CN106470547B - 包含10-羟基-2-癸烯酸的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于治疗焦虑、炎性病况、生育相关的病症，用于增加认知表现及管理体重的组合物，其包含10‑羟基‑2‑癸烯酸或其衍生物和优选至少一种多不饱和脂肪酸。该优选的多不饱和脂肪酸是DHA。
Description
本申请要求保护2014年5月8日提交的美国临时专利申请号61/990,283的申请日权益，该公开内容由此通过提述并入本文。
本文公开了用于治疗焦虑、炎性病况以及生育相关病症，和用于增加认知表现及管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸(10-hydroxy-2-decenoic acid)以及至少一种多不饱和脂肪酸。本文进一步公开用于治疗焦虑、炎性病况及生育相关病症，和用于增加认知表现及管理体重的方法，其包括施用10-羟基-2-癸烯酸，其中该方法可进一步包括施用至少一种多不饱和脂肪酸。
蜂王酸(10-羟基-2-癸烯酸)是蜂王浆(royal jelly)的主要脂肪酸成分。蜂王浆从特异性支持蜂王幼虫的生长与发育的细胞的选择群体中收获，并且由雄蜂提供给蜂王。蜂王浆被认为在蜂王的增强的大小、生育力以及生命期中起作用。据信蜂王酸(10-羟基-2-癸烯酸)是蜂王浆主要活性组分之一。
蜂王酸抑制组蛋白脱乙酰酶并且目前被认作用于蜂王幼虫表型的表观遗传开关(epigenetic switch)(Spannhoff等,Histone Deacetylase Inhibitor Activity inRoyal Jelly Might Facilitate Caste Switching in Bees,EMBO Reports,Vol.12,No.3,2011)。蜂王酸的其它体外作用包括抗肿瘤活性(Townsend等,Studies on the invitro Antitumor Activity of Fatty Acids:I.10-Hydroxy-2-decenoic Acid fromRoyal Jelly,Cancer Res,1960；20:503-510；Izuta等,10-Hydroxy-2-decenoic Acid,aMajor Fatty Acid from Royal Jelly Inhibits VEGF-induced Angiogenesis in HumanUmbilical Vein Endothelial Cells,eCam,2009；6(4)489-494)以及刺激来自干细胞的神经生成同时抑制胶质细胞生成(Hattori等,Royal Jelly Facilitates Restoration ofthe Cognitive Ability in Trimethyltin-Intoxicated Mice,eCAM 2009)。这些发现表明蜂王酸可为蜂王浆的活性组分。
目前已发现，蜂王酸(10-羟基-癸烯酸)在治疗焦虑、炎性病况及生育相关病症中具有作用，并且可增加认知表现且有助于管理体重，其中管理体重是在具有疾病状态或体重减轻的受试者中维持体重，特别是其中所述体重减轻是由于年龄或应激(stress)所致。
蜂王酸可为游离脂肪酸、盐、脂肪酸酯(例如，甲酯或乙酯)、单酰甘油(MAG)、二酰甘油(DAG)、三酰甘油(TAG)和/或磷脂(PL)或其混合物的形式。优选该蜂王酸为游离脂肪酸或盐形式。
本文公开了用于治疗焦虑、炎性病况以及生育相关病症，且用于增加认知表现及管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸和至少一种多不饱和脂肪酸。本文进一步公开了用于治疗焦虑、炎性病况及生育相关病症，且用于增加认知表现及管理体重的方法，其包括施用10-羟基-2-癸烯酸，其中该方法可进一步包括施用至少一种多不饱和脂肪酸。
在一个优选的实施方案中，该组合物包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，及至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。优选地，该组合物包含PUFA，其为ω-3脂肪酸。更优选地，该组合物包含具有20或22个碳原子的ω-3脂肪酸。最优选地，该组合物包含PUFA，其为ω-3脂肪酸且为全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
在一个实施方案中，本文公开的方法包括施用10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物用于治疗焦虑、炎性病况以及生育相关的病症，和用于增加认知表现以及管理体重。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括施用至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。优选地，该PUFA是ω-3脂肪酸。更优选地，该PUFA是全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
