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CN106470698A - 组合疗法 - Google Patents

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CN106470698A
CN106470698A CN201580036426.5A CN201580036426A CN106470698A CN 106470698 A CN106470698 A CN 106470698A CN 201580036426 A CN201580036426 A CN 201580036426A CN 106470698 A CN106470698 A CN 106470698A
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wood monoclonal
antibody
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Abstract

结合至人类血小板来源生长因子受体α(PDGFRα)的人类抗体、优选奥拉木单抗和多柔比星的组合，其作为药物用于治疗软组织肉瘤。

Description

组合疗法
本申请主张2014年7月3日申请的美国临时申请号62/020427的权益。
本发明涉及免疫学和癌症治疗领域。更具体言之，本发明涉及奥拉木单抗(olaratumab)和多柔比星(doxorubicin)的组合，和使用该组合以治疗软组织肉瘤或作为用于治疗软组织肉瘤的药物的方法。
软组织肉瘤(STS)起源于软或结缔组织，如脂肪、肌肉、神经、纤维组织、血管或深层皮肤组织；所有间充质源。STS为存在相对少的有效方案的异质性疾病，在美国每年有约11,400例新病例和约4400例死亡。肉瘤快照(美国国家癌症研究所(National CancerInstitute)、美国卫生和公共服务部(US Dept.of Health and Human Services)、美国卫生研究院(National Institutes of Health))于12/02/13在http://www.cancer.gov/researchandfunding/snapshots/sarcoma在线公布。STS包括多种亚型；各种亚型中的一些亚型的流行率极小。尽管肉瘤的组织来源存在差异性，这些肿瘤倾向于共享许多相似性：它们出于鉴定和开处方治疗的目的而通常一般被归类为STS。因此，就本文的目的而言，所述亚型统一标记为STS。
本发明寻求提供对用于治疗STS的临床上未满足需求的响应。在这方面，用于治疗STS的奥拉木单抗加上多柔比星提供出乎意料的统计学显著的存活益处。目前很少治疗方法可用于患有晚期STS的患者。该设定中的化学疗法基本上为意图减轻的；多柔比星为大多数此类患者的护理标准，相关的响应率为10%至30%。
多柔比星为蒽环霉素家族化合物的细胞毒性抗生素。其细胞毒性效应被认为由插入DNA核苷酸、导致拓扑异构酶II DNA修复失活和产生自由基、导致脂质过氧化和细胞膜损伤所产生。细胞暴露于多柔比星的研究已显示与细胞凋亡相关的形态学变化。
最新且正在进行的STS试验已对多种疗法(包括使用和不使用多柔比星的组合化学治疗方案进行研究)；然而，虽然所选试验已证实响应率的改善，但在存活率上的改善很小。参见Benjamin RS等人， Med Pediatr Oncol. 1975；1(1)：63-76(讨论多柔比星单药疗法)；Bramwell V等人， Cochrane Database of Systematic Reviews 2001，第4期，文件号：CD003293.DOI：10.1002/14651858.CD003293. Cochrane Database of Systematic & Reviews，第4期，2009(在这一期中的状态：不变)(讨论单药疗法相对组合多柔比星)；Mouridsen HT等人，Eur. J. of Cancer and Clin. Onc. 23(10):1477-1483 (1987)(讨论多柔比星单药疗法相对表柔比星(epirubicin)单药疗法)；Lorigan P等人，J ClinOncol. 2007;25(21):3144-3150(讨论多柔比星相对异环磷酰胺(ifosfamide))；LeyvrazS等人，Br J Cancer. 2006;95(10):1342-1347(讨论多柔比星相对异环磷酰胺)；Judson I等人，Lancet Online. 2014年3月5日；http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70063-4(讨论多柔比星相对异环磷酰胺)；Edmonson JH等人，J Clin Oncol. 1993;11:1269-1275(讨论多柔比星相对多柔比星/异环磷酰胺和多柔比星/丝裂霉素/顺铂)；Schoenfeld DA等人，Cancer. 1982;50:2757-2762(讨论多柔比星相对长春新碱(vincristine)加上放线菌素-D(actinomycin-D)加上环磷酰胺的组合)。最近的涉及酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的第2期研究也已显示有限的成功。参见Kasper B等人，Ann Oncol2014.在线公开：2014年2月6日，在http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2014/02/05/annonc.mdt586.abstract (讨论帕唑帕尼(pazopanib))；Maki RG等人，JClin Oncol. 2009;27(19):3133-3140 (讨论索拉非尼(sorafenib))；(Chugh R等人，JClin Oncol.2009；27(19)：3148-3153(讨论伊马替尼(imatinib))；George S等人，J ClinOncol.2009；27(19)：3154-3160(讨论苏尼替尼(sunitinib))。简言之，对提供存活益处的新型晚期STS治疗存在高的未满足的临床需求。本发明寻求提供满足此需求的新型治疗。
本文中提出新型的用于治疗STS的奥拉木单抗和多柔比星的组合。奥拉木单抗IMC-3G3(美国专利号8,128,929和8,574,578)为特异性靶向人类血小板来源生长因子受体α(PDGFRα或PDGFR alpha)的重组人类单克隆抗体。所述专利公开用PDGFRα抗体(包括IMC-3G3)治疗多种瘤性病(包括软组织肉瘤)。其中提及组合疗法。
药物开发是无法预期的。在各种疾病状态中，并非全部药物都具有同等活性。通常是新型分子经常因为很少理解的原因而在临床前和/或临床阶段失败。迄今，奥拉木单抗尚未显示在其一些临床试验、包括晚期非小细胞肺癌中取得成功。Gerber D.等人，J ClinOncol 32：5s,2014(增刊；摘要8050)(讨论“先前未治疗的患有晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中人抗血小板来源生长因子α（PDGFRα）单克隆抗体(olaratumab, IMC-3G3)与紫杉醇/卡铂或单独的紫杉醇/卡铂的随机化2期研究(A randomized phase 2 study of ahuman antiplatelet-derived growth factor α (PDGFRα) monoclonal antibody(olaratumab, IMC-3G3) with paclitaxel/carboplatin or paclitaxel/carboplatinalone in previously untreated patients with advanced non-small cell lungcancer (NSCLC))” http://meetinglibrary.asco.org/content/134011-144)。
本发明在组合1b期和随机化2期试验 (下文称为“研究”)中进行研究。如本文所述，研究招募患有许多在进入研究时分级的STS亚型的患者；就该研究中所代表的亚型而言，确定患者群体代表一般STS患者群体。
