A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-06-13 | 大连理工大学 | 一种纯水中制备联芳类化合物的方法 |
| CN104072364A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-01 | 宜春学院 | 二氟尼柳及其催化剂的制备方法 |
| CN105254485A (zh) * | 2015-08-28 | 2016-01-20 | 湘潭大学 | 一种邻苯二胺缩苯甲醛双席夫碱钯配合物催化合成氟苯水杨酸的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LIU SHIWEN ET AL: "A highly efficient catalyst of a nitrogen-based ligand for the suzuki coupling reaction at room temperature under air in neat water", 《ORG.BIOMOL.CHEM》 * |
| MARIA-AGATHA GUNAWAN ET AL: "Simple pyridylmethylamines: efficient and robust N,N-ligands for Suzuki–Miyaura coupling reactions", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| REBECCA B ET AL: "Aqueous-Phase, Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Bromides under Mild Conditions, Using Water-Soluble, Sterically Demanding Alkylphosphines", 《J. ORG. CHEM》 * |
| 陆鹤忠等: "二氟尼柳的合成", 《中国现代应用药学》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105111205B (zh) | 一种帕博西尼的制备方法 | |
| CN103052635A (zh) | 合成苯并噻二唑化合物的方法 | |
| CN105348045A (zh) | 一种利用连续流反应合成五氟苯酚的方法 | |
| CN102351790B (zh) | 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法 | |
| CN106380450B (zh) | 一种低能耗咪唑类离子液体的制备方法 | |
| CN106496014A (zh) | 一种二氟尼柳的制备方法 | |
| Mukai et al. | Syntheses and crystal structures of two ionic liquids with halogen-bonding groups: 4, 5-dibromo-and 4, 5-diiodo-1-butyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonates | |
| CN104961724A (zh) | 一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺 | |
| CN103435463B (zh) | 一种四相相转移催化制备9-芴酮的方法 | |
| WO2015127861A1 (zh) | 具有原位功率调节光开关的阴离子交换膜及制备方法 | |
| CN107903209B (zh) | 一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN111747975B (zh) | 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法 | |
| CN112552157A (zh) | 一种2-(4-(2-取代乙基)苯基)-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| CN104326869B (zh) | 一种合成1-氯-2-溴苯并[9,10]菲的方法 | |
| CN111470961A (zh) | 一种卤代的1,3-茚二酮类化合物高效合成方法 | |
| CN115974903B (zh) | 一种2-(4-(叔丁基)萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的制备方法 | |
| CN115572316B (zh) | 一种室温催化suzuki反应的含冠醚钳型配体钯催化剂的制备方法 | |
| CN103360307B (zh) | 一种5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法 | |
| CN106866350A (zh) | 一种高纯度2‑溴芴的制备方法 | |
| CN109970643A (zh) | 一种在碘负离子促进下的四氢吖啶类化合物的绿色合成方法 | |
| CN116003216B (zh) | 一种布洛芬的制备方法 | |
| CN103086962A (zh) | 5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法 | |
| Tribulovich et al. | A new preparative method for the synthesis of 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid | |
| CN103012081A (zh) | 一种4-碘代苯醚类衍生物的制备方法 | |
| CN111302930B (zh) | 一种对苯丁氧基苯甲酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yue Gang Inventor after: Wang Zhiqiang Inventor after: Huang Yinquan Inventor after: Yu Kai Inventor after: Guan Dengshi Inventor after: Fu Yongguan Inventor before: Yue Gang Inventor before: Wang Zhiqiang Inventor before: Huang Yinquan Inventor before: Yu Kai Inventor before: Guan Dengshi |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170315 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |