CN106466562B - 抗凝血血液透析膜的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗凝血血液透析膜的制备方法，将丙烯腈与甲基丙烯酸乙酯按质量比0.1～5.5:1加入到反应釜内，边搅拌边滴加聚合引发剂引发自由基聚合得到丙烯腈‑甲基丙烯酸乙酯共聚物；将1～5.5％的丙烯腈‑甲基丙烯酸乙酯共聚物、12～18％的聚砜以及1～12％的添加剂和65～85％的溶剂共混配制成膜液，经纺丝制成中空纤维血液透析膜；将含有烯烃双键和亲水性基团的活性单体溶解于去离子水中，加入硝酸铈铵接枝引发剂制得浸泡水溶液，将中空纤维血液透析膜浸泡于该浸泡溶液中，引发活性单体在中空纤维血液透析膜表面进行接枝反应、清洗。本发明明显改善血液透析膜表面的亲水性，具有高度生物相容性和抗凝血性能。

Description

抗凝血血液透析膜的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗凝血血液透析膜的制备方法，属于中空纤维血液透析膜技术领域。

背景技术

血液透析是治疗急慢性肾功能衰竭的有效替代疗法，临床应用的血液透析设备由透析机、水处理系统、透析液系统和透析器组成。能代替人体肾脏达到血液净化目的。血液透析过程是以选择性透过膜为分离介质借助膜两侧血液和透析液之间的浓度梯度、渗透压梯度和压力梯度使急慢性肾功能衰竭患者血液中的尿素、肌肝酸、尿酸等毒素及体内潴留过多的水分扩散至透析液。同时人体必需的相关离子从透析液中扩散至血液进行补充进而维持电解质和酸碱平衡。所以，在血液透析领域透析膜是透析设备最重要的部分血液透析治疗效果好坏决定于透析膜材料质量之优劣。

膜材料具有分离效率较高、能耗低、操作简便等特点。在分离、富集、纯化等领域应用广泛。作为一种异体物质，透析膜与人体血管内皮细胞存在很大的差异。在与血液相接触时，不可避免引起机体的反应。理想的透析膜应与人体的血管内皮极为相似，提高透析膜的生物相容性，是当今国内外研究的热点和方向之一。

血液相容性是生物材料最重要的性能指标，抗凝血性能更是决定生物材料能否被广泛应用的决定性因素。目前，常用的如聚砜(PSF)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚砜(PES)、聚酰胺(PA)和聚丙烯腈(PAN)等合成透析膜孔径较大，对水的通透性和超滤率高，对中大分子毒素的清除率高，还具有良好的力学性能、柔韧性和一定的生物相容性，应用较多，但是它们的抗凝血性能不够理想，在血液透析过程中会引发一些并发症。这些并发症主要包括以下几个方面：过敏反应、低氧血症、凝血纤溶异常、免疫功能低下、脂质代谢紊乱、透析性骨病、营养不良及对残余肾功能的影响，因此，开发抗凝血、生物相容好的透析膜以高效、安全地完成透析过程是目前医学与膜技术领域的研究热点之一。

目前透析膜的表面性质是决定透析膜抗凝血性能的关键。到目前为止，大多数工作主要集中在抗凝剂肝素固化方法上。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有过程简单，反应条件可控，成本低廉，易于工业生产，能提高抗凝血性能的抗凝血血液透析膜的制备方法。

本发明为达到上述目的的技术方案是：一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：

⑴、制备丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物：

将丙烯腈与甲基丙烯酸乙酯按质量比0.1～5.5:1加入到反应釜内，用氮气鼓泡法除去其中的氧气，边搅拌边滴加聚合引发剂引发自由基聚合，滴加时间控制在10～20min，滴加完毕后升温至40～100℃温度下进行聚合反应，时间控制在1～20h得到丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物，真空干燥得到粉末状的丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物，备用；

⑵、制备具有活性表面的中空纤维血液透析膜：

按质量百分比，将制得1～5.5％的丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物、12～18％的聚砜、1～12％的添加剂和65～85％的溶剂共混，并加热搅拌配制成膜液，共混时的温度控制在30～150℃，经纺丝制成中空纤维血液透析膜，所述的中空纤维血液透析膜具有羟基活性表面；

⑶、功能性单体在中空纤维血液透析膜表面接枝聚合改性：

将含有烯烃双键和亲水性基团的活性单体溶解于去离子水中，再加入硝酸铈铵接枝引发剂，所述活性单体与硝酸铈铵接枝引发剂的质量比为5～50:1，用氮气鼓泡法除去溶液中的氧气，制得浸泡水溶液，将中空纤维血液透析膜浸泡于所述的浸泡溶液中，在40～100℃温度下进行接枝反应1～20h，引发活性单体在中空纤维血液透析膜表面进行接枝反应，将活性单体接枝到中空纤维血液透析膜的羟基活性表面，接枝反应完毕后，取出接枝后的中空纤维血液透析膜，先用乙醇、再用去离子水进行清洗，得到抗凝血血液透析膜。