该研究的中期结果说明出乎意料的益处。出乎意料且令人惊讶的是，奥拉木单抗和多柔比星的组合为患者提供此类显著益处，尤其如通过患者的无进展存活期(PFS)和总存活期(OS)所测得。
首要的是，来自该研究中期分析的临床数据是令人惊讶的，因为数据说明PFS 12 周改善和或许甚至更重要地，OS 40周改善，PFS的风险比(HR)为0.597(90%置信区间=0.415，0.858)和当奥拉木单抗与多柔比星的组合与仅多柔比星(护理标准)相比时HR为0.46(90%置信区间=0.288，0.735)。虽然该研究的OS在统计学上不强大，但在存活时间中值的较低HR和较大改善方面优于当前护理标准的显著改善高度出乎意料。
其次，仅基于该研究的设计，这些改善是出乎意料的，因为该研究经设计以允许检测PFS的改善从2个月(从先前用一种活性剂治疗的患有STS的各种类型的患者中的公开临床数据且基于临床评估而估算)变成3个月；换言之，根据该研究设计，4周改善视为成功。奥拉木单抗加上多柔比星的组合显示PFS 12周改善；该组合三倍于研究视为成功的研究要求。这说明优于基于护理标准的预期研究结果和优于在设计和开始该研究时的现有技术的出乎意料的益处。当PFS和OS与上述提及的目前可用且近期研究的治疗进行比较时，所述结果是显著的且说明明显出乎意料的益处。
根据本发明的第一个方面，提供一种治疗患有软组织肉瘤的患者的方法，该方法包括向有需要的患者施用奥拉木单抗和多柔比星。在本发明的一个优选方面，奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用。在本发明的另一个方面，多柔比星以约60mg/m2或约75mg/m2的剂量施用。在本发明的一个优选方面，多柔比星以约75mg/m2的剂量施用。在本发明的又另一个优选方面，奥拉木单抗在施用多柔比星前施用。在本发明的一个优选方面，所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
在本发明的另一个方面，一种试剂盒包含奥拉木单抗和多柔比星，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星待同时、分开或依次施用。
本发明的又另一个方面为一种试剂盒，其含有包含奥拉木单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物和包含多柔比星与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星待同时、分开或依次施用。
本发明的另一个方面为包含奥拉木单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物以及多柔比星与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的组合，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星待同时、分开或依次施用以用于治疗软组织肉瘤。
本发明的又另一个方面是奥拉木单抗在制造用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途，其中该药物待与多柔比星同时、分开或依次施用。
本发明还涉及奥拉木单抗和多柔比星的组合，所述奥拉木单抗和多柔比星用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤。
用于与多柔比星组合以同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗为本发明的另一个方面。
在本发明的涉及以上公开的药物组合物、以上公开的用途、以上公开的组合和/或以上公开的用于使用的奥拉木单抗的一个优选方面，奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用。
在本发明的涉及以上公开的药物组合物、以上公开的用途、以上公开的组合和/或以上公开的用于使用的奥拉木单抗的另一个方面，多柔比星以约60mg/m2或约75mg/m2的剂量施用。
在本发明的涉及以上公开的药物组合物、以上公开的用途、以上公开的组合和/或以上公开的用于使用的奥拉木单抗的一个优选方面，多柔比星以约75mg/m2的剂量施用。
在本发明的涉及以上公开的药物组合物、以上公开的用途、以上公开的组合和/或以上公开的用于使用的奥拉木单抗的又另一个优选方面，奥拉木单抗在施用多柔比星前施用。
在本发明的涉及以上公开的药物组合物、以上公开的用途、以上公开的组合和/或以上公开的用于使用的奥拉木单抗的又另一个优选方面，所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
本发明还涵盖以下非限制性实施方案列表，其进一步描述于本文别处：
提及以上公开的各个方面，所述软组织肉瘤为由以下组成、但不限于以下的疾病：平滑肌肉瘤、肺泡样软组织肉瘤、软骨母细胞型骨肉瘤、软骨肉瘤、透明细胞肉瘤、子宫内膜基质肉瘤、上皮样肉瘤、上皮样、骨外黏液样软骨肉瘤、纤维黏液样肉瘤、纤维肉瘤、复发性皮肤纤维肉瘤中的纤维肉瘤转化、血管外皮细胞瘤、高度未分化肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管球瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性孤立性纤维瘤、恶性梭形细胞肉瘤、具有横纹样特征的恶性梭形细胞瘤、黏液纤维肉瘤、黏液样软骨肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、黏液样肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、多形性肉瘤(包括：左大腿的高度梭形和多形性肉瘤(低分化)、圆细胞肉瘤、肉瘤、平滑肌瘤、孤立性纤维瘤、梭形细胞肉瘤(未分化))、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化肉瘤和未分化子宫肉瘤。所述软组织肉瘤也可选自平滑肌肉瘤和其他软组织肉瘤。所述软组织肉瘤可处在晚期阶段。
根据本发明的一个优选实施方案，提供包含用于分开、同时或依次用于疗法中的奥拉木单抗和多柔比星的组合或药物组合物，其中该组合或药物组合物肠胃外施用。
根据本发明的一个优选实施方案，提供用于分开、同时或依次用于疗法中的奥拉木单抗和多柔比星的组合，其中所述奥拉木单抗在21天周期的第1天和第8天施用，其中奥拉木单抗的每个剂量落在约10mg/kg至约18mg/kg范围内。优选地，该剂量在约13.5mg/kg至约16.5mg/kg范围内且最优选为约15mg/kg。优选地，患者应以21天周期治疗直到出现证实疾病进展的证据。
根据本发明的另一个优选实施方案，提供用于分开、同时或依次用于疗法中的奥拉木单抗和多柔比星的组合，其中所述多柔比星在21天周期第1天和第8天施用，其中多柔比星的每个剂量落在约60mg/m2至约75mg/m2范围内。优选地，该剂量为约60mg/m2且最优选为约75mg/m2。
根据本发明的另一个优选实施方案，提供包含用于依次用于疗法中的奥拉木单抗和多柔比星的组合，其中所述多柔比星在施用奥拉木单抗后施用。
根据本发明的另一个实施方案，提供包含用于依次用于疗法中的奥拉木单抗和多柔比星的组合，其中所述多柔比星在施用奥拉木单抗后一小时施用。
本发明还提供以重复间隔时间施用奥拉木单抗。优选地，在奥拉木单抗以重复时间间隔施用的情况下，多柔比星将在施用奥拉木单抗后施用。在另一个实施方案中，当奥拉木单抗以重复时间间隔施用时，多柔比星将在施用奥拉木单抗后一小时施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用且所述多柔比星以约60mg/m2或约75mg/m2的剂量施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用，所述多柔比星以约60mg/m2或约75mg/m2的剂量施用，且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用。
