[go: up one dir, main page]

CN106459025B - 6-[(4r)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式 - Google Patents

6-[(4r)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式 Download PDF

Info

Publication number
CN106459025B
CN106459025B CN201580025357.8A CN201580025357A CN106459025B CN 106459025 B CN106459025 B CN 106459025B CN 201580025357 A CN201580025357 A CN 201580025357A CN 106459025 B CN106459025 B CN 106459025B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
nitrile
titanium dioxide
isoquinolin
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201580025357.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106459025A (zh
Inventor
E·L·P·谢克莱
R·L·多罗
J·B·斯佩里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN106459025A publication Critical patent/CN106459025A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106459025B publication Critical patent/CN106459025B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及可用作选择性雄激素受体调节剂(SARM)的6‑[(4R)‑4‑甲基‑1，1‑二氧化‑1，2，6‑噻二嗪烷‑2‑基]异喹啉‑1‑腈的新结晶形式及其组合物和适用于其制备的方法。

Description

6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹 啉-1-腈的结晶形式
【技术领域】
本发明涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(6-[(4R)-4-methyl-1，1-dioxido-1，2，6-thiadiazinan-2-yl]isoquinoline-1-carbonitrile)的结晶形式、其组合物及其制备方法。本发明还涉及用于治疗与雄激素受体的调节相关的疾病和病症的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式。
【背景技术】
雄激素受体(“AR”)系配体活化的转录调节蛋白，其通过其与内源性雄激素的活性调节男性性发育及性功能的诱发。雄性类固醇在许多生理过程(包含诸如肌肉及骨骼量、前列腺生长、精子形成及男性毛发模式的男性性特征的发育及维持)中发挥重要作用。内源性类固醇雄激素包含睾酮及二氢罩固酮(“DHT”)。结合AR并作为雄激素(例如，庚酸睾酮)或作为抗雄激素(例如，醋酸环丙孕酮)的类固醇配体已为人所知多年并在临床上使用。
游离碱形式的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(式I)具有化学式C14H14N4SO2及以下结构式：
在2013年11月25日申请并在2014年6月12日作为WO 2014/087298公开的共同在申的国际专利申请PCT/IB2013/060381(其转让于本发明的受让人并以全文通过援引加入本文)中，揭示了6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的合成。已知6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈有活性作为选择性雄激素受体调节剂(SARM)，并因此可用于治疗和/或预防各种与激素相关的病症，例如，与雄激素水平下降相关的病症，诸如(特别是)贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症(frailty)、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症及肌萎缩。
已知医药活性成分的新固体形式的鉴别提供优化所述活性医药成分的物理化学、稳定性、可制造性和/或生物性能特征无需修改其化学结构的方式。基于化学结构，不能确信地预测化合物是否会结晶、其在何种条件下会结晶或结晶形式中任一种的固态结构。针对药物开发而选择的特定固体形式可对药物产品的性质具有巨大影响。合适的固体形式的选择部分取决于结晶结构的产率、速率及质量。此外，固体形式的吸湿性、稳定性、溶解性及处理特性(诸如可压缩性、粉末流动及密度)是重要的考虑因素。
因此，需要鉴别显示可接受的物理化学、稳定性、可制造性和/或生物性能性质的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的固体形式。
【发明概述】
本发明涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式及医药载体或赋形剂。
在另一方面中，本发明涉及用于调节有此需要的个体的雄激素受体的活性的方法，其包括使所述雄激素受体与有效量的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物接触，从而调节所述雄激素受体的活性。
在又一方面中，本发明涉及用于治疗个体的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症系选自：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩，所述方法包括向所述个体给药有效量的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物，从而治疗所述疾病或病症。
在另一方面中，本发明涉及用于制备6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式的方法。
具体而言，已显示本发明的结晶形式具有合适的物理化学、稳定性、可制造性和/或生物性能性质，这使得其可用于进一步的开发。
【附图简要说明】
图1是结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离碱(形式(1))的特征性PXRD图样。(纵轴-强度(计数)；横轴：2θ(度))。
图2是结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离碱(形式(1))的特征性拉曼光谱。(纵轴：强度(计数)；横轴：拉曼位移(cm-1))。
图3是结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离碱(形式(1))的特征性固态NMR波谱。(横轴：峰值位移(ppm))。
图4是结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离碱(形式(1))的特征性DSC衍射图。(纵轴：热流(W/g)；横轴：温度(℃))。
【发明详述】
本发明涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式。
根据本发明，6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈是呈其游离碱的形式。
在另一实施方案中，本发明涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，其为形式(1)。
存在本领域技术人员可使用来分析固体形式、特别是结晶固体形式的许多分析方法，。如本文使用，术语“分析”应理解为意指获取关于固体形式的固态结构的信息。例如，X射线粉末衍射是一种此类合适的技术，其用于区分非结晶固体形式与结晶固体形式以及用于表征和鉴别结晶固体形式，因为不同结晶形式显示不同X射线粉末图样。X射线粉末衍射图样理论的论述可参见Clearfield、Reibenspies及Bhuvanesh(编辑)，Principles andApplications of Powder Diffraction：第1版，Wiley，John&Sons，Incorporated(2008)，其全文通过援引加入本文。
由于仪器、样品及样品制备的差异，光谱技术中的峰值可发生微小变化。在X射线粉末衍射图样中，x射线粉末图样的2θx轴值的一般精确度为加或减0.2°2θ的级别。因此，当在大多数x射线衍射仪上于大多数条件下测量时，被报告为9.2°2θ的峰值可出现于9.0°2θ与9.4°2θ之间的任何地方。在FT-拉曼光谱中，拉曼位移的一般精确度为加或减2cm-1的级别。在固态NMR中，13C峰值位移的一般精密度为加或减0.2ppm的级别。