本文公开了用于治疗焦虑、炎性病况及生育相关病症，且用于增加认知表现及管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。本文进一步公开了用于治疗焦虑、炎性病况及生育相关病症，且用于增加认知表现及管理体重的方法，其中该方法包括施用10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，且进一步包括施用至少一种多不饱和脂肪酸。
在进一步的实施方案中，提供包含约0.2mg至约5000mg的10-羟基-2-癸烯酸及约100mg至约4000mg的DHA的组合物，优选为一个或多个胶囊的形式。优选地，各自的量为约12mg至约300mg的10-羟基-2-癸烯酸和约100mg至约1500mg的DHA。在一个或多个胶囊中，该10-羟基-2-癸烯酸可以游离酸或酯的形式提供。具体地，该游离酸优选与DHA分开提供。在两种组分作为酯提供的情况中，QBA-酯可与DNA组合在一个剂型中。以酯-形式提供组分的优势在于，该组分显示改进的稳定性，并可在组合的胶囊中提供。
阅读下文的详细说明后，本发明的特征和优势可由本领域的技术人员更容易地理解。可理解的是，出于清楚的原因，不同实施方案的上下文描述的本发明的一些特征还可组合为其子组合。
本文作为示例确认的实施方案目的是描述性而非限制性的。
术语“约(about)”意在捕捉所述数目上下的变化，其可实现与所述数目基本上相同的结果。
术语“治疗有效量”指足以调节待治疗的病况或疾病的一个或多个症状的化合物的量。“治疗有效量”和/或在本发明的治疗方法中使用的化合物的剂量范围由本领域的技术人员经由已知标准确定，包括年龄、体重和个体患者的响应，并在待治疗和/或预防的疾病语境中进行解读。
“10-羟基-2-癸烯酸”可替换地可称为“蜂王酸(Queen Bee Acid)”或“QBA”。可理解的是，10-羟基-2-癸烯酸是“蜂王酸(“QBA”)”的化学式。
脂肪酸基于碳链的长度及饱和特性分类。在微生物油中存在的脂肪酸可具有4至28个碳原子，并且基于该链上所存在的碳数而被称为短链、中链或长链脂肪酸。当在碳原子之间不存在双键时脂肪酸称为饱和脂肪酸，而当存在双键时称为不饱和脂肪酸。当只存在一个双键时，不饱和长链脂肪酸是单不饱和的，而当存在多于一个双键时，是多不饱和的。
多不饱和脂肪酸(PUFA)基于从脂肪酸甲基端上第一个双键的位置分类；ω-3(n-3)脂肪酸在第三个碳上含有第一个双键，而ω-6(n-6)脂肪酸在第六个碳上含有第一个双键。例如，二十二碳六烯酸(DHA)是具有为22个碳的链长及6个双键的ω-3长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)，常常命名为“22:6n-3”。
在一个实施方案中，该PUFA选自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物。在另一个实施方案中，该PUFA选自长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)。在另一个实施方案中，该LC-PUFA具有20或更多个碳原子，优选C20或C22碳原子。在进一步的实施方案中，该PUFA选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、花生四烯酸(ARA)、γ-亚麻酸(GLA)、双高-γ-亚麻酸(DGLA)、十八碳四烯酸(SDA)及其混合物。在另一个实施方案中，该PUFA选自DHA、ARA及其混合物。在进一步的实施方案中，该PUFA是ARA。在进一步的实施方案中，该PUFA是DHA。
PUFA可为游离脂肪酸、盐、脂肪酸酯(例如，甲酯或乙酯)、单酰甘油(MAG)、二酰甘油(DAG)、三酰甘油(TAG)和/或磷脂(PL)或其混合物的形式。优选地，该PUFA为乙酯或甘油酯的形式，例如TAG形式。
任何来源的PUFA可在本发明的组合物和方法中使用，包括，例如动物、植物以及微生物的来源。优选的多不饱和脂肪酸(PUFA)来源可以是适用于本发明的任何PUFA来源。
动物来源的实例包括水生动物(例如，鱼、海洋哺乳动物(marine mammals)、甲壳类(crustaceans)、轮虫(rotifers)等)。植物来源的实例包括微藻(microalgae)、亚麻籽(flaxseeds)、油菜籽(rapeseeds)、谷物/玉米(corn)、月见草(evening primrose)和琉璃苣(borage)。微生物的实例包括微藻、原生生物(protists)、细菌和真菌(包括酵母)。使用微生物来源如微藻，可以提供感官优势(organoleptic advantages)。优选地，该多不饱和脂肪酸来源包含微藻或微藻油。
优选地，当微生物是多不饱和脂肪酸的来源时，将微生物培养于发酵罐的发酵培养基中。可替换地，该微生物可光合地培养于光生物反应器或池塘中。优选地，该微生物是富含脂质的微生物；更优选地，该微生物选自下组：微藻、细菌、真菌和原生生物；更优选地，该微生物选自下组：涡鞭藻(dinoflagellates)、酵母和被孢霉属(Mortierella)的真菌。优选地，该微生物包含隐甲藻属(Crypthecodinium)和破囊壶菌目(Thraustochytriales)以及被孢霉属的丝状真菌(filamentous fungi)的微生物，且更优选地，该微生物选自破囊壶菌属(Thraustochytrium)、裂壶菌属(Schizochytrium)或其混合物。