优选地，本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用且所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用，所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用，且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星以21天周期给药，所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用，所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用，且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用且所述多柔比星以约60mg/m2或约75mg/m2的剂量施用且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用，所述多柔比星以约60mg/m2或约75mg/m2的剂量施用，且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用，且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
优选地，本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用且所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用，且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用，所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用，且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用，且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
本发明还提供与多柔比星组合用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星以21天周期给药，所述奥拉木单抗以约15mg/kg的剂量施用，所述多柔比星以约75mg/m2的剂量施用，且所述奥拉木单抗在施用多柔比星前施用且其中所述软组织肉瘤为平滑肌肉瘤。
上述本发明还提供奥拉木单抗和多柔比星的组合，其提供约98.9周(90%置信区间[CI]：89.6，NE[其中NE表示未达到限值])(95% CI：70.9，NE)或至少70.9周的中值OS。本发明还提供奥拉木单抗和多柔比星的组合，其提供约29.9周(90% CI：23.7，36.0)(95% CI：22.3，36.7)或至少22.3周的中值PFS。本发明还提供奥拉木单抗和多柔比星的组合，其与仅多柔比星(护理标准)相比，提供OS的约40周改善。本发明还提供奥拉木单抗和多柔比星的组合，其与仅多柔比星(护理标准)相比，提供PFS约12-周改善。本发明还提供前述出乎意料的益处的组合。
本发明在本文所公开的各个方面中提供奥拉木单抗。奥拉木单抗为特异性针对人类PDGFRα且包含公开于表1中的以下序列的抗体：(1)6个CDR氨基酸序列(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、CDRL3)；(2)重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)；(3)重链和轻链；或(4)两条重链和两条轻链。
如本文所用的术语“软组织肉瘤”或“STS”为起源于软组织或结缔组织如脂肪、肌肉、神经、纤维组织、血管或深层皮肤组织；所有间充质源的恶性瘤。已鉴定出多于50种STS组织学亚型。包括于本研究中的亚型包括：平滑肌肉瘤和“其他肉瘤”。由于低群体流行率，所以本研究中提出非平滑肌肉瘤的软组织肉瘤亚型，其出于如下文所述的统计目的而统称为“其他肉瘤”。如本文中提及，“软组织肉瘤”或“STS”定义为：肺泡样软组织肉瘤、软骨母细胞型骨肉瘤、软骨肉瘤、透明细胞肉瘤、子宫内膜基质肉瘤、上皮样肉瘤、上皮样、骨外黏液样软骨肉瘤、纤维黏液样肉瘤、纤维肉瘤、复发性皮肤纤维肉瘤中的纤维肉瘤转化、血管外皮细胞瘤、高度未分化肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管球瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性孤立性纤维瘤、恶性梭形细胞肉瘤、具有横纹样特征的恶性梭形细胞瘤、黏液纤维肉瘤、黏液样软骨肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、黏液样肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、多形性肉瘤(包括：左大腿的高度梭形和多形性肉瘤(低分化)、圆细胞肉瘤、肉瘤、平滑肌瘤、孤立性纤维瘤、梭形细胞肉瘤(未分化))、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化肉瘤和未分化子宫肉瘤。由于疾病状态性质和肿瘤来源，患者可诊断为上述示例性亚型中的一种或多种；然而，诊断可不限于上述亚型。
STS(包括本研究中所例举的亚型)的治疗选项继续受到限制。尽管继续做出努力，增加的存活期益处是适中的。甚至与多柔比星的组合已显示小的临床益处或没有临床益处。对于提供存活期益处的针对患有STS的患者的新型治疗选项存在高的临床上未满足的需求；本发明提供此需求。
如本文所用，术语“晚期”STS是指任何下述标准，包括但不限于：(1)无法手术切除，(2)转移性，(3)组织学上或细胞学上证实的记录的疾病进展，或(4)不适合用手术或放射疗法治疗。
除非另有指示，否则术语“血小板来源生长因子受体alpha”、“血小板来源生长因子受体α”、“PDGFR alpha”、“PDGFRα”、“PDGF alpha受体”和“PDGFα受体”在本文中可互换使用，且意欲指结合人类血小板来源生长因子的人类III型受体酪氨酸激酶以及其功能上活性突变形式。PDGFRα的特定实例包括(例如)由以GenBank®登录号NM_006206.4提供的核苷酸序列编码的人类多肽或由以GenBank®登录号NP_006197.1提供的多肽序列编码的人类蛋白。
PDGFRα为可通过血小板来源生长因子(PDGF)-AA、-AB、-BB和-CC活化的受体酪氨酸激酶。这些生长因子为由同时与两种受体结合且诱导受体二聚化、自体磷酸化和下游细胞内信号传导的二硫键连接的多肽链构成的二聚分子。PDGFRα在许多间充质结构中表达；因此，PDGFRα在发育的早期和晚期阶段期间发挥关键的作用。
如本文所用，术语“奥拉木单抗”(也称作IMC-3G3，CAS登录号1024603-93-7)是指抗-PDGFRα抗体，其包含：两条重链，其各氨基酸序列是SEQ ID NO：9中给出的氨基酸序列，和两条轻链，其各氨基酸序列是SEQ ID NO：10中给出的氨基酸序列。美国专利号8,128,929和8,574,578。
奥拉木单抗为特异性靶向人类PDGFRα的IgG1同种型的重组人类单克隆抗体。该抗体具有针对PDGFRα的高亲和性结合且阻断血小板来源生长因子-AA(PDGF-AA)、-BB和-CC配体与受体结合。结果，奥拉木单抗抑制下游信号传导分子蛋白激酶B(Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的配体诱导的受体自体磷酸化和磷酸化。奥拉木单抗抑制多种人类肿瘤细胞系的增殖和生长。
如本文所用，术语“抗体”包括包含四条多肽链(由二硫键互连的两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子。个别链可折叠成具有相似大小(110至125个氨基酸)和结构但不同功能的结构域。抗体在本文中可简写为“Ab”。
轻链可包含一个可变结构域(VL)和/或一个恒定结构域(本文中简写为CL)。人类抗体(免疫球蛋白)的轻链为卡帕(κ)轻链或兰姆达(λ)轻链。如本文所用，表述VL意欲包括来自卡帕型轻链(Vκ)和兰姆达型轻链(Vλ)的可变区。重链也可包含一个可变结构域(VH)，和/或根据抗体的类别或同种型，包含三个或四个恒定结构域(CH1、CH2、CH3和CH4)(本文中共同简写为CH)。在人类中，同种型为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中IgA和IgG进一步细分为亚类或亚型(IgA1-2和IgG1-4)。本发明包括任何上述类别或亚类的抗体。人类IgG1为本发明抗体的优选同种型。