在本发明的另一优选实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9及15.2处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的又另一优选实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9及15.2处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰以及一或多个选自17.1、17.3及18.5的以度数2θ(±0.2°2θ)表示的额外的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9、15.2及17.1处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9、15.2及17.3处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9、15.2及18.5处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9、15.2、17.1及17.3处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9、15.2、17.1及18.5处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9、15.2、17.3及18.5处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一优选实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5处以2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的一甚至更优选的实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有如表1中描述的以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在708、1555及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有如表2中描述的以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在15.3及136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在15.3、136.6及143.2处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有如表3中描述的以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8及10.9处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样并显示具有一或多个选自708、1555及2230的以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8及10.9处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样并显示具有在708处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9及15.2处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样并显示具有在708、1555及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8及10.9处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样并显示具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9及15.2处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样并显示具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9及15.2处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样并显示具有在15.3及136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在708及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱并显示具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在708及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱并显示具有在15.3及136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在708、1555及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱并显示具有在15.3及136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8及10.9处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样、具有在708及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱并显示具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8及10.9处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样、具有在708及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱并显示具有在15.3及136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8、10.9及15.2处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样、具有在708、1555及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱并显示具有在15.3及136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在7.8及10.9处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样并显示具有一或多个选自708、1555及2230的以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱；和/或具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在708及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱并显示具有一或多个选自7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5的以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样；和/或具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))显示具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱并显示具有一或多个选自7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5的以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样；和/或显示具有一或多个选自708、1555及2230的以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱。
在本发明的一优选实施方案中，6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式是无水的。
在本发明的另一实施方案中，所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(形式(1))是无水的。
如本文所使用，术语“无水”应理解为意指所述结晶形式含有小于约5％重量/重量，更优选小于约1％重量/重量，甚至更优选小于约0.5％重量/重量的结晶溶剂或水。在另一实施方案中，术语“无水”应理解为意指所述结晶形式含有小于约1％重量/重量的结晶溶剂或水。