依据本发明，本文所述组合物中使用的多不饱和脂肪酸为多种形式，例如，所述形式包括但不限于：包含PUFA的高度纯化的海藻油、包含PUFA的植物油、包含PUFA的甘油三酯油、包含PUFA的磷脂、包含PUFA的磷脂和蛋白质的组合、包含PUFA的干燥的海洋微藻、包含PUFA的鞘脂、PUFA的酯类、游离脂肪酸、PUFA与另一生物活性分子的缀合物，及其缀合物。
本文公开了用于治疗焦虑、炎性病况及生育相关的病症，和用于增加认知表现及管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。
一个实施方案涉及用于治疗焦虑的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。优选地，该PUFA是ω-3脂肪酸。更优选地，该PUFA是全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
另一个实施方案涉及用于治疗焦虑的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗焦虑的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗焦虑的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗焦虑的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗炎性病况的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。优选地，PUFA是ω-3脂肪酸。更优选地，PUFA是全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
另一个实施方案涉及用于治疗炎性病况的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗炎性病况的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗炎性病况的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗炎性病况的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
优选地，该炎性病况包含肠胃病症。更优选地，该炎性病况是结肠炎。
另一个实施方案涉及用于增加认知表现的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。优选地，PUFA是ω-3脂肪酸。更优选地，PUFA是全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
另一个实施方案涉及用于增加认知表现的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于增加认知表现的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于增加认知表现的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于增加认知表现的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
优选地，增加认知表现包括学习速度增加、记忆保留改善及其组合。
另一个实施方案涉及用于管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。在一个实施方案中，管理体重是管理具有疾病状态的受试者中的体重。在另一个实施方案中，管理体重是体重减轻。在一个实施方案中，体重减轻与老化相关。在另一个实施方案中，体重减轻与应激相关。优选地，PUFA是ω-3脂肪酸。更优选地，PUFA是全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
另一个实施方案涉及用于管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。在一个实施方案中，管理体重是管理具有疾病状态的受试者中的体重。在另一个实施方案中，管理体重是体重减轻。在一个实施方案中，体重减轻与老化相关。在另一个实施方案中，体重减轻与应激相关。
另一个实施方案涉及用于管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。在一个实施方案中，管理体重是管理具有疾病状态的受试者中的体重。在另一个实施方案中，管理体重是体重减轻。在一个实施方案中，体重减轻与老化相关。在另一个实施方案中，体重减轻与应激相关。
另一个实施方案涉及用于管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。在一个实施方案中，管理体重是管理具有疾病状态的受试者中的体重。在另一个实施方案中，管理体重是体重减轻。在一个实施方案中，体重减轻与老化相关。在另一个实施方案中，体重减轻与应激相关。