称作超变或互补决定区(下文称作“CDR”)的三个区域在VL和VH每个中发现，其受称作构架(本文中称作“FR”)的较不可变区支持。根据各种惯例将氨基酸指定至特定CDR区域或结构域，所述惯例包括但不限于：Kabat(Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，美国卫生和公共服务部(U.S.Department of Healthand Human Services),NIH公开号91-3242(1991))、Chothia(Chothia等人，J Mol Biol.1987; 196: 901–917。Chothia等人，Nature. 1989; 342: 877–883)、和/或OxfordMolecular的AbM抗体建模软件(http://www.bioinf.org.uk/abs/)。各VH和VL由从氨基端至羧基端以以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。抗体的由VL和VH结构域组成的部分表示为Fv(可变片段)且构成抗原结合位点。
术语“分离”是指不含或实质上不含在细胞环境中发现的其他大分子物质的抗体、蛋白、肽或核酸。如本文所用的“实质上不含”意指受关注蛋白、肽或核酸包含大于80%(以摩尔计)的存在的大分子物质，优选大于90%且更优选大于95%。“分离”抗体的实例包括已经亲和纯化的抗体、已由体外杂交瘤或其他细胞系制得的抗体和衍生自转基因小鼠的人类抗体。
如本文所用的术语“单克隆”是指从实质上同源抗体群体获得的抗体，例如，构成该群体的个别抗体除了可能的天然存在的突变或可存在的少量翻译后变化之外实质上相同。单克隆抗体针对单一抗原位点(也称作决定簇或表位)是高度特异性的。另外，与通常包括不同的针对不同决定簇的抗体的常规(多克隆)抗体制剂不同，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。修饰词“单克隆”指示抗体的特征为从实质上均质抗体群体获得的，而不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。单克隆抗体在本文中可简写为“mAb”。
如本文所用的术语“人类抗体”包括具有对应于人类种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体(如Kabat等人所述，同上)。本发明的人类抗体可包括例如在CDR中不是由人类种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或体内体细胞突变引入的突变)。人类抗体可具有至少一个由氨基酸残基替代的位置，例如，不是由人类种系免疫球蛋白序列编码的增强活性的氨基酸残基。然而，如本文所用的术语“人类抗体”不欲包括其中衍生自另一哺乳动物物种诸如小鼠的种系的CDR序列已接枝至人类构架序列上的抗体。如本文所用的产生“人类抗体”的方法不欲包括产生于人类中的抗体。
短语“重组人类抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的人类抗体，诸如使用转染至宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体、从重组组合的人类抗体文库分离的抗体、从人类免疫球蛋白基因转基因的动物分离的抗体或通过任何其他涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的方式制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人类抗体具有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。
因此，本发明的抗体包括但不限于分离的抗体、人类抗体、人源化抗体、重组人类抗体、单克隆抗体、消化片段、其指定部分和变体，包括抗体模拟物或包含抗体的模拟抗体或其指定片段或部分的结构和/或功能的部分；各自含有至少一个CDR。
可基于亲和性测定抗体或其片段的特异性。由抗原与抗体的解离平衡常数(KD)表示的亲和性测量抗原决定簇与抗体结合位点之间的结合强度。可例如通过表面等离振子共振测量亲和性。
本发明的抗体结合至PDGFRα的位于胞外结构域区段(下文简单地称作“结构域”或“ECD”)上的表位。如本文所用的术语“表位”是指由本发明抗体识别的抗原上的离散三维位点。
除了本文中明确所述的抗体外，可利用本领域技术人员众所周知的各种重组DNA技术轻易地设计和制造其他“实质上同源”修饰抗体。例如，构架区可通过几种氨基酸取代、末端和中间添加和缺失等在一级结构水平与天然序列不同。此外，多种不同人类构架区可单独地或以组合方式用作用于本发明的人源化免疫球蛋白的基础。一般而言，基因的修饰可由多种众所周知的技术(诸如位点特异性诱变)轻易实现。
本发明包括编码抗-PDGFRα抗体重链的核酸序列，所述抗-PDGFRα抗体重链包含如本文公开的任何一个VH区或其一部分或任何一个VH CDR(包括其任何变体)。本发明还包括编码抗-PDGFRα抗体轻链的核酸分子，所述抗-PDGFRα抗体轻链包含如本文公开的任何一个VL区或其一部分或任何一个VL CDR(包括其任何变体)。本发明还包括奥拉木单抗的核酸序列，重链和轻链分别为SEQ ID NO 11和12。本发明的抗体包括包含奥拉木单抗的相同CDR区和/或奥拉木单抗的相同轻链可变区和/或重链可变区的抗体。
本发明的抗体可由本领域中已知的方法产生。这些方法包括使用转基因动物、噬菌体展示和免疫学方法，其由如下所述：Kohler和Milstein, Nature 256: 495-497(1975)；在Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterizationof Rodent and Human Hybridomas (Campbell编辑，1984)中的Laboratory Techniquesin Biochemistry and Molecular Biology，第13卷(Burdon等人编辑，Elsevier SciencePublishers, Amsterdam)；以及由Huse等人，Science 246：1275-1281(1989)所述的重组DNA方法。
应理解，作为单结构域抗体的结合的一级决定簇的氨基酸残基可在Kabat、Chothia、AbM或其组合定义的CDR中，但也可包括其他残基，诸如将以其他方式埋在VH-VL异二聚物的VH-VL接口中的残基。
用于载体的转化和本发明抗体的表达的优选宿主细胞为哺乳动物细胞，例如，NS0细胞、293、SP20、CHO细胞和其他淋巴源细胞系(诸如淋巴瘤、骨髓瘤或杂交瘤细胞)。或者可使用其他真核宿主，诸如酵母。
本发明的抗体可通过本领域中已知的任何方法，包括通过硫酸铵或硫酸钠沉淀接着进行针对盐水透析、离子交换色谱、亲和或免疫亲和色谱以及凝胶过滤或区带电泳而分离或纯化。纯化本发明抗体的一种优选方法为蛋白-A亲和色谱。
如本文所用，“约”意指±5%。
如本文所用，“右雷佐生(dexrazoxane)”或盐酸右雷佐生为心脏保护剂。其通常用于保护心脏免遭蒽环霉素(诸如柔红霉素或多柔比星)的心脏毒性副作用。
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指抑制、减缓、减少、降低或逆转现有症状、病症、病况或疾病的进展或严重度或改善病况的临床症状。有益或所需的临床结果包括但不限于缓解症状，消减疾病或病症程度，稳定疾病或病症(即，疾病或病症未恶化的情况)，延迟或减缓疾病或病症的进展，改善或减轻疾病或病症，和(无论部分还是全部)缓解疾病或病症，这是可检测或不可检测的。“治疗”也可意指相比于如果未接受治疗的预期存活期，延长存活期。需要治疗的那些包括已经患有疾病的那些。在一个实施方案中，本发明可用作药物。
如本文所用，术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物的通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。此定义中包括良性和恶性癌症。