所述6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(包括结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1))可制备自市售起始材料、文献中已知的化合物或藉由使用本文提供的一般反应路线结合本领域技术人员已知的标准合成方法及程序而容易地制得的中间体。可容易地自相关科学文献或自本领域的标准教科书中获取用于制备有机分子及官能团转化和操作的标准合成方法及程序。应理解，在指定一般或优选的处理条件(即，反应温度、时间、摩尔比或反应物、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则本领域技术人员可以用其他处理条件代替这些指定条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化。本领域技术人员会认识到，出于优化本文描述的化合物的形成的目的，所提出的合成步骤的性质及顺序可变化。
本文提供的一般反应路线说明了6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(式I)的制备。
使起始材料溴化物与氨基醇II在偶联条件(诸如经Pd催化的偶联)下偶联。化合物III的羟基藉由包括甲磺酸盐形成的方法在碱的存在下活化成离去基以产生化合物IV。以试剂V处理化合物IV产生经Boc保护的中间体VI。Boc基团脱保护然后烷基化或酰化中间体NH化合物使合成结束，形成式I的化合物。
然后可藉由使式I的化合物自溶剂(优选包含丙酮的溶剂)或在一替代实施方案中自包含丙酮及水的溶剂结晶来制备6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式(包括形式(1))。在一实施方案中，所述溶剂是丙酮。在另一实施方案中，所述溶剂是丙酮和水。如此制得的结晶形式可经进一步干燥(优选在真空下)以形成无水形式。
因此，本发明还涉及用于制备6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式的方法，所述方法包括使6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈自溶剂结晶的步骤，其中所述溶剂优选包含丙酮。在一替代实施方案中，所述溶剂包含丙酮及水。
因此，本发明还涉及一种用于制备结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)的方法，所述方法包括使6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈自溶剂结晶的步骤，其中所述溶剂优选包含丙酮。在一替代实施方案中，所述溶剂包含丙酮及水。
本发明还涉及药物组合物，其包含6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式及医药上可接受的载体或赋形剂；还涉及制备此类药物组合物的方法。
在另一实施方案中，本发明还涉及药物组合物，其包含结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)及医药上可接受的载体或赋形剂；还涉及制备此类药物组合物的方法。
如本文所使用，术语“赋形剂”应理解为意指药物组合物中除6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如特定给药方式、赋形剂对溶解性及稳定性的影响及剂型性质的因素，所述因素为本领域技术人员熟知。术语“赋形剂”包括稀释剂、载体或媒剂。
本领域技术人员可容易地确定适合递送6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式的药物组合物及其制备方法。此类组合物及制备方法可参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany，1995)。
本发明的优选药物组合物是适合口服给药的那些组合物。口服给药可涉及吞咽以使医药活性成分进入胃肠道，或者，口服给药可涉及含服或舌下给药，医药活性成分由此自口腔直接进入血流中。适合口服给药的制剂包括固体制剂诸如片剂、含颗粒的胶囊、液体或粉剂、锭剂(包含填充的液体)、咀嚼剂、多颗粒及纳米颗粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜、珠剂、喷雾剂及液体制剂。
适合口服给药的片剂制剂取决于剂量通常包含约0.1％重量/重量至约80％重量/重量的活性医药成分，更通常地包含该剂型的5％重量/重量至约60％重量/重量。本领域技术人员会理解，在确定适合包含于口服给药的片剂中的活性医药成分的水平时，需考虑的因素之一是确保足够的患者剂量。例如，当处理有效或高度有效的活性成分时，适合口服给药的片剂制剂可包含较低量的活性医药成分，例如约0.1％重量/重量至约20％重量/重量的活性医药成分。
除活性医药成分外，适合口服给药的片剂还包含下列赋形剂中的一或多种。片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包含淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂会占约1％重量/重量至约25％重量/重量。在本发明的一实施方案中，崩解剂会占剂型的约5％重量/重量至约20％重量/重量。粘合剂通常用以赋予片剂制剂粘合性。合适的粘合剂包含微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯啶酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、经喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。片剂还可任选地包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨酯80)及助流剂(诸如二氧化硅及滑石)。当存在时，表面活性剂可占片剂的约0.2％重量/重量至约5％重量/重量，助流剂可占片剂的约0.2％重量/重量至约1％重量/重量。片剂通常还含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占约0.25％重量/重量至约10％重量/重量。在本发明的一实施方案中，润滑剂占片剂的约0.5％重量/重量至约3％重量/重量。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及遮味剂。
例如，示例性的片剂制剂包含高达约80％重量/重量的活性药物成分；约0％重量/重量至约90％重量/重量的粘合剂；约0％重量/重量至约95％重量/重量的稀释剂；约1％重量/重量至约25％重量/重量的崩解剂及约0.25％重量/重量至约10％重量/重量的润滑剂。
可直接或藉由轧辊压缩片剂掺合物以形成片剂。或者，压片前，片剂掺合物或掺合物的部分可经湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝固或挤出。最终的制剂可包括一或多层，且可被包衣或未被包衣；其甚至可被包封。在H.Lieberman及L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷(Marcel Dekker，New York，1980)中论述片剂制剂。
在制备本发明的药物组合物时，可能必须调整结晶的活性医药成分的颗粒体积平均直径和/或粒度分布以进一步优化其物理化学性质或其他性质(诸如稳定性、可制造性和/或生物性能)。例如，在一些情况下，可能期望减小粒度以增大溶出速率。粒度减小有时还用来确保具有非常低的活性医药成分负载的制剂的装量差异。就本发明而言，优选的是活性医药成分的结晶形式具有如藉由激光衍射及干式分散使用标准技术测量的不超过50μm的体积平均直径及使得95％的样品体积颗粒具有不超过130μm的直径的粒度分布。
适合口服给药的制剂还包括快速溶解或快速崩解剂型(诸如描述于Lang及Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中的那些)。
口服给药的固体制剂可配制为立即释放和/或调节释放。调节释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放。出于本发明目的，合适的调节释放制剂描述于美国专利6,106,864中。可在Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中发现其他合适的释放技术(诸如高能量分散与渗透及经涂覆的颗粒)的详细说明。WO-A-00/35298中描述使用口香糖以达成控制释放。
适合口服给药的本发明的其他药物组合物包括消耗性口服薄膜。这些薄膜通常是柔曲的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可快速溶解或呈粘膜粘着性且通常包含成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度改良剂及溶剂。该制剂的一些组分可执行多于一种功能。所述成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体，而且当包含在组合物中时，所述成膜聚合物通常以约0.01％重量/重量至约99％重量/重量，更通常以约30％重量/重量至约80％重量/重量存在。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及增味剂、防腐剂、唾液分泌刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及遮味剂。通常藉由蒸发干燥涂覆于可剥脱性背托或纸上的水性薄膜来制备本发明的薄膜。此可在干燥箱或隧道式干燥机中(通常在组合型涂布机干燥机中)或藉由冷冻干燥或真空处理来完成。