其中：所述的聚合引发剂包括有机过氧化类引发剂或偶氮类引发剂，所述的有机过氧化类引发剂过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢的其中之一；所述的偶氮类引发剂包括偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈的其中之一。

所述的添加剂采用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或氯化锂的其中之一。

所述的溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或氯仿的其中之一。

所述的活性单体包括聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸羟乙酯或3-(甲基丙烯酰胺基)丙基-二甲基(3-磺酸)氢氧化铵的其中之一。

所述的纺丝过程中，纺丝速度控制在300m/h～1300m/h，干纺距离控制在0～15cm之间，且芯液为去离子水。

本发明以聚砜血液透析膜为改性目标，先通过自由基聚合得到甲基丙烯酸乙酯与丙烯腈共聚物，使其具有羟基的修饰剂，再将甲基丙烯酸乙酯与丙烯腈共聚物、聚砜以及添加剂溶解于溶剂中配制膜液，经纺丝制成中空纤维血液透析膜，使中空纤维血液透析膜具有羟基活性表面，将含有烯烃双键和亲水性基团的活性单体与硝酸铈铵接枝引发剂制成浸泡溶液，将中空纤维血液透析膜在该浸泡溶液进行接枝反应，可利用改性剂中的活性位点将具有抗凝血性能的活性单体接枝到膜表面，改善血液透析膜的亲水性和抗凝血性能，由于能引入活性单体到透析膜表面，将活性单体与膜表面相互作用而固化在材料表面，从而改变了聚砜膜的生物相容性。本发明制作过程简单，反应条件可控，成本低廉，易于工业生产，能有效地缓解血液透析膜使用过程中的凝血问题。本发明所制得的血液透析膜表面亲水性明显改善，抗凝血能力显著提高，具有高度生物相容性和抗凝血性能。

具体实施方式

本发明抗凝血血液透析膜的制备方法，按以下步骤进行：

⑴、制备丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物。

将丙烯腈与甲基丙烯酸乙酯按质量比0.1～5.5:1加入反应釜内，丙烯腈与甲基丙烯酸乙酯按质量比1.5～4.5:1，用氮气鼓泡法除去其中的氧气，可通入氮气鼓泡30min，除去其中的溶解氧，边搅拌边滴加聚合引发剂引发自由基聚合，本发明聚合引发剂与丙烯腈和甲基丙烯酸乙酯的质量比为0.001～0.1:1，该质量比可控制在0.002～0.06:1，滴加时间控制在10～20min完毕，升温至40～100℃温度下进行聚合反应，反应时间控制在1～20h，可在氮气保护条件下反应，终止反应得到丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物，真空干燥，得到粉末状的丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物备用。

本发明的聚合引发剂可采用机过氧化类引发剂或偶氮类引发剂，有机过氧化类引发剂是过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢其中之一；而偶氮类引发剂包括偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈其中之一，可将聚合引发剂先加入去离子水并溶解后制成聚合引发剂水溶液，溶解后通入氮气鼓泡30min，除去其中的溶解氧，本发明的溶剂可采用去离子水，本发明丙烯腈、甲基丙烯酸乙酯及聚合引发剂的具体配方见表1所示，具体的工艺参数见表2所示。

表1

表2

⑵、制备具有活性表面的中空纤维血液透析膜：

按质量百分比，将制得1～5.5％的丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物、12～18％的聚砜以及1～12％的添加剂和65～85％的溶剂共混，并加热搅拌配制成膜液，本发明的膜液最好采用2～5％的丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物、12～18％的聚砜以及1.5～12％的添加剂及65～80％的溶剂，本发明的添加剂可采有用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或氯化锂的其中之一，溶剂可采用二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或氯仿的其中之一，本发明共混温度控制在30～150℃，纺丝制成中空纤维血液透析膜，制得中空纤维血液透析膜具有羟基活性表面，本发明膜液具体配方见表3所示。

表3

本发明可采用现有的纺丝方法，纺丝过程中，纺丝速度控制在300m/h～1300m/h，最好纺丝速度控制在500m/h～1000m/h，干纺距离控制在0～15cm之间，而干纺距离最好控制在5～10cm之间，本发明芯液为去离子水，制成本发明中空纤维血液透析膜，使该中空纤维血液透析膜具有羟基活性表面。