虽然本发明的人类抗体尤其可用于施用于人类，但其也可施用于其他哺乳动物。因此，如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，优选人类。如本文所用的术语哺乳动物意欲包括但不限于人类、实验室动物、家养宠物和农场动物。
治疗有效量也是其中治疗有益效应超过抗体或抗体部分的任何毒性或有害效应的量。
在本发明的方法中，将治疗有效量的本发明抗体施用于有需要的哺乳动物或患者。另外，本发明的药物组合物可包括治疗有效量的本发明抗-PDGFRα抗体或治疗有效量的多柔比星。
如本文所用的“治疗有效量”、“有效量”或“有效剂量”是指在实现所需治疗结果所需的剂量和时间段下有效的量。有效量可轻易地由主治诊断医生(作为本领域技术人员)通过使用已知技术以及通过观察在相似环境下得到的结果来确定。在确定针对患者的有效量时，主治诊断医生考虑多个因素，包括但不限于：患者种类；其大小、年龄和总体健康情况；所涉及的特定疾病或病症；目标位点；疾病或病症的程度或涉及或严重程度；个体患者的反应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；所施用的其他药物；和其他有关环境。治疗有效量也是其中治疗有益效应超过抗体或抗体部分的任何毒性或有害效应的量。
一般而言，可调整剂量方案以提供最佳所需反应(例如，治疗反应)。可利用本领域技术人员已知的惯常方法来滴定治疗剂量以使安全性和效力优化。给药方案将通常范围从一次快速注射剂量或连续输注至每天施用多次(例如，每隔4至6小时)或如由主治医生和患者状况所指示。本发明抗体的治疗有效量的示例性非限制性范围为0.1至50mg/kg，更优选3至35mg/kg，且更优选5至20mg/kg。抗体的给药量和频率将由治疗患者的医生确定且可包括每天一次、每周三次、每周一次、每两周一次或更不频繁提供的小于1mg/kg至超过100mg/kg的剂量。然而，应注意，本发明不限于任何特定剂量。
一般而言，在本发明组合中，奥拉木单抗在宽剂量范围有效。例如，剂量通常是基于21天周期通常在第1天和第8天提供且各剂量落在约10mg/kg至约18mg/kg，优选约13.5mg/kg至约16.5mg/kg，且最优选约15mg/kg范围内。优选地，患者应以21天周期治疗直到出现证实的疾病进展的证据。
一般而言，在本发明组合中，多柔比星在宽剂量范围有效；然而，STS中多柔比星的标准剂量为60mg/m2或75mg/m2。因此，例如，每21天周期的剂量通常为约60mg/m2或75mg/m2，优选约75mg/m2。就多柔比星而言，一般不推荐超过8个21天周期，因为高得不可接受的心脏功能不全率在600mg/m2的累积剂量时开始。
在一些情况下，低于上述奥拉木单抗和多柔比星范围下限的剂量水平可能完全足够；而在其他情况下，可在可接受的副作用下使用更小或仍更大的剂量；因此，以上剂量范围无意以任何方式限制本发明范围。当奥拉木单抗和多柔比星以组合方式提供时，其在上述相同范围中进行施用。
如本文所用，术语患者的“有效反应”或患者对药剂治疗的“反应性”或“治疗效应”是指施用后赋予患者的临床或治疗益处。如本文所用，本发明的治疗的“出乎意料的治疗效应”为在患者中产生显著抗癌效应而不引起显著毒性或有害效应、使得患者总体上从治疗获益的能力。本发明的治疗的效力(即，治疗效应)可由通常用于评估癌症治疗中的各种终点测量，其包括任何一种或多种，其包括但不限于：延长存活期(包括OS和PFS)；引起客观反应(包括CR或PR)；肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩减、疾病进展时间变长、存活持续时间增加、PFS变长、OS率提高、反应持续时间增加和生活质量提高和/或癌症的体征和症状改善等。因为本发明涉及独特抗肿瘤药剂的组合的用途，所以可任选地使用测定本发明的任何特定组合疗法的效力(即，治疗效果)的新型方法，包括例如测量血管生成的血浆或尿液标志物和经由放射成像测量反应。
如本文所用，在本文中可互换使用的术语“疾病进展”或“进行性疾病”(PD)是指目标病灶的直径总和增加至少20%，将研究时的最小总和(这包括基线总和，如果其为研究时的最小值)作为参考。除了20%的相对增加外，总和也必须展现至少5mm的绝对增加。一个或多个新病灶的出现也视作进展。
如本文所用，术语“部分反应”(PR)是指目标病灶的直径总和减少至少30%，将基线直径总和作为参考。
如本文所用，术语“完全反应”(CR)是指所有目标病灶的消失。任何病理淋巴结(无论目标还是非目标)必须具有短轴变为<10mm的减小。
如本文所用，术语“稳定疾病”(SD)是指缩减不足以定量PR或增量不足以定量PD的肿瘤直径，将研究时的最小直径总和作为参考。
如本文所用，术语“客观反应”(OR)是指可测量的反应，包括CR或PR。
如本文所用，术语“总存活期”(OS)是指患者从诊断或治疗的时间保持存活限定时间段，诸如1年、5年等。在本发明的一个优选方面，就本研究而言，总存活期被定义为从研究随机化之日至任何原因引起的死亡之日的时间；如果患者在随访期结束时存活或未进行随访，则将在已知患者存活的最后日期检查OS。
如本文所用，术语“无进展存活期”(PFS)是指患者保持存活而无癌症进展或恶化。在本发明的一个优选方面，PFS被定义为从研究中随机化直至对如由RECIST(第1.1版)定义的客观进展首次放射影像记录或任何原因引起的死亡的时间。死亡而未报告先前进展的患者将被视为在其死亡日时已经进展。未进展或未进行随访的患者将在其最后放射影像肿瘤评估之日检查。
如本文所用，在本文中可互换使用的术语“延长存活期”或“延长的存活期”是指相对于i)未治疗的患者，ii)用少于特定组合疗法中所有抗肿瘤药剂治疗的患者，或iii)对照治疗方案，增加治疗患者的OS或PFS。在开始治疗后或在开始诊断出癌症后监测存活期至少约一个月、至少约两个月、至少约四个月、至少约六个月、至少约九个月或至少约1年或至少约2年或至少约3年或至少约4年或至少约5年或至少约10年等。
抗-PDGFRα抗体可组合一种或多种其他抗癌治疗(包括但不限于抗血管生成剂、化疗剂和抗瘤药剂)进行施用。可使用任何适宜抗癌剂，诸如化疗剂、辐射、抗体或其组合。抗癌剂包括但不限于抗瘤药剂、抗体、佐剂和前药。本发明的抗-PDGFRα抗体可与抑制和/或调节参与肿瘤生长或血管生成或胞外基质蛋白/因子或上皮/间充质转化的其他细胞表面受体的抗体和/或小分子施用。其也可组合一种或多种适宜佐剂，诸如例如细胞因子或其他免疫刺激因子(诸如但不限于趋化因子、肿瘤相关抗原和肽)进行施用。
本发明中，任何适宜方法或途径可用于施用本发明的抗-PDGFRα抗体，和任选地用于共同施用抗瘤药剂和/或其他受体的拮抗剂。在本发明的组合疗法中，抗-PDGFRα抗体可在开始用另一药剂治疗之前、期间、实质上同时或之后施用。施用途径包括例如口服、静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内施用；静脉内施用为优选途径。然而，应强调的是，本发明不限于任何特定施用方法或途径。
本发明的抗-PDGFRα抗体在出于治疗目的用于哺乳动物中的情况下优选配制为药物组合物。此类药物组合物和制备其的方法在本领域中是众所周知的。参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro A.等人编辑，第19版，MackPublishing Co.,1995)。
奥拉木单抗和多柔比星优选配制为以使化合物生物可利用的任何途径施用的药物组合物。施用途径可以任何方式改变，但受药物的物理性质和患者和护理者的方便性限制。优选地，奥拉木单抗和多柔比星组合物用于肠胃外施用，诸如静脉内(i.v.)施用。此类药物组合物和制备其的方法在本领域中是众所周知的。(参见例如同上)。施用途径可以任何方式改变，但受药物的物理性质和患者和护理者的方便性限制。