另一个实施方案涉及用于管理体重的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。在一个实施方案中，管管理体重是管理具有疾病状态的受试者中的体重。在另一个实施方案中，管理体重是体重减轻。在一个实施方案中，体重减轻与老化相关。在另一个实施方案中，体重减轻与应激相关。
另一个实施方案涉及用于治疗生育相关病症的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。优选地，PUFA是ω-3脂肪酸。更优选地，PUFA是全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
另一个实施方案涉及用于治疗生育相关病症的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗生育相关病症的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗生育相关病症的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且PUFA以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
另一个实施方案涉及用于治疗生育相关病症的组合物，其包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物，和二十二碳六烯酸，其中10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用，且二十二碳六烯酸以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
优选地，该生育相关病症包括特质性不孕、多囊性卵巢综合征和原发性卵巢功能不全。
在一些实施方案中，10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量，以约0.4mg/天至约4500mg/天的量，以约0.6mg/天至约4000mg/天的量，以约0.8mg/天至约3500mg/天的量，以约1mg/天至约3000mg/天的量，以约2mg/天至约2500mg/天的量，以约3mg/天至约2000mg/天的量，以约4mg/天至约1500mg/天的量，以约5mg/天至约1000mg/天的量，以约6mg/天至约900mg/天的量，以约7mg/天至约800mg/天的量，以约8mg/天至约700mg/天的量，以约9mg/天至约600mg/天的量，以约10mg/天至约500mg/天的量，以约11mg/天至约400mg/天的量，以约12mg/天至约300mg/天的量，以约12mg/天的量，以约15mg/天的量，以约20mg/天的量，以约30mg/天的量，以约40mg/天的量，以约50mg/天的量，以约60mg/天的量，以约70mg/天的量，以约80mg/天的量，以约90mg/天的量，以约100mg/天的量，以约125mg/天的量，以约150mg/天的量，以约175mg/天的量，以约200mg/天的量，以约225mg/天的量，以约250mg/天的量，以约275mg/天的量，以约300mg/天的量施用。
在一些实施方案中，PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量，以约125mg/天至约4500mg/天的量，以约150mg/天至约4000mg/天的量，以约175mg/天至约3500mg/天的量，以约200mg/天至约3000mg/天的量，以约225mg/天至约2500mg/天的量，以约250mg/天至约2000mg/天的量，以约275mg/天至约1500mg/天的量，以约300mg/天至约1000mg/天的量，以约325mg/天至约900mg/天的量，以约100mg/天的量，以约125mg/天的量，以约150mg/天的量，以约175mg/天的量，以约200mg/天的量，以约225mg/天的量，以约250mg/天的量，以约275mg/天的量，以约300mg/天的量，以约325mg/天的量，以约350mg/天的量，以约375mg/天的量，以约400mg/天的量，以约425mg/天的量，以约450mg/天的量，以约475mg/天的量，以约500mg/天的量，以约525mg/天的量，以约550mg/天的量，以约575mg/天的量，以约600mg/天的量，以约625mg/天的量，以约650mg/天的量，以约675mg/天的量，以约700mg/天的量，以约725mg/天的量，以约750mg/天的量，以约775mg/天的量，以约800mg/天的量，以约825mg/天的量，以约850mg/天的量，以约875mg/天的量，以约900mg/天的量施用。
在一些实施方案中，包含10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以及至少一种多不饱和脂肪酸的组合物进一步含有药物上可接受的载剂。在一个实施方案中，药物上可接受的载剂选自固体载剂和液体载剂。
固体载剂包括但不限于，例如：粉末、片剂、分散性细颗粒、胶囊、小药囊和栓剂。固体载剂可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、黏结剂或片剂崩解剂发挥作用。固体载剂也可以是包囊材料。