本发明的其他合适的药物组合物还包括液体制剂。液体制剂包括混悬剂、溶液、糖浆及酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充物且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)及一或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可藉由固体(例如，来自于囊剂的固体)的复水来制备液体制剂。
还可调节本发明的药物组合物以适应将活性成分直接给药至血流、肌肉或内部器官中。此类胃肠外给药包含静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下给药。适用于胃肠外给药的装置包括针(包含显微操作用针)注射器、无针注射器及输注技术。合适的药物组合物还包括局部给药至皮肤或粘膜(即，皮肤或经皮)的那些。
本发明的又一合适的药物组合物是适于鼻内给药或吸入的那些，其通常呈来自干燥粉末吸入器的干燥粉末(单独的，或作为混合物，例如呈与乳糖的干掺合物，或作为混合的组分颗粒，例如与诸如磷脂酰胆碱的磷脂混合)的形式，作为来自使用或不使用合适的推进剂(诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的加压容器、泵、喷洒器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶，或作为滴鼻剂。就鼻内使用而言，所述粉末可包含生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。所述加压容器、泵、喷洒器、雾化器或喷雾器含有医药活性成分的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液还包含例如乙醇、乙醇水溶液或者适于分散、溶解或延长化合物的释放的替代试剂、作为溶剂的推进剂及任选存在的表面活性剂(诸如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)。在用于干粉或混悬剂制剂中之前，将药物产品微粉化至适合通过吸入递送的尺寸(通常小于5μm)。此可藉由任何适当的粉碎方法(诸如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥)来达成。用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及药筒可经配制以含有本发明的化合物、诸如乳糖或淀粉的合适的粉末基质以及诸如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的性能改良剂的粉末混合物。乳糖可以是无水的或呈一水合物的形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。可使用例如PGLA将鼻内给药的制剂配制为立即释放和/或调节释放。调节释放包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程序化释放。
本发明的药物组合物还包含配制用来直接给药至眼或耳的那些组合物，其通常呈在等渗的经pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。
本发明的药物组合物任选地包含调味剂。可添加合适的调味剂(诸如薄荷脑及左旋薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)。
本发明的药物组合物任选地还包含可溶性大分子实体(诸如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)以在使用上述给药方式中的任何一种时改进活性成分的溶解度、溶出速率、味道、生物利用率和/或稳定性。例如，发现药物-环糊精复合物通常可用于多数剂型及给药途径。可使用包合复合物及非包合复合物。作为与药物直接复合的替代，环糊精可用作辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于此类目的的是α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，其实例可参见国际专利公布WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148。
优选的本发明药物组合物是适合口服给药的那些。更优选地，本发明的药物组合物适合口服给药并呈片剂或胶囊的形式。
在另一方面中，本发明涉及用于调节有此需要的个体的雄激素受体的活性的方法，其包括使所述雄激素受体与有效量的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物接触，从而调节所述雄激素受体的活性。
在另一方面中，本发明涉及用于调节有此需要的个体的雄激素受体的活性的方法，其包括使所述雄激素受体与有效量的结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物接触，从而调节所述雄激素受体的活性。
本发明还涉及用于治疗与个体的雄激素受体失调相关的疾病或病症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物。
本发明还涉及用于治疗与个体的雄激素受体失调相关的疾病或病症的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗个体的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩，所述方法包括向所述个体给药有效量的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物，从而治疗所述疾病或病症。
在又另一方面中，本发明涉及用于治疗个体的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩，所述方法包括向所述个体给药有效量的结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物，从而治疗所述疾病或病症。
本发明还涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物，其用作药剂。
本发明还涉及结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物，其用作药剂。
本发明还涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物，其用于治疗与雄激素受体失调相关的疾病或病症。
本发明还涉及结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物，其用于治疗与雄激素受体失调相关的疾病或病症。
本发明还涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩。
本发明还涉及结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩。
本发明还涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物用于制备治疗与雄激素受体失调相关的疾病或病症的药剂的用途。
本发明还涉及结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物用于制备治疗与雄激素受体失调相关的疾病或病症的药剂的用途。
本发明还涉及6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物用于制备治疗选自以下的疾病或病症的药剂的用途：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩。
本发明还涉及结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)或其药物组合物用于制备治疗选自以下的疾病或病症的药剂的用途：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩。
本发明还涉及用于治疗与雄激素受体失调相关的疾病或病症的药物组合物，其包含6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式。
本发明还涉及用于治疗与雄激素受体失调相关的疾病或病症的药物组合物，其包含结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)。
本发明还涉及用于治疗选自以下的疾病或病症的药物组合物，其包含6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩。
本发明还涉及用于治疗选自以下的疾病或病症的药物组合物，其包含结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈形式(1)：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症(包括慢性阻塞性肺病中的少肌症)及肌萎缩。
如本文所使用，术语“治疗有效”意欲限制化合物或药物组合物的量，或在组合治疗的情况下，限制活性成分的组合量。该量或组合量会达成治疗相关病症的目的。