奥拉木单抗和多柔比星可同时、分开或依次施用。如本文所用，短语“与...组合”是指同时、以任何顺序依次或其任何组合施用奥拉木单抗和多柔比星。两种化合物可以在分开药物组合物中施用。奥拉木单抗可在施用多柔比星之前、同时或之后施用或以其一定组合施用。在一个优选方面，多柔比星将在施用奥拉木单抗后施用。在另一个方面，多柔比星将在施用奥拉木单抗后一小时施用。在奥拉木单抗以重复时间间隔施用的情况下(例如在标准治疗过程期间)，多柔比星可在每次施用奥拉木单抗之前、同时或之后或其一些组合或以与奥拉木单抗疗法相比不同的时间间隔或在奥拉木单抗治疗过程之前、期间的任何时间或之后以单一或一系列剂量施用。在奥拉木单抗以重复时间间隔施用的一个优选方面，多柔比星将在施用奥拉木单抗后施用。在奥拉木单抗以重复时间间隔施用的另一个方面，多柔比星将在施用奥拉木单抗后一小时施用。
如本文所用，术语“试剂盒”是指包含至少两个分开容器的包装，其中第一容器容纳奥拉木单抗且第二容器容纳多柔比星。“试剂盒”也可包括向癌症患者(优选STS患者)施用这些第一和第二容器的全部或部分内含物的说明书。任选地，这些试剂盒还包括容纳另一抗瘤药剂的第三容器。
以下实施例说明本发明组合的出乎意料的益处。
实施例和测定
以下实施例和测定进一步说明本发明，但不应解释成以任何方式限制本发明的范围。常规方法诸如用于构建载体和质粒的那些，将编码多肽的基因插入此类载体和质粒中，将质粒引入宿主细胞中，和基因和基因产物的表达和其测定的详细描述可获得自许多出版物，包括Sambrook,J.等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，ColdSpring Harbor Laboratory Press(1989)和Coligan, J.等人.Current Protocols inImmunology, Wiley & Sons, Incorporated(2007)。
人类抗-PDGFRα抗体的工程改造、表达和纯化
就各抗体(美国专利号8,128,929和8,574,578)而言，由适宜方法诸如PCR克隆将奥拉木单抗的适宜重链核苷酸序列例如SEQ ID NO.11工程改造成适宜表达质粒和将奥拉木单抗的适宜轻链核苷酸序列例如SEQ ID NO.12工程改造成适宜表达质粒。为了建立稳定的细胞系，在适宜宿主细胞系诸如NSO或CHO细胞中用线性化重和轻链质粒转染并在适宜培养基诸如具有经透析胎牛血清和谷氨酰胺合成酶补充剂的无谷氨酰胺Dulbecco氏改良Eagle培养基中培养。通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)筛选用于抗体表达的克隆和选择用于旋转烧瓶中培养的最高生产者。通过适宜方法诸如蛋白-A亲和色谱纯化抗体。
表1提供本发明抗体的氨基酸序列和对应的SEQ ID NO。采用Kabat惯例确定所有CDR序列。编码以下所公开氨基酸序列的多核酸序列也被包括在本发明的范围内。
表1：奥拉木单抗重链和轻链可变区CDR的氨基酸序列
。
随机化2期研究，其评估多柔比星或多柔比星与奥拉木单抗在治疗软组织肉瘤中 的效力(“本研究”)
研究设计：
本研究为开放标签、多中心、2期试验，其中用奥拉木单抗组合多柔比星或仅多柔比星治疗不适合以手术或放射疗法治疗的患有晚期STS的患者。
将符合所有合格标准的招募患者1：1随机化为两治疗组之一，组A或组B。组A患者接受奥拉木单抗组合多柔比星(下文称为“组合组”)且组B患者仅接受多柔比星(下文称为“多柔比星组”)。根据使用4个预限定风险因素的动态随机化算法进行本研究的随机化：PDGFRα表达(阳性相对于阴性)、先前治疗线数(0相对于1+线)、组织学肿瘤类型(即平滑肌肉瘤相对于滑膜肉瘤相对于其他肿瘤类型)和ECOG性能状态(0-1相对于2)。该动态随机化程序用于使治疗组之间的不平衡减至最小。为了确定患者的肿瘤类型和PDGFRα表达，来自活组织检查或先前存档的肿瘤组织样品的肿瘤样品是足够的。活组织检查需要在随机化前21天内进行；存档的组织样品也必须在此时段内可得。
组合组：随机化在组合组中的64位患者于各21天治疗周期的第1天和第8天接受15mg/kg奥拉木单抗，组合在各周期的第1天施用的75mg/m2多柔比星。(注：如果在首次多柔比星输注前需要预用药(premedication)，则这在完成奥拉木单抗输注后而非在奥拉木单抗输注前进行。此预用药可在完成奥拉木单抗输注后一小时内施用。)各多柔比星输注的实际(非计划)施用定义各21天治疗周期的第1天。在研究者判断下继续刚描述的组合治疗长达8个周期。在第5周期至第8周期期间，用多柔比星治疗的患者也可在各21天周期的第1天的多柔比星前于各周期的第1天被施用750mg/m2右雷佐生(在研究者判断下)。如果在本研究的任何时间点减小多柔比星的剂量，则应相应地减小右雷佐生的剂量，维持剂量比为10：1。例如，如果多柔比星减少至60mg/m2，则右雷佐生应减小至600mg/m2。可在完成奥拉木单抗输注后一小时内施用多柔比星。不存在PD或其他退出标准下，组合组中已完成8个治疗周期的患者将要接受随后的奥拉木单抗单药疗法，在各21天周期的第1天和第8天施用。另外，如果在第8周期结束前中断多柔比星(例如，因为毒性)且不存在退出标准，则患者可继续接受奥拉木单抗单药疗法。就在前8个治疗周期期间中断奥拉木单抗的患者而言，可继续多柔比星(长达8个周期)，只要不符合退出标准。
多柔比星组：随机化在多柔比星组中的65位患者在研究者判断下于各周期的第1天接受75mg/m2多柔比星长达8个周期。各多柔比星输注的实际(非计划)施用定义各21天治疗周期的第1天。在第5周期至第8周期期间，也可在各21天周期的第1天的多柔比星前于各周期的第1天施用750mg/m2右雷佐生(在研究者判断下)。如果在本研究的任何时间点减小多柔比星的剂量，则应相应地减小右雷佐生的剂量，维持剂量比为10：1。例如，如果多柔比星减小至60mg/m2，则右雷佐生应减小至600mg/m2。在初始的8个周期期间发展出PD的多柔比星组患者可转到于相同给药方案下接受奥拉木单抗单药疗法且持续时间类似于来自组合组的继续奥拉木单抗单药疗法的那些患者。另外，多柔比星组中因疗法相关毒性中断本研究疗法或完成多柔比星治疗和经历SD或更好的患者可继续本研究方案和评估直到记录PD且接着接受奥拉木单抗单药疗法。在多柔比星组患者待接受奥拉木单抗单药疗法的情况下，PD必须符合方案标准。
每6周评估患者的肿瘤反应。继续进行治疗直到PD、发展出不可接受的毒性、患者的不顺服或同意退出或研究者判断如此。本研究的2期阶段中招募约130位患者(各治疗组65位)。
效力数据分析
按照预限定研究标准，本研究当进行OS的最终分析(其包括在最后一位患者已用其第一剂量研究药物治疗后长达24个月[2年]的存活数据)时视为完成。在此时间点后，于研究治疗上获得益处的任何患者可在研究完成后继续接受研究治疗，且该治疗延伸视个体而定。
试验的预限定结束定义为最后一位患者已用其第一剂量的研究药物治疗后两年，且最后一位患者已中断研究治疗且完成30天安全性随访或已追踪所有奥拉木单抗相关不良事件(AE)直到其解决、稳定化、返回至基线或认为不可逆，无论哪个是最迟的。
就2期数据而言，在观察到至少80例PFS事件后安排观察效力数据的中期分析。中期分析主要评估在PFS方面的效力。也可评估其他所选次要变量，诸如OS和OR。
2期患者的效力数据的分析
就多柔比星组出现PD后转换到奥拉木单抗单药疗法的患者而言，分开概述转换后期间的除OS外的所有效力终点。
主要效力终点
PFS定义为从随机化直到首次放射影像记录客观进展或任何原因引起的死亡的时间。死亡而未报告先前进展的患者视为在其死亡日已经进展。未进展或未进行随访的患者在其最后放射影像肿瘤评估之日检查。如果无基线或基线后放射学评估可用，则患者在随机化之日检查。如果死亡或PD在两次或更多次连续错过放射影像检查后发生，则在所错过的随访前最后一次放射影像随访之日检查。在出现PD前采用新抗癌疗法使得在开始新疗法前最后一次放射影像评估之日检查。
作为敏感性分析，进展和死亡的实际报告日期用于定义PFS，不论是否错过随访、早期中断或开始新疗法，以避免信息检查。另外，症状性劣化也可添加作为另一敏感性分析的进展事件。
Kaplan-Meier方法用于估计中值PFS时间，以及90%置信区间(下文称作“CI”)。还估计3个月PFS。采用对数秩检验进行组间比较，且由Cox比例风险回归模型估计风险比(HR)。仅当各阶层(stratum)中存在足够数目的患者时，可进行分级分析。否则，分级因素可在Cox模型中处理为协变量以估计HR和90%置信限值。
次要效力终点
次要效力终点包括OS、客观反应率(“ORR”)和肿瘤PDGFRα表达与临床结果(包括PFS、ORR等)之间的关联。次要终点的分析可针对分级因素而进行调整。