片剂、粉末、小药囊和胶囊可作为适用于口服施用的固体剂型使用。
液体剂型包括但不限于，例如：溶液、悬浮液和乳剂。
本文公开了用于治疗焦虑、炎性病况和生育相关病症，和用于增加认知表现以及管理体重的方法，其中该方法包括施用10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物。所述方法可进一步包括施用至少一种多不饱和脂肪酸。
一个实施方案涉及在对其有需要的受试者中治疗焦虑的方法，其包括施用治疗有效量的10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物。另一个实施方案涉及10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物用于治疗焦虑的用途。
另一个实施方案涉及在对其有需要的受试者中治疗炎性病况的方法，其包括施用治疗有效量的10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物。另一个实施方案涉及10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物用于治疗炎性病况的用途。优选地，该炎性病况包括肠胃病症。更优选地，该炎性病况是结肠炎。
另一个实施方案涉及在受试者中增加认知表现的方法，其包括施用治疗有效量的10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物。另一个实施方案涉及10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物用于增加认知表现的用途。优选地，增加的认知表现包括学习速度的增加、记忆保留的改善及其组合。
另一个实施方案涉及用于在对其有需要的受试者中管理体重的方法，其包括施用治疗有效量的10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物。在一个实施方案中，管理体重是管理体重减轻。另一个实施方案涉及10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物用于管理体重的用途。在一个实施方案中，管理体重是在具有疾病状态的受试者中管理体重。在另一个实施方案中，管理体重是体重减轻。在一个实施方案中，体重减轻与老化相关。在另一个实施方案中，体重减轻与应激相关。
另一个实施方案涉及用于在对其有需要的受试者中治疗生育相关的病症的方法，其包括施用治疗有效量的10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物。另一个实施方案涉及10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物用于治疗生育相关病症的用途。优选地，生育相关病症包括特质性不孕、多囊性卵巢综合征和原发性卵巢功能不全。
在一些实施方案中，10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量，以约0.4mg/天至约4500mg/天的量，以约0.6mg/天至约4000mg/天的量，以约0.8mg/天至约3500mg/天的量，以约1mg/天至约3000mg/天的量，以约2mg/天至约2500mg/天的量，以约3mg/天至约2000mg/天的量，以约4mg/天至约1500mg/天的量，以约5mg/天至约1000mg/天的量，以约6mg/天至约900mg/天的量，以约7mg/天至约800mg/天的量，以约8mg/天至约7000mg/天的量，以约9mg/天至约600mg/天的量，以约10mg/天至约500mg/天的量，以约11mg/天至约400mg/天的量，以约12mg/天至约300mg/天的量，以约12mg/天的量，以约15mg/天的量，以约20mg/天的量，以约30mg/天的量，以约40mg/天的量，以约50mg/天的量，以约60mg/天的量，以约70mg/天的量，以约80mg/天的量，以约90mg/天的量，以约100mg/天的量，以约125mg/天的量，以约150mg/天的量，以约175mg/天的量，以约200mg/天的量，以约225mg/天的量，以约250mg/天的量，以约275mg/天的量，以约300mg/天的量施用。优选地，10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约0.2mg/天至约5000mg/天的量施用。更优选地，10-羟基-2-癸烯酸或其衍生物以约12mg/天至约300mg/天的量施用。
本文公开的方法可进一步包括施用治疗有效量的至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)。优选地，PUFA是ω-3脂肪酸。更优选地，PUFA是全-顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸，也称为二十二碳六烯酸(DHA)。