如本文使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”应理解为意指给药化合物、药物组合物或组合以实现预防性、缓解性、支持性、恢复性或治愈性治疗。术语“治疗(treatment)”包括患相关病症或疾病的个体的任何客观或主观的改善。
如本文使用，术语“预防性治疗”应理解为意指向个体给药化合物、药物组合物或组合以抑制或阻止个体(特别是明显易患相关病症的群体的个体或成员)出现相关病症。
就向人类患者给药而言，6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式的总日剂量通常为约0.01mg至约500mg，当然，这取决于给药方式及本领域技术人员熟知且使用标准方法可容易地确定的其他参数。在本发明的另一实施方案中，所述总日剂量为约0.1mg至约300mg。所述总日剂量可单次给药或分次给药，而且在医师判断下可在本文所给的典型范围之外。这些剂量是基于体重约65kg至约70kg的平均人类个体。医师可容易地确定用于体重在此范围外的个体(诸如婴儿或老人)的剂量。
本发明的结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈或其药物组合物还可与第二活性成分组合给药。如本文使用，术语“组合给药(co-administration)”、“组合给药(co-administered)及“组合(in combination with)”是指本发明的结晶化合物与一或多种其他治疗剂的组合，其包括下列：
a.向需要治疗的患者同时给药本发明的化合物与另一治疗剂的此类组合，当将此类组分配制成单一剂型时，该单一剂型基本上同时向所述患者释放所述组分；
b.向需要治疗的患者基本上同时给药本发明的化合物与另一治疗剂的此类组合，当将此类组分彼此分开地配制成被所述患者基本上同时服用的不同剂型时，届时向所述患者基本上同时释放所述组分；
c.向需要治疗的患者连续给药本发明的化合物与另一治疗剂的此类组合，当将此类组分彼此分开地配制成被所述患者以连续次数且每次给药间隔明显的时间而服用的不同剂型时，届时向所述患者基本上不同时间释放该等组分；及，
d.向需要治疗的患者连续给药本发明的化合物与另一治疗剂的此类组合，当将此类组分共同配制成单一剂型时，所述单一剂型以受控制的方式释放所述等组分。
由于给药活性化合物的组合可能是期望的，例如，出于治疗特定疾病或病症的目的，两种或更多种药物组合物(其中的至少一种含有本发明的结晶化合物)可方便地组合成适于所述组合物的组合给药的药盒的形式，此系在本发明范围内。因此，本发明的药盒包括两种或更多种不同的药物组合物，其中的至少一种包含本发明的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，以及用于独立地保留所述组合物的装置，诸如容器、分隔瓶或分隔箔块。此类药盒的实例是常见的用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。此类药盒特别适于给药不同的剂型(例如，口服及胃肠外)、适于以不同剂量间隔给药不同组合物或适于彼此滴定不同组合物。为协助依从性，所述药盒通常包括给药的说明书且可具有所谓的记忆辅助。
本发明的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物还可用于兽医学领域中。兽医领域的本领域技术人员熟知可调整上文所述用于人类个体的剂量及剂型以适应尺寸变化的动物。在另一方面中，本发明还提供影响屠体组成(carcass composition)、增大瘦肉质量(lean mass)、减小脂肪质量、减小脂肪质量百分率、增大瘦肉：脂肪、增大平均日增质量(ADG)、减小动物的料重比(F：G)或增大动物的饲料效率的方法，其中所述方法包括向所述动物给药有效量的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物。在一优选的实施方案中，所述动物是牛或猪。词组“增大瘦肉质量”通常是指增加动物的肌肉，这在许多情况下视为更期望的供人类食物消耗的屠体。“减小脂肪质量”及“减小脂肪质量百分率”是指减少动物中脂肪的产生。词组“瘦肉：脂肪”(例如，在”增大瘦肉：脂肪”中)通常是指动物中的瘦肉质量相对于动物中的脂肪质量的比率。在动物中增大的瘦肉：脂肪在许多情况下视为产生更期望的供人类食物消耗的屠体。词组”F：G”是指向动物投入的饲料相对于动物增重(产量)的比率。自经济角度而言，F：G的减小提高生产率。本领域技术人员已知可将剂型、有效量的活性成分及合适的组合物用于此类兽医应用中。
本发明的6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或其药物组合物还可有用地与兽医领域中已知的其他活性医药成分组合。此类组合可藉由以单一剂型或单元向动物给药本发明的化合物(如本文所述)，并以不同剂型或单元独立地向所述动物给药第二活性医药成分来完成。两种不同的剂型向所述动物的给药可同时或以任何顺序。在另一实施方案中，本发明的化合物及第二医药成分(或额外的医药成分)在同一剂型中组合在一起并共同给药至所述动物。可适合与本发明的结晶化合物一起给药以用于兽医应用中的化合物的实例包括β肾上腺素能激动剂或β肾上腺素调节剂、抗生素或类固醇。
本文所援引的所有公开数据(包含登录号、网站等)、专利及专利申请系出于所有目的以其整体通过援引加入本文，该援引的程度就如同个别地表示。
实施例
下列非限制性实施例进一步阐述本发明。
除非另有说明，否则所有起始材料及试剂系购买获得。
粉末X射线衍射
使用配备Cu辐射源(K-α平均)的Bruker AXS D8ADVANCE衍射仪进行粉末X射线衍射分析。该系统主侧上配备Gobel镜及2.5轴向索勒狭缝(axial Soller slits)。副侧利用2.5轴向索勒狭缝及电动狭缝。藉由Lynx Eye XE侦测器侦测衍射辐射。将X射线管电压及电流强度分别设置为40kV及40mA。在环境温度下，以Cu K-α(平均)波长源，使用0.03度的步进大小及1.0秒的步进时间自3.0扫描至40.0度2θ，收集θ-2-θ形式的数据。藉由将样品置于硅低背景支架中制备所述样品并在收集期间旋转。使用Bruker DIFFRAC Plus软件(2.0版)收集数据并藉由EVA diffract plus软件(3.1版)进行分析。
峰值搜寻前不处理PXRD数据文件。在EVA diffract plus软件(3.1版)中使用峰值搜寻算法，用阈值1选择峰值，并且用宽度值0.3作出初步的峰值分配。目视检查自动分配的输出以确保有效性，并且必要时根据本领域技术人员的常规实践进行手动调整。通常选择相对强度≥10％的峰值。舍弃未解析或与噪声重合的峰值。与PXRD的峰值位置相关的一般误差为+/-0.2°2θ。
如本文所使用，术语“PXRD”及“X射线粉末衍射图样”视为与术语“粉末X射线衍射图样”互换和同义。
傅立叶变换拉曼(FT-拉曼)
使用连接至FT-IR工作台的Nicolet NXR FT-拉曼附件进行FT-拉曼光谱分析。该光谱仪配备1064nm Nd：YVO4激光及经液氮冷却的锗侦测器。获取数据前，使用聚苯乙烯进行仪器性能及校准确认。在光谱收集期间旋转的玻璃NMR管中分析样品。使用0.5W的激光功率及512的共增扫描收集光谱。收集范围为3700-50cm-1。使用2cm-1分辨率记录API光谱，并且将Happ-Genzel切趾法用于所有光谱中。与FT-拉曼峰值位移相关的一般误差为±2cm-1。预期，由于FT-拉曼及分散性拉曼光谱技术的相似性，因此假设适当仪器校准，使用FT-拉曼光谱术获得的本文中报告的峰值位置可能与使用分散性光谱术观测到的那些峰值位置一致。
固态NMR
在定位于Varian VNMR 400MHz(1H频率)NMR波谱仪中的Varian 4mm CPMAS探针上在25℃下进行固态NMR(ssNMR)波谱分析。将样品填充至转子中并魔角(magic angle)定向该转子并以8.0kHz旋转。使用经质子解偶的交叉极化的魔角旋转(CPMAS)实验及TOSS(旋转边带的总抑制)旋转边带抑制收集碳ssNMR波谱。交叉极化接触时间设置为3ms，循环延迟设置为30秒。使用外标物结晶金刚烷作为碳谱的参考，将其低磁场共振设置为38.5ppm(如由纯TMS测定的)。
峰值搜寻前处理ssNMR数据文件。使用Bruker-BioSpin TopSpin软件(3.1版)进行自动峰值挑选。通常，5％相对强度的阈值用于峰值选择。与ssNMR的13C化学位移(ppm)x-轴值相关的一般误差为±0.2ppm。
DSC
用配备冷冻的冷却附件的Discovery DSC(TA Instruments)进行DSC测量。称取约2-5mg固体样品至标准/Tzero铝盘中，而且非密封式密封。将该样品放置于以连续干燥氮气净化(50mL/min)的炉子(cell)中并以10℃/min的加热速率自25℃加热至250℃。使用铟判定炉子常数(cell constant)并使用铟及锡为标准物进行温度校准。使用市售软件(TAUniversal Analysis 2000/Trios软件，TA Instruments)分析实验数据。
实施例1
程序：