OS被定义为从随机化之日至任何原因引起的死亡之日的时间。如果患者在随访期结束时存活或未进行随访，则在已知患者存活的最后日期检查OS。以Kaplan-Meier方法评估OS且提供中值OS的90% CI。从Cox回归模型估计OS的HR和90%置信限值，将分级因素视作协变量。作为敏感性分析，多柔比星组中的患者在转换日检查，因为OS终点因转换而混淆。
ORR等于从开始治疗直至PD/复发根据RECIST(1.1)实现PR或CR(PR+CR)的最佳总体反应的患者的比例。采用Fisher准确检验比较各治疗组中的ORR。确定准确置信界限(90%CI)。
就多柔比星组中转换到奥拉木单抗疗法的患者而言，分开评估开始奥拉木单抗疗法之前和之后的最佳总体反应。
反应者的反应持续时间仅从首先符合CR/PR(无论哪个先记录)的测量标准的时间直到符合PD的标准的第一日或死亡来测量。用Kaplan-Meier方法估计反应的持续时间；提供中值反应持续时间的90% CI。未复发的患者在其最后客观肿瘤评估之日检查。
2期中期分析结果
PFS：组合组和多柔比星组的中期分析(表2)显示中值PFS分别为29.9周(90% CI=23.7，36.0)(95% CI=22.3，36.7)和17.9周(90% CI=12.7，23.3)(95% CI=12.1，23.4)。此中期分析的分级HR为0.597(90% CI=0.415，0.858)，分级对数秩p-值为p=0.0184。
根据组织学肿瘤类型进行组合组和多柔比星组的PFS的进一步中期分析。患者被分类为2个组：平滑肌肉瘤和其他肉瘤。其他肉瘤包括肺泡样软组织肉瘤、软骨母细胞型骨肉瘤、骨肉瘤、透明细胞肉瘤、子宫内膜基质肉瘤、上皮样肉瘤、上皮样、骨外黏液样软骨肉瘤、纤维黏液样肉瘤、纤维肉瘤、复发性皮肤纤维肉瘤中的纤维肉瘤转化、血管外皮细胞瘤、高度未分化肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管球瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性孤立性纤维瘤、恶性梭形细胞肉瘤、具有横纹样特征的恶性梭形细胞瘤、黏液纤维肉瘤、黏液样软骨肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、黏液样肉瘤、神经纤维肉瘤、多形性肉瘤(包括：左大腿的高度梭形和多形性肉瘤(低分化)、圆细胞肉瘤、肉瘤、平滑肌瘤、梭形细胞肉瘤(未分化))、滑膜肉瘤、未分化肉瘤、未分化子宫肉瘤。
亚型为平滑肌肉瘤的患者显示组合组和多柔比星组的中值PFS分别为28.3周(90%CI=15.0，42.7)和15.7周(90% CI=7.1，31.7)。对于平滑肌肉瘤，组合组相对多柔比星组的该中期分析的HR为0.671(90% CI=0.377，1.194)。亚型为“其他肉瘤”的患者显示组合组和多柔比星组的中值PFS分别为30.3周(90% CI=22.3，36.7)和19.0周(90% CI=10.3，23.4)。对于“其他肉瘤”，组合组相对多柔比星组的该中期分析的分级HR分别为0.608(90% CI=0.395，0.937)。
OS：组合组和多柔比星组的中期分析(表3)显示中值OS分别为98.9周(90% CI=89.6，NE)(95% CI=70.9，NE)和58.7周(90% CI=42.6，78.1)(95% CI=40.1，94.3)。该中期分析的分级HR为0.460(90% CI=0.288，0.735)，其中分级对数秩p=值0.0052。组合组的12个月OS率和18个月OS率分别为80.3%(90% CI=70.2，87.3)和64.2%(90% CI=50.9，74.8)。多柔比星组的对应的12个月和18个月OS率分别为55.1%(90% CI=43.7，65.1)和40.0%(90% CI=27.5，52.1)。
根据组织学肿瘤类型进行组合组和多柔比星组的进一步中期OS分析。患者按照上述列表被归为2个组：平滑肌肉瘤和“其他肉瘤”。亚型为平滑肌肉瘤的患者显示，组合组和多柔比星组的OS分别为100.3周(90% CI=89.6，NE)和45.3周(90% CI=40.1，58.7)。对于平滑肌肉瘤，组合组相对多柔比星组的该中期分析的HR为0.258(90% CI=0.116，0.570)。亚型为“其他肉瘤”的患者显示，组合组和多柔比星组的OS分别为98.9周(90% CI=61.4，NE)和78.1周(90% CI=35.7，NE)。对于“其他肉瘤”，组合组相对多柔比星组的该中期分析的HR分别为0.716(90% CI=0.399，1.285)。
ORR/疾病控制率：组合组和多柔比星组中反应率的中期分析(表4)显示患者的疾病控制率(CR+PR+SD)分别在71.9%(90% CI=61.2，81.0)和53.8%(90% CI=42.9，64.5)。在组合组和多柔比星组中所观察到的ORR(CR+PR)分别为18.8%(90% CI=11.2，28.6)(p=0.2236)和10.8%(90% CI=5.2，19.3)。
表2：组合组和多柔比星组的PFS中期研究结果
。
表3：组合组和多柔比星组的OS中期研究结果
NE = 未达到限值。
表4：组合组和多柔比星组的研究结果的疾病控制和ORR
。
本研究在亚型范围中的临床数据的中期分析说明中值PFS为29.9周，其为当奥拉木单抗与多柔比星组合时与仅多柔比星相比PFS的12周改善(参见表2)。此PFS的12周改善基于本研究的设计尤其出乎意料，其中本研究经设计为以组合组相比多柔比星组4周的PFS改善视作成功。
本研究在亚型范围中的临床数据的中期分析也显示中值OS为98.9周，其为当奥拉木单抗与多柔比星组合时与仅多柔比星相比OS的40周改善(参见表3)。OS的40周改善高度出乎意料。
另外，从统计学观点来看，通常设计2期试验以说明PFS，而不是OS，其部分地归因于本研究的有限样品大小；2期试验通常不设计为证实OS益处的统计学显著的证据而当然非本研究中所证实的量值。相对小的群体将不显示统计学显著性，除非观察到显著差异。数据出乎意料地显示，2期研究中的OS的明显统计学改善；本研究在亚型范围中的临床数据的中期分析证实类似的OS益处趋势。
当本研究的PFS和OS与当前可用且最近研究的治疗比较时，在就(1)较低风险比和(2)较大中值存活时间改善方面优于当前护理标准的显著改善说明明显出乎意料的益处。
最终，根据中期分析，就不良事件而言，与其他STS治疗相比，与多柔比星组合的奥拉木单抗的组合的毒性概况总体上可接受且良好耐受。
2期最终分析结果
初级分析的最终结果实质上证实在中期分析中所观察到的趋势。
组合或不组合多柔比星的奥拉木单抗在SKLMS-1平滑肌肉瘤、KHOS/NP骨肉瘤和A204横纹肌肉瘤的鼠异种移植模型中的抗肿瘤效应。
SKLMS-1平滑肌肉瘤异种移植模型
对6至7周龄雌性nu/nu无胸腺小鼠注射50%基质胶(Matrigel)(BD Biosciences #356235)中的5×106个SKLMS-1(ATCC #HBT-88)细胞/小鼠。当肿瘤体积为约300mm3时，小鼠通过肿瘤体积随机化成4个治疗组(n=12)：组1对照小鼠用USP盐水(Aldwin Scientific #2F7124)以10μL/克给药，组2小鼠用奥拉木单抗以60mg/kg(负荷剂量214mg/kg)给药，组3小鼠用多柔比星(Sigma #D-1515)以3mg/kg给药且组4小鼠用奥拉木单抗和多柔比星的组合以60mg/kg奥拉木单抗和3mg/kg多柔比星的单药疗法浓度给药。将所述组合给药，使得在治疗日在多柔比星前1至2小时施用奥拉木单抗。经由腹膜内注射每周两次于周二和周五施用所有治疗。
在USP盐水中制备奥拉木单抗和多柔比星。在本研究过程期间每周两次通过三维卡尺测量法测量肿瘤体积且计算为体积(单位为mm3)=L(较长的测得尺寸)×W2(较短尺寸)×(pi/6)。重复量度ANOVA用于评估治疗组之间的肿瘤生长和体重的差异。采用在第21天进行的肿瘤体积测量值计算肿瘤体积的相对变化(%T/C)，而基线肿瘤体积为在给药第一天或刚好之前记录的体积。
结果：奥拉木单抗和多柔比星的组合治疗与各单药疗法组相比，产生抗肿瘤效力的统计学显著的改善。第21天的肿瘤体积显示组合组中的%T/C为46%(p<0.0001)，比较而言，在两个各自单药治疗组中的%T/C为64%。当与盐水对照组进行比较时，测得这些值是统计学显著的，其中对于该组合、奥拉木单抗单药疗法和多柔比星单药疗法治疗组分别为p<0.0001，p=0.0015和p=0.001。