在一些实施方案中，PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量，以约125mg/天至约4500mg/天的量，以约150mg/天至约4000mg/天的量，以约175mg/天至约3500mg/天的量，以约200mg/天至约3000mg/天的量，以约225mg/天至约2500mg/天的量，以约250mg/天至约2000mg/天的量，以约275mg/天至约1500mg/天的量，以约100mg/天的量，以约125mg/天的量，以约150mg/天的量，以约175mg/天的量，以约200mg/天的量，以约225mg/天的量，以约250mg/天的量，以约275mg/天的量，以约300mg/天的量，以约325mg/天的量，以约300mg/天至约1000mg/天的量，以约325mg/天至约900mg/天的量，以约350mg/天的量，以约375mg/天的量，以约400mg/天的量，以约425mg/天的量，以约450mg/天的量，以约475mg/天的量，以约500mg/天的量，以约525mg/天的量，以约550mg/天的量，以约575mg/天的量，以约600mg/天的量，以约625mg/天的量，以约650mg/天的量，以约675mg/天的量，以约700mg/天的量，以约725mg/天的量，以约750mg/天的量，以约775mg/天的量，以约800mg/天的量，以约825mg/天的量，以约850mg/天的量，以约875mg/天的量，以约900mg/天的量施用。优选地，PUFA以约100mg/天至约4000mg/天的量施用。更优选地，PUFA以约100mg/天至约1500mg/天的量施用。
在一些实施方案中，受试者优选是温血动物。在一些实施方案中，温血动物是哺乳动物物种。示例性的哺乳动物物种包括但不限于，例如人和家畜(如例如狗、猫和马)。优选的物种是人。
在一些实施方案中，受试者是中年动物，其中“中年”指动物达到其预期寿命约一半时的年龄。对于人而言，认为是约45岁或更老。在一些实施方案中，受试者是年长的或年老的动物，对于人而言是55岁的年龄或更老，优选60岁或更老。
本发明的一些通常优选的实施方案可如下所述：
-QBA和C20-C22PUFA的组合用于改善人的认知表现，其中QBA以每天0.2-5000mg(优选为10-500mg/天)的量使用，且其中C20-C22PUFA以100-4000mg/天(优选200-2000mg/天)的量使用。
-在上述优选的实施方案中，C20-C22PUFA优选以ω-3-PUFA的至少50％包含DHA；
-在上述优选的实施方案中，DHA优选为乙酯的形式或为甘油三酯的形式；
-在上述优选的实施方案中，QBA优选为游离脂肪酸或其盐，或乙酯或甘油酯的形式，更优选为游离脂肪酸或其盐的形式。
-上文所述的优选方案同样适用于本说明书中所述的其它病症，包括炎性病况、生育相关病症、焦虑、认知功能和管理体重。
实施例
实施例1
体外评估了10-羟基-2-癸烯酸(Queen Bee Acid；QBA)的潜在的神经发育和脑健康益处的浓度-响应特性。
来自脑的海马回的神经元源自胚胎天(E17)的大鼠幼仔(rat pup)并与QBA温育7天。然后将培养物用神经元特异性标记物微管相关蛋白-2a(Map2a)染色且细胞核用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色。染色的萤光图像用共聚焦显微镜捕捉。染色通过Map2a染色的面积百分比除以神经元数目而定量。如表1中的结果所示，QBA增加培养物中脑细胞的生长。
表1：体外神经突(neurite)延长
| QBA剂量(μM) | ％Map2a染色/神经元 |
| 0.00 | 0.24 |
| 0.10 | 0.29 |
| 0.30 | 0.32 |
| 1.00 | 0.30 |
| 3.00 | 0.31 |
| 10.00 | 0.32 |
| 30.00 | 0.32 |
| 100.00 | 0.27 |
来自于脑的海马回的神经元源自E17幼仔且温育7天。细胞用QBA预处理48小时且随后使用谷氨酸(25μM)刺激24小时。然后将培养物用碘化丙锭(细胞死亡的标记物)并用四甲基罗丹明乙酯(TMRE)(对于粒线体健康的标记物)染色。这些标记物每一个的萤光然后用萤光计定量。如表2和3中的结果所示，在谷氨酸毒性的年龄相关神经退化性损伤后，QBA减少细胞死亡并增加细胞健康。
表2：细胞死亡
| QBA剂量(μM) | 细胞死亡(％对照) |
| 0.00 | 100.00 |
| 0.10 | 92.52 |
| 0.30 | 90.43 |
| 1.00 | 88.78 |
| 3.00 | 94.07 |
| 10.00 | 92.78 |
| 30.00 | 90.69 |
| 100.00 | 91.76 |
表3：线粒体健康
| QBA剂量(μM) | 线粒体健康(％对照) |
| 0.00 | 100.00 |
| 0.10 | 101.94 |
| 0.30 | 112.27 |
| 1.00 | 110.50 |
| 3.00 | 106.39 |
| 10.00 | 111.02 |
| 30.00 | 114.72 |
| 100.00 | 123.80 |
来自脑的海马回的神经元源自E17幼仔并温育7天。然后用QBA预处理神经元48小时，并随后暴露至缺氧(<0.3％O2)48小时。用钙黄绿素(calcein)AM(活细胞的标记物)并用乙锭同二聚物(用于死细胞的标记物)染色培养物。这些标记物的每一种的萤光然后用萤光计定量。