⑶、功能性单体在中空纤维血液透析膜表面接枝聚合改性：

将含有烯烃双键和亲水性基团的活性单体溶解于去离子水中，本发明活性单体与去离子水的质量比为0.5～5:100，本发明的活性单体包括聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸羟乙酯或3-(甲基丙烯酰胺基)丙基-二甲基(3-磺酸)氢氧化铵的其中之一。再加入硝酸铈铵接枝引发剂，本发明活性单体与硝酸铈铵接枝引发剂的质量比为5～50:1，用氮气鼓泡法除去溶液中的氧气，制得浸泡水溶液。本发明的浸泡水溶液的具体配方按质量比见表4所示。

表4

将中空纤维血液透析膜浸泡于所述的浸泡溶液中，在40～100℃温度下进行接枝反应1～20h，引发活性单体在中空纤维血液透析膜表面进行接枝反应，活性单体接枝到中空纤维血液透析膜的羟基活性表面，接枝反应完毕后，取出接枝后的中空纤维血液透析膜，先用乙醇、再用去离子水进行清洗，得到抗凝血血液透析膜，本发明接枝反应的具体工艺参数见表5所示。

表5

名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
								反应温度(℃)	100	90	80	70	60	50	40
反应时间(h)	1	5	10	12	15	18	20

将本发明的抗凝血血液透析膜制成血液透析器，且血液透析器的有效膜面积为1.4m²，按常规制作工艺制成未改性血液透析器作为对比例，同样未改性血液透析器的有效膜面积为1.4m²。

用牛血作为测试样品，测试条件：血流量为200mL/min，透析器流量为500mL/min，跨膜压为100mmHg，透析4小时。测试血细胞残留、白细胞残留和血小板残留，同时还测试血液透析膜的超滤率、尿素、肌酐、磷酸盐清除率和维生素B₁₂的清除率，具体见表6所示。

表6

经过对比可见，经过表面改性后，本发明的血液透析器的血细胞、白细胞和血小板的残留量明显降低，而超滤率、尿素清除率、磷酸盐清除率和维生素B₁₂清除率的清除率都有显著提高。结果显示，血液透析器的抗凝血性能得到明显改善，透析效果得到显著提高。

Claims (8)

1.一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：

⑴、制备丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物：

将丙烯腈与甲基丙烯酸乙酯按质量比0.1～5.5:1加入到反应釜内，用氮气鼓泡法除去其中的氧气，边搅拌边滴加聚合引发剂引发自由基聚合，滴加时间控制在10～20min，滴加完毕后升温至40～100℃温度下进行聚合反应，时间控制在1～20h得到丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物，真空干燥得到粉末状的丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物，备用；

⑵、制备具有活性表面的中空纤维血液透析膜：

按质量百分比，将制得1～5.5％的丙烯腈-甲基丙烯酸乙酯共聚物、12～18％的聚砜、1～12％的添加剂和65～85％的溶剂共混，并加热搅拌配制成膜液，共混时的温度控制在30～150℃，经纺丝制成中空纤维血液透析膜，所述的中空纤维血液透析膜具有羟基活性表面；

⑶、功能性单体在中空纤维血液透析膜表面接枝聚合改性：

将含有烯烃双键和亲水性基团的活性单体溶解于去离子水中，再加入硝酸铈铵接枝引发剂，所述活性单体与硝酸铈铵接枝引发剂的质量比为5～50:1，用氮气鼓泡法除去溶液中的氧气，制得浸泡水溶液，将中空纤维血液透析膜浸泡于所述的浸泡水溶液中，在40～100℃温度下进行接枝反应1～20h，引发活性单体在中空纤维血液透析膜表面进行接枝反应，将活性单体接枝到中空纤维血液透析膜的羟基活性表面，接枝反应完毕后，取出接枝后的中空纤维血液透析膜，先用乙醇、再用去离子水进行清洗，得到抗凝血血液透析膜。

2.根据权利要求1所述的抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的聚合引发剂包括有机过氧化类引发剂或偶氮类引发剂。

3.根据权利要求2所述的抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的有机过氧化类引发剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢的其中之一。

4.根据权利要求2所述的抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的偶氮类引发剂包括偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈的其中之一。

5.根据权利要求1所述的抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的添加剂采用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或氯化锂的其中之一。

6.根据权利要求1所述的抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或氯仿的其中之一。

7.根据权利要求1所述的抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的活性单体包括聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、甲基丙烯酸羟乙酯或3-(甲基丙烯酰胺基)丙基-二甲基(3-磺酸)氢氧化铵的其中之一。

8.根据权利要求1所述的抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的纺丝过程中，纺丝速度控制在300m/h～1300m/h，干纺距离控制在0～15cm之间，且芯液为去离子水。