SKLMS-1平滑肌肉瘤异种移植模型中的临床前数据进一步支持奥拉木单抗和多柔比星的组合与使用作为单药疗法的奥拉木单抗或多柔比星中任何一者相比在STS中就减小肿瘤体积而言的效力。
KHOS/NP骨肉瘤异种移植模型
对6至7周龄雌性nu/nu无胸腺小鼠注射50%基质胶(BD Biosciences #356235)中的1×106 个KHOS/NP(ATCC #CRL-1544)细胞/小鼠。当肿瘤体积为约450mm3时，小鼠通过肿瘤体积随机化成4个治疗组(n=12)：组1对照小鼠用USP盐水(Aldwin Scientific #2F7124)以10μL/克给药，组2小鼠用奥拉木单抗以60mg/kg(负荷剂量214mg/kg)给药，组3小鼠用多柔比星(Sigma #D-1515)以3mg/kg给药且组4小鼠用奥拉木单抗和多柔比星的组合以60mg/kg奥拉木单抗和3mg/kg多柔比星的单药疗法浓度给药。将所述组合给药，使得在治疗日奥拉木单抗前3小时施用多柔比星。经由腹膜内注射每周两次于周一和周四施用所有治疗。
在USP盐水中制备奥拉木单抗和多柔比星。在本研究过程期间每周两次通过三维卡尺测量法测量肿瘤体积且计算为体积(单位为mm3)=L(较长的测得尺寸)×W2(较短尺寸)×(pi/6)。重复量度ANOVA用于评估治疗组之间的肿瘤生长和体重的差异。采用在第32天进行的肿瘤体积测量值计算肿瘤体积的相对变化(%T/C)，而基线肿瘤体积为在给药第一天或刚好之前记录的体积。
结果：奥拉木单抗和多柔比星的组合治疗与各单药疗法治疗组相比，产生抗肿瘤效力的统计学显著的改善。第32天的肿瘤体积显示组合组中的%T/C为55%，比较而言，奥拉木单抗和多柔比星单药治疗组中的%T/C分别为79%和72%。当与盐水对照组进行比较时，测得这些值是统计学显著的，其中该组合、奥拉木单抗单药疗法和多柔比星单药疗法治疗组分别为p<0.0001，p=0.01和p=0.002。
KHOS/NP骨肉瘤异种移植模型中的临床前数据进一步支持奥拉木单抗和多柔比星的组合与使用作为单药疗法的奥拉木单抗或多柔比星中任何一者相比，在肉瘤中就减小肿瘤体积而言的效力。
A204横纹样异种移植模型
A204模型初始被归类为RMS，但在后来确定更可能为横纹样。Hinson, Ashley R. P.等人，Frontiers in Oncology 3 (2013): 183. PMC. Web. 2015年5月8日。横纹样肿瘤来源未知且罕见。目前，据信恶性横纹样肿瘤源自于肾脏，但确切来源细胞仍然未知。
对7至8周龄雌性nu/nu无胸腺小鼠注射100%基质胶(BD Biosciences #356235)中的5×106个A204(ATCC #CRL-7900)细胞/小鼠。当肿瘤体积为约340mm3时，小鼠通过肿瘤体积随机化成2个治疗组(n=12)：组1对照小鼠用HuIgG(Equitech-Bio #SLH66-0001)以40mg/kg给药且组2小鼠用奥拉木单抗以40mg/kg给药。经由腹膜内注射每周3次于周一、周三和周五施用所有治疗。
将奥拉木单抗以4mg/mL稀释于USP盐水(Aldwin Scientific #2F7124)中。在本研究过程期间每周两次通过三维卡尺测量法测量肿瘤体积且计算为体积(单位为mm3)=L(较长的测得尺寸)×W2(较短尺寸)×(pi/6)。重复量度ANOVA用于评估治疗组之间的肿瘤生长和体重的差异。采用在第30天进行的肿瘤体积测量值计算肿瘤体积的相对变化(%T/C)，而基线肿瘤体积为在给药第一天或刚好之前记录的体积。
结果：当与HuIgG对照组相比时，奥拉木单抗治疗显示抗肿瘤效力的统计学显著的改善(p<0.0001)，其中%T/C为37%。
A204横纹样肿瘤异种移植模型中的临床前数据支持奥拉木单抗与盐水相比在横纹样肿瘤中就减小肿瘤体积而言的效力。
其他序列

Claims (17)

1.治疗患有软组织肉瘤的患者的方法，其包括向有需要的患者施用奥拉木单抗和多柔比星。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述奥拉木单抗以约15 mg/kg的剂量施用。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多柔比星以约60 mg/m2或约75 mg/m2的剂量施用。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述多柔比星以约75 mg/m2的剂量施用。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述奥拉木单抗在施用所述多柔比星之前施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述软组织肉瘤是平滑肌肉瘤。
7.包含奥拉木单抗和多柔比星的试剂盒，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星待同时、分开或依次施用。
8.试剂盒，其含有包含奥拉木单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，以及包含多柔比星与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星待同时、分开或依次施用。
9.包含奥拉木单抗与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物以及多柔比星与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的组合，其中所述奥拉木单抗和所述多柔比星待同时、分开或依次施用以治疗软组织肉瘤。
10.奥拉木单抗在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途，其中所述药物待与多柔比星同时、分开或依次施用。
11.奥拉木单抗和多柔比星的组合，所述奥拉木单抗和所述多柔比星用于同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤。
12.奥拉木单抗，其用于组合多柔比星同时、分开或依次使用以治疗软组织肉瘤。
13.根据权利要求9所述的药物组合物，根据权利要求10所述的用途，根据权利要求11所述的用于使用的组合或根据权利要求12所述的用于使用的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗以约15 mg/kg的剂量施用。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，根据权利要求10所述的用途，根据权利要求11所述的用于使用的组合或根据权利要求12所述的用于使用的奥拉木单抗，其中所述多柔比星以约60 mg/m2或约75 mg/m2的剂量施用。
15.根据权利要求9所述的药物组合物，根据权利要求10所述的用途，根据权利要求11所述的用于使用的组合或根据权利要求12所述的用于使用的奥拉木单抗，其中所述多柔比星以约75 mg/m2的剂量施用。
16.根据权利要求9所述的药物组合物，根据权利要求10所述的用途，根据权利要求11所述的用于使用的组合或根据权利要求12所述的用于使用的奥拉木单抗，其中所述奥拉木单抗在施用所述多柔比星之前施用。
17.根据权利要求9所述的药物组合物，根据权利要求10所述的用途，根据权利要求11所述的用于使用的组合或根据权利要求12所述的用于使用的奥拉木单抗，其中所述软组织肉瘤是平滑肌肉瘤。
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WILLIAM D TAP ET AL: "《A phase lb/ll study evaluating the efficacy of doxorubicin (D) with or without a human anti-PDGFRalpha monoclonal antibody olaratumab (IMC-3G3) in the treatment of advanced soft tissue sarcoma (STS)》", 《J CLINICAL ONCOL》 *

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