如表4和5中的结果所示，在低氧暴露的年龄相关的损伤后，QBA减少细胞死亡并增加细胞健康。
表4：体外缺氧细胞死亡
| QBA剂量(μM) | 细胞死亡(％对照) |
| 0.00 | 100.00 |
| 0.10 | 86.26 |
| 0.30 | 83.62 |
| 1.00 | 83.00 |
| 3.00 | 82.20 |
| 10.00 | 85.13 |
| 30.00 | 82.29 |
| 100.00 | 86.39 |
实施例2
在老化过程中10-羟基-2-癸烯酸(QBA)的潜在的脑健康益处的剂量-响应特性针对年长大鼠(18-20月龄)的情绪进行了评估。
喂食大鼠QBA并置于高架十字迷宫(elevated plus-maze)。该高架十字迷宫升高至地板上～85cm并由相同大小(50×10cm)的两个开放臂和两个闭合臂组成。闭合臂由40cm高的壁围绕，且所述臂由黑色的亚克力板(acrylic slab)构建而从中央平台(10×10cm)向四方延伸以形成加号。将每只大鼠置于该中央平台中面向开放臂之一，并在5分钟的测试期使用视频捕获软件记录其行为。在开放臂中所花的时间较长是焦虑样状态减少的指征。大鼠在18月龄时测试(N＝11-13每组)。
在旷场测试(open field test)中，将每只大鼠置于测量为100×100×40cm的场所所组成的新环境中。将大鼠置于小室的中间，使用数码相机记录在旷场中的行为达30分钟并通过软件测量。在该区域中央所花的时间较长是焦虑样状态减少的一个指征。大鼠在15月龄时测试(N＝11-12每组)。如通过高架十字迷宫的开放臂中的时间(表5)和通过进入该旷场的中央的次数(表6)所测量的，QBA(24mg/kg/d)减少15-18月龄雄性大鼠的焦虑。
表5：开放臂中的时间-高架十字迷宫
| QBA剂量(mg/kg/天) | 开放臂中的时间(秒) |
| 0 | 15.2 |
| 0.4 | 48.5 |
| 4 | 52.2 |
| 12 | 37.1 |
| 24 | 69.8 |
表6：进入中心-旷场
| QBA剂量(mg/kg/天) | 进入中心(#) |
| 0 | 1.46 |
| 0.4 | 1.82 |
| 4 | 2.50 |
| 12 | 1.82 |
| 24 | 3.75 |
实施例3
在老化过程中10-羟基-2-癸烯酸(QBA)与DHA的组合对于潜在的脑健康益处的剂量-响应特性针对19-20月龄的雄性大鼠的情绪(N＝11-14每组)进行了评估。仅用QBA或QBA+DHA喂食大鼠并置于高架十字迷宫。
如通过在高架十字迷宫开放臂中的时间(表7)所测量的，与单独的QBA相似，QBA+DHA减少大鼠的焦虑。
表7：开放臂中的时间-高架十字迷宫
| QBA剂量(mg/kg/天) | DHA剂量(％饮食重量) | 开放臂中的时间(秒) |
| 0 | 0.00 | 4.1 |
| 12 | 0.00 | 31.7 |
| 24 | 0.00 | 31.7 |
| 0 | 0.07％ | 32.4 |
| 12 | 0.07％ | 36.3 |
| 24 | 0.07％ | 34.8 |
实施例4
RAW264.7小鼠巨噬细胞细胞系的培养物在用脂多糖(LPS，100ng/mL)刺激前用10-羟基-2-癸烯酸(QBA)预处理1小时。24小时温育后，通过Luminex技术测定白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)水平，并使用阿拉玛蓝(Alamar Blue)测量细胞数。结果以细胞因子浓度/细胞数目的比率给出。
如表8和9中所显示，QBA减少免疫细胞中IL-1β和TNFα的生成。
表8：IL-1β水平
| QBA剂量(μM) | IL-1β(pg/mL)/细胞数目 |
| 0 | 0.00406 |
| 50 | 0.00386 |
| 100 | 0.00402 |
| 500 | 0.00242 |
| 1000 | 0.00242 |
| 2500 | 0.00097 |
| 5000 | 0.00067 |
| 地塞米松(Dexamethasone) | 0.0013 |
表9：TNFα水平
实施例5
人外周血单核细胞(PBMC)在用αCD3/CD28刺激之前用10-羟基-2-癸烯酸(QBA)预处理1小时。72小时温育后，通过Cell Titer Glow评估细胞数目。
如表10中的结果显示，大于500μM的浓度减少人免疫细胞的增殖。
表10：PBMC的增殖
| QBA剂量(μM) | 细胞数目 |
| 0 | 563265 |
| 50 | 517020 |
| 100 | 472678 |
| 500 | 442008 |
| 1000 | 344026 |
| 2500 | 104291 |
| 5000 | 1601 |
| 环孢霉素(Cyclosporine) | 79667 |
实施例6
在老化过程中，10-羟基-2-癸烯酸(QBA)的潜在的脑健康益处的剂量-响应特性针对年长的雄性大鼠(16-17月龄；N＝10-12每组)的认知表现进行了评估。在行为评估前，喂食大鼠QBA4-5个月。使用巴恩斯圆形迷宫(Barnes circiilar maze)测试了空间学习和记忆表现，所述迷宫由4英尺直径、升高至地平面之上90cm的灰色圆形平台(具有20个直径为10cm、围绕周长均匀隔开的孔洞)组成。训练动物以在响应厌恶的光刺激时能够定位处于孔洞之一下方的黑色逃脱通道。记录贯穿4个试验日的两次试验中每个进入逃脱箱的潜伏期。跨越和处于试验日内的较短的潜伏期是更好的认知表现指征。