在配备机械搅拌器、回流冷凝器及热电偶及加热罩的2L三颈圆底烧瓶中，放置2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(10mL/g；8.15摩尔；817mL；702g)，接着放置外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)(0.04当量(摩尔)；14.0mmol；8.74g)及双(二亚苄基丙酮)钯(Pd2(dba)3)(0.04当量(摩尔)；14.0mmol；8.07g)。该混合物藉由抽真空并以氮气再填充三次进行脱气，然后加热至75℃保持15分钟并冷却至环境温度。在不同的烧瓶中，将(S)-3-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(1.60当量；561mmol；50.0g，使用文献方法例如1983年9月21日公开的EP-A-0089139中揭示的方法制备)溶解于2-甲基四氢呋喃(5mL/g；4.08摩尔；409mL；351g)中并藉由抽真空并以氮气再填充三次进行脱气。在含有催化剂的罐中，单次添加6-(溴异喹啉-1-腈)(1.00当量；351mmol；81.75g)及碳酸铯(1.6当量(摩尔)；561mmol；185g)，接着经由加料漏斗添加氨基醇溶液。该反应混合物藉由抽真空并以氮气再填充三次再次脱气。将该反应加热至70℃保持3小时。将该反应冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。用三份100mL的2-甲基四氢呋喃冲洗出烧瓶的内容物。在氮气下将滤液转移至配备热电偶及机械搅拌器的2L圆底烧瓶中。装入硅胶(Silicylate硫醇)(0.4g/g纯LR；544mmol；32.7g)并将该烧瓶在40℃下搅拌过夜。次日早晨，将该反应冷却至＜30℃并再次通过硅藻土过滤。用100mL的2-甲基四氢呋喃清洗该垫(或直至滤液中无黄色存在)。将滤液放置于配备磁力搅拌棒、蒸馏头(具有冷凝器及接收烧瓶)及热电偶的3L圆底烧瓶中。将该混合物加热至60℃并放置于真空(～450-500mbar)下以蒸馏出总计1.3L的2-甲基四氢呋喃。添加500mL甲苯以沉淀所需产物。移除加热罩并容许该反应达到环境温度。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，然后藉由真空过滤将固体收集于经烧结的玻璃漏斗上。将滤饼在真空下于该漏斗上干燥过夜。次日清晨，将固体转移至棕色瓶中并称重(71.9g；298mmol)。产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
实施例2
程序：
在配备温度探针及顶置式搅拌器的1L反应器中，添加实施例1的产物(20.0g；1.00当量；82.9mmol)及2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(30mL/g纯LR；5.98摩尔；600mL；515g)。将该反应混合物缓慢加热至40℃以实现部分溶解。将该反应冷却至0℃。该反应一经达到0℃即单次添加甲磺酰氯(MsCl)(1.4当量(摩尔)；116mmol；8.98mL；13.3g)，接着立即经由注射器历时15分钟滴加三乙胺(TEA)(1.4当量(摩尔)；116mmol；16.2mL；11.7g)。将该反应混合物在0℃下进一步搅拌30min，然后升温至23℃保持60分钟。产物(26.47g；1.00当量；82.88mmol；26.47g；假设产率100％)未经纯化用于磺酰化反应中。
实施例3
程序：
在0℃下向叔丁醇(t-BuOH)(1当量(摩尔)；116mmol；11.0mL；8.60g)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)中的溶液(1M；1.16摩尔；116mL；99.6g)中滴加氯磺酰异氰酸酯(116mmol；1.00当量；10.1mL；16.4g)。在环境温度下将该均质溶液搅拌30分钟，然后直接用于磺酰化反应中。
实施例4
磺酰化反应程序：
在0℃下，将预先制备的实施例3的产物(1.4当量(摩尔)；116mmol；116g)在2-甲基四氢呋喃中的溶液添加到实施例2的产物(1.00当量；82.89mmol；26.5g)的悬浮液中。历时30分钟将该混合物升温至环境温度。HPLC分析反映该反应完成。用10％碳酸钠溶液(2当量(摩尔)；165mmol；101mL；117g)及水(以溶解盐)(5L/kg；7.35摩尔；132mL；132g)终止该反应。移除顶部有机层并通过过滤器上的碳塞(Darco G60)(0.5g/g)。观察到颜色显著改善(深橙至黄色)。将该溶液浓缩至10总体积，并不经纯化直接用于下一步骤中。
实施例5
程序：
将实施例4的产物(1.00当量；82.9mmol；41.3g)在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(10mL/g；4.12摩尔；413mL；355g)中的溶液放置于配备置顶式搅拌器及温度探针的1L反应器中。接着，添加碳酸钾(K2CO3)(325目)(6当量(摩尔)；497mmol；69.4g)及水(0.0L/100g容积LR；459mmol；8.26mL；8.26g)并将该混合物加热至40℃(夹套温度)并搅拌过夜。使该反应冷却至环境温度并添加水(4L/kg纯LR；9.17摩尔；165mL；165g)。在23℃下搅拌该双相反应1小时。萃取并移除水层。使有机层通过在一次性过滤器中的碳塞(Darco G60)(0.5g/g纯LR；20.7g)。经由恒定汽提蒸馏及置换蒸馏至不超过1％的2-甲基四氢呋喃，将2-甲基四氢呋喃溶液转换成10体积的甲苯溶液。反应产物(1.00当量；82.9mmol；33.4g；假设产率100％)的甲苯溶液未经进一步的纯化用于下一步骤中。
实施例6
程序：
向在氮气下并配备顶置式搅拌器及温度探针的1L反应器中添加作为在甲苯(10mL/g-纯-LR；3.00摩尔；317mL；276g)中的溶液的实施例5的产物(1.00当量；78.7mmol；33.4g)。接着，历时1小时向该反应添加三氟乙酸(TFA)(10当量(摩尔)；787mmol；59.5mL；89.8g)，保持内部温度低于30℃。将该深红色混合物搅拌1小时。藉由添加碳酸钠(5当量(摩尔)；394mmol；240mL；278g)在23℃下终止该反应。历时1小时缓慢终止该反应以形成产物的TFA盐。装料一经完成，即将该混合物冷却至0℃，维持1小时并过滤。次日早晨，将该固体产物(6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈，呈其游离碱形式)称重(0.89当量；70.0mmol；21.2g；产率89.0％)并未经进一步纯化用于下一步骤中。
实施例7
如下制备结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离碱(形式(1))。
在1L三颈圆底烧瓶中，添加6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离碱(1.00当量；70.0mmol；21.2g)、磁力搅拌棒及丙酮(40mL/g；11.5摩尔；847mL；669g)。将该混合物加热至回流(约57℃)并搅拌1小时。藉由常压蒸馏(加热罩设置为65℃)浓缩该混合物并将40mL丙酮收集于量筒中。接着，历时一小时装入水(25mL/g；29.4摩尔；530mL；530g)。在环境温度下搅拌该混合物60min，接着以1℃/min冷却至0℃并保持1小时。藉由在一次性漏斗中过滤来收集固体。于40℃下在真空下干燥结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1)，0.88当量；61.9mmol；18.7g；产率88.3％)过夜。结晶后的一般纯度为98％。
实施例8
使用配备Cu辐射源的Bruker AXS D8ADVANCE衍射仪收集结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的粉末X射线衍射图样，然后如上所述处理。结果显示于图1中并概述于下表1中。
表1-结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离 碱(形式(1))的PXRD峰值列表
角度2θ(±0.2°2θ) 强度％*
7.8 54
10.9 69
15.2 22
15.6 17
16.8 30
17.1 92
17.3 100
18.5 82
20.1 65
21.8 23
22.8 40
23.0 76
23.4 26
24.3 44
27.7 17
28.1 24
29.0 23
29.6 15
30.0 10
31.4 13
39.5 10
*相对强度可取决于样品定向、晶体大小和/或形态而变化。
实施例9
使用连接至FT-IR工作台且配备1064nm Nd：YVO4激光及经液氮冷却的锗侦测器的Nicolet NXR FT-拉曼附件，根据上述实验细节及数据处理细节收集结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1))的拉曼光谱。结果显示于图2中并概述于下表2中。
表2-结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离 碱(形式(1))的拉曼光谱峰值列表
位置(cm<sup>-1</sup>) 强度(W＝弱，M＝中等，S＝强)
207 M
667 W
708 S
795 M
1496 W
1555 M
1575 W
1624 W
2230 S
3067 M
3077 W
3095 W
3116 W
3265 W
实施例10
在25℃下，使用定位于Varian VNMR 400MHz(1H频率)NMR波谱仪中的Varian 4mmCPMAS探针，根据根据上述实验细节及数据处理细节收集结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1))的固态NMR(ssNMR)波谱。结果显示于图3中并概述于下表3中。