如表11中的结果所示，如通过巴恩斯迷宫任务所测量的，QBA增加年长雄性大鼠(年龄为16-17月龄)的学习获得的速度。
表11：学习获得–巴恩斯迷宫任务
*值为两次试验运行的平均值
实施例7
喂食老年雄性大鼠10-羟基-2-癸烯酸(QBA)约7个月(从11个月至18个月的年龄)，并记录大鼠的体重。
在老化的雄性大鼠(N＝11-14每组)群组中，QBA有助于维持健康的体重。数据使用重复测量ANOVA进行分析，且相对于对照(0mg/kg/天QBA)，对于所有剂量，数据显示微小但显著的增加。
表12：体重
*Tukey事后检验中与对照显著不同(p<0.05)
实施例8
喂食年老的雄性大鼠10-羟基-2-癸烯酸(QBA)约7个月(从12个月至20个月的年龄)，并记录大鼠的体重。
在老化的雄性大鼠(N＝11-14每组)群体中，QBA有助于维持健康的体重。数据使用重复测量ANOVA进行分析，且相对于对照组(0mg/kg/天QBA或0mg/kg/天QBA+0.07％DHA)，对于所有剂量，数据显示微小但显著的增加。
表13：体重
实施例9
喂食年老的雄性大鼠10-羟基-2-癸烯酸(QBA)约7个月(从12个月至20个月的年龄)，并记录大鼠的体重(N＝11-14每组)。在QBA喂食的最后1个月的期间，动物置于巴恩斯迷宫心理应激测试。
QBA和QBA+DHA缓和与心理应激相关的体重减轻，但是仅DHA则不产生相同的结果。数据使用重复测量ANOVA进行分析，且相对于对照组(0mg/kg/天QBA或0mg/kg/天QBA+0.07％DHA)，对于所有剂量，数据显示微小但显著的增加。
表14:巴恩斯迷宫后的体重
实施例10
喂食具有异常排卵周期的成年雌性Long-Evans大鼠(3月龄)含有10-羟基-2-癸烯酸(QBA)或不含QBA的饮食6周。使用具有正常排卵周期的雌性大鼠作为阳性对照并且未喂食QBA。
如表15中所示，补充以12mg/kg/天的QBA导致与阳性对照组相似的正常比异常排卵周期动物比例。
表15：排卵周期状态
实施例11
喂食具有异常排卵周期的年轻成年雌性Long-Evans大鼠(3月龄)含有10-羟基-2-癸烯酸(QBA)或不含QBA的饮食8周，且随后与雄性大鼠交配。使用具有正常排卵周期的雌性大鼠作为阳性对照且未喂食QBA。测定了受孕指数(conception index)。受孕指数是受孕效率的测量，且等于怀孕的数目除以可辨别的交配期的数目乘以100。
如表16中的结果所示，补充以QBA增加了受孕指数。
表16：受孕指数
实施例12
喂食小鼠(45天龄)60mg/kg体重/天的QBA(在大鼠中相当于24mg/kg/d；～240mg/天的HED，N＝10)或对照饮食(N＝15)28天。喂食QBA的小鼠在体重上比喂食对照饮食的小鼠具有更大的百分比增加，但在食物消耗上无差异。28天后，所有喂食QBA的10只小鼠和15只对照小鼠中的10只置于细胞转移损伤，其中所述小鼠被认为是与结肠炎相关的疾病状态。未发病的对照(N＝5)和患病的对照(N＝10)继续它们的对照饮食，且喂食QBA的患病动物继续它们的QBA饮食(60mg/kg体重/天的QBA)额外49天。
QBA处理的患病状态小鼠维持其与未患病对照小鼠相似的体重，且发现到与未患病的对照无差异。相反地，在研究的过程期间，与未患病的对照相比，患病的对照丧失了显著的体重。
表17：体重管理
Claims (10)
1.10-羟基-2-癸烯酸和至少一种多不饱和脂肪酸(PUFA)在制备用于管理体重的组合物中的用途，其中所述管理体重是在具有体重减轻的受试者中维持体重，其中所述体重减轻与衰老相关和/或与应激相关。
2.权利要求1的用途，其中所述PUFA是ω-3脂肪酸。
3.权利要求2的用途，其中所述PUFA是二十二碳六烯酸(DHA)。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述10-羟基-2-癸烯酸以0.2mg/天至5000mg/天的量施用。
5.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中所述PUFA以100mg/天至4000mg/天的量施用。
6.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中所述组合物用于治疗人。
7.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中所述10-羟基-2-癸烯酸为游离脂肪酸或其盐的形式。
8.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中所述PUFA为乙酯或甘油酯的形式。
9.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中所述10-羟基-2-癸烯酸以12mg至300mg的量施用及所述PUFA以100mg至1500mg的量施用。
10.根据权利要求1的用途，其中所述组合物为一个或多个胶囊的形式。
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