表3-结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离 碱(形式(1))的固态NMR(ssNMR)峰值列表
<sup>13</sup>C化学位移[ppm]
15.3
32.3
49.6
59.1
116.4
118.0
124.7
124.9
126.5
128.1
128.6
134.4
136.6
143.2
144.4
实施例11-立即释放片剂
可如下所示制备立即释放片剂制剂，其包含结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1))。可使用活性成分(A)的三种不同强度制备片剂。
可使用直接压缩或者湿法制粒或干法制粒法片剂制剂。或者，该制剂可用于填充硬壳胶囊或其他剂型。
在此情况下，直接压缩可用于制备片剂，而且标准的掺合-研磨-掺合方法可用于制备掺合物。例如，首先向容器中添加除硬脂酸镁外的所有成分。然后混合材料直至充分掺合。然后使材料通过研磨机。然后再次混合材料直至充分掺合。然后向混合物中添加硬脂酸镁并再次混合。最后，将所得混合物压缩成片剂。
实施例12-立即释放片剂制剂
可如下制备立即释放片剂制剂，其包含结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1))。可使用活性成分(A)的三种不同强度制备片剂。
可藉由实施例11中描述的直接压缩方法制备含有所示成分的片剂。或者，该制剂可用于填充硬壳胶囊，或者使用湿法制粒或干法制粒法压片。
实施例13-立即释放片剂制剂
可如下制备立即释放片剂制剂，其包含结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1))。可使用活性成分(A)的三种不同强度制备片剂。
可藉由实施例11中描述的直接压缩方法制备含有所示成分的片剂。或者，该制剂可用于填充硬壳胶囊，或者使用湿法制粒或干法制粒法压片。
实施例14-立即释放片剂制剂
可如下制备立即释放片剂制剂，其包含结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1))。可使用活性成分(A)的三种不同强度制备片剂。
可藉由实施例11中描述的直接压缩方法制备含有所示成分的片剂。或者，该制剂可用于填充硬壳胶囊，或者使用湿法制粒或干法制粒法压片。
本文公开的表征数据证实6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈游离碱(形式(1))物质的结晶性质，并且因此证实其是药物开发的有用形式。例如，通常认为结晶物质是用于药物物质制备的有利形式，因为例如它们更更易纯化；可以较高的产率制备；具有经改善的过滤及干燥特征以及经改善的流动及处理特征。结晶6-[(4R)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈(形式(1))还显示使其可用于药物产品制备的物理化学性质，诸如藉由高DSC熔点及DSC曲线显示的其热稳定性及非吸湿性性质。

Claims (14)

1.6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，其显示具有在7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的PXRD图样。
2.权利要求1的6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，其为形式(1)。
3.6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，所述结晶形式显示具有在7.8及10.9处以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样以及显示具有一或多个选自由708、1555及2230组成的群的以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱；和/或具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
4.6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，所述结晶形式显示具有在708及2230处以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱以及显示具有一或多个选自7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5的以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样；和/或具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱。
5.6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，所述结晶形式显示具有在136.6处以ppm(±0.2ppm)表示的特征峰的固态NMR波谱以及显示具有一或多个选自7.8、10.9、15.2、17.1、17.3及18.5的以度数2θ(±0.2°2θ)表示的特征峰的X射线粉末衍射图样；和/或显示具有一或多个选自708、1555及2230的以cm-1(±2cm-1)表示的特征峰的FT-拉曼光谱。
6.权利要求1至5中任一项的6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式，所述结晶形式是无水的。
7.药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式及医药上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求7的药物组合物，其适合口服给药。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊。
10.权利要求7至9中任一项的药物组合物，其中所述组合物另外包括第二活性医药成分。
11.权利要求1至6中任一项的6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或权利要求7至9中任一项的药物组合物在制备用于调节有此需要的个体的雄激素受体的活性的药物中的用途。
12.权利要求1至6中任一项的6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式或权利要求7至9中任一项的药物组合物在制备用于治疗个体的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自：贫血症、厌食症、关节炎、骨病、肌肉骨骼损伤、恶病质、衰弱症、老年人中与年龄相关的功能性衰退、生长激素缺乏症、造血系统疾病、激素替代、性腺功能减退症、肌力和/或肌肉功能损失、肌营养不良、手术后肌肉损失、肌萎缩、神经变性疾病、神经肌肉病、肥胖症、骨质疏松症、少肌症及肌萎缩。
13.用于制备权利要求1至6中任一项的6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧化-1,2,6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式的方法，其包括使所述结晶形式自溶剂中结晶的步骤。
14.权利要求13的方法，其中所述溶剂包含丙酮。
CN201580025357.8A 2014-05-15 2015-05-01 6-[(4r)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式 Expired - Fee Related CN106459025B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461993693P 2014-05-15 2014-05-15
US61/993,693 2014-05-15
US201562138037P 2015-03-25 2015-03-25
US62/138,037 2015-03-25
PCT/IB2015/053194 WO2015173684A1 (en) 2014-05-15 2015-05-01 Crystalline form of 6-[(4r)-4-methyl-1,2-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl]isoquinoline-1-carbonitrile

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106459025A CN106459025A (zh) 2017-02-22
CN106459025B true CN106459025B (zh) 2019-05-28

Family

ID=53276206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580025357.8A Expired - Fee Related CN106459025B (zh) 2014-05-15 2015-05-01 6-[(4r)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9920043B2 (zh)
EP (1) EP3143019B1 (zh)
JP (1) JP6523782B2 (zh)
KR (1) KR101817889B1 (zh)
CN (1) CN106459025B (zh)
AU (1) AU2015260906B2 (zh)
CA (1) CA2891398C (zh)
CY (1) CY1123826T1 (zh)
DK (1) DK3143019T3 (zh)
ES (1) ES2845639T3 (zh)
HU (1) HUE052692T2 (zh)
IL (1) IL248918A0 (zh)
MX (1) MX371014B (zh)
PL (1) PL3143019T3 (zh)
PT (1) PT3143019T (zh)
RU (1) RU2698194C2 (zh)
SG (1) SG11201608320QA (zh)
SI (1) SI3143019T1 (zh)
TW (1) TWI553007B (zh)
WO (1) WO2015173684A1 (zh)
ZA (1) ZA201606796B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2016146826A (ru) * 2014-05-30 2018-07-04 Пфайзер Инк. Производные карбонитрилов как селективные модуляторы андрогенового рецептора
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1838956A (zh) * 2003-08-22 2006-09-27 配体药物公司 作为雄激素受体调节剂化合物的6－环氨基－2－喹啉酮衍生物
CN101945853A (zh) * 2007-12-21 2011-01-12 配体药物公司 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0089139A2 (en) 1982-03-16 1983-09-21 Beecham Group Plc Antibiotics, their preparation and use
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US20060142387A1 (en) 2003-06-10 2006-06-29 Rodolfo Cadilla Chemical compounds
NZ707752A (en) 2012-12-03 2020-01-31 Pfizer Novel selective androgen receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1838956A (zh) * 2003-08-22 2006-09-27 配体药物公司 作为雄激素受体调节剂化合物的6－环氨基－2－喹啉酮衍生物
CN101945853A (zh) * 2007-12-21 2011-01-12 配体药物公司 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2891398A1 (en) 2015-11-15
RU2698194C2 (ru) 2019-08-23
JP6523782B2 (ja) 2019-06-05
RU2016144671A3 (zh) 2018-06-15
JP2015218166A (ja) 2015-12-07
EP3143019B1 (en) 2020-12-16
DK3143019T3 (da) 2021-01-04
KR101817889B1 (ko) 2018-01-11
EP3143019A1 (en) 2017-03-22
ZA201606796B (en) 2018-04-25
CY1123826T1 (el) 2022-05-27
SI3143019T1 (sl) 2021-03-31
ES2845639T3 (es) 2021-07-27
US9920043B2 (en) 2018-03-20
AU2015260906A1 (en) 2016-10-20
WO2015173684A1 (en) 2015-11-19
AU2015260906B2 (en) 2017-08-31
IL248918A0 (en) 2017-01-31
KR20160144478A (ko) 2016-12-16
CN106459025A (zh) 2017-02-22
CA2891398C (en) 2019-09-24
TWI553007B (zh) 2016-10-11
MX2016014999A (es) 2017-04-11
SG11201608320QA (en) 2016-11-29
US20170073338A1 (en) 2017-03-16
PL3143019T3 (pl) 2021-03-22
MX371014B (es) 2020-01-10
PT3143019T (pt) 2021-01-28
HUE052692T2 (hu) 2021-05-28
TW201546069A (zh) 2015-12-16
RU2016144671A (ru) 2018-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021105030A (ja) ニコチンアミドリボシドの結晶形
RU2624446C9 (ru) Трициклические соединения, композиции, содержащие указанные соединения, и их применения
EP3630726B1 (en) Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n&#39;-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
US20080234323A1 (en) Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
US20220388956A1 (en) New n,n-dimethyltryptamine salts and crystalline salt forms
TW406077B (en) 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
JP2018039807A (ja) 結晶形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
EP3652148B1 (en) Amorphous form of vilanterol trifenatate and processes for the preparation thereof
CN106459025B (zh) 6-[(4r)-4-甲基-1，1-二氧化-1，2，6-噻二嗪烷-2-基]异喹啉-1-腈的结晶形式
JP2020528912A (ja) シチシン塩、シチシン塩の溶媒和物または水和物、シチシン塩の製造方法、医薬組成物、および治療方法
TWI815820B (zh) ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式
US8124640B2 (en) Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof
CA3150266A1 (en) CANNABIGEROL-PROLINE CO-CRYSTALS
WO2012055163A1 (zh) 来曲唑i型结晶及其制备方法
WO2010124522A1 (zh) 一种含砷化合物及其制备方法和用途
JP2005511611A (ja) インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩
CN1938272A (zh) 巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型物
JPWO2011162300A1 (ja) 縮合ピリジン化合物塩の結晶
CN102666528A (zh) 晶体cdc7 抑制剂盐
CN109721557A (zh) 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途
JP2022532186A (ja) 非晶質のｐｉ３ｋ阻害剤及びこれを含有する医薬組成物
WO2023280090A1 (zh) 一种药用组合物及其制备方法和用途
CN109721558A (zh) 来曲唑晶iii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途
CN104666304A (zh) 一种复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物
CN104644643A (zh) 一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1234032

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190528