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CN106456757A - 含有vegf拮抗剂的预填充塑料注射器 - Google Patents

含有vegf拮抗剂的预填充塑料注射器 Download PDF

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CN106456757A
CN106456757A CN201580024757.7A CN201580024757A CN106456757A CN 106456757 A CN106456757 A CN 106456757A CN 201580024757 A CN201580024757 A CN 201580024757A CN 106456757 A CN106456757 A CN 106456757A
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filled syringe
antibody
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CN201580024757.7A
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贝恩德·菲德勒
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Faure Mikon AG
Formycon AG
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Faure Mikon AG
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Abstract

本发明涉及含有VEGF拮抗剂且包含不含硅酮之塑料筒的预填充注射器、包含该注射器的药盒和所述注射器用于在眼部疾病的治疗中施用VEGF拮抗剂的用途。

Description

含有VEGF拮抗剂的预填充塑料注射器
技术领域
本发明涉及含有VEGF拮抗剂并包含不含硅酮的塑料筒的预填充注射器(pre-filled syringe)、包含该注射器的药盒和所述注射器用于在眼部疾病的治疗中施用VEGF拮抗剂的用途。
背景技术
眼部疾病如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿是由眼睛中血管的不受控制的生长引起的。因此，治疗这些和类似疾病的一种选择是抑制眼睛中的血管发生。因为VEGF是刺激血管生成的关键因子，所以它是下调血管生成的有吸引力的靶标。
以名称销售的阿柏西普(Aflibercept)是重组融合蛋白，其由与人IgG1免疫球蛋白之Fc部分融合的来自人VEGF受体1和2的胞外结构域之VEGF结合部分组成。其被批准用于治疗湿性黄斑变性。以名称销售的雷珠单抗(Ranibizumab)是针对VEGF的人源化鼠单克隆抗体的Fab片段，并且已经被批准用于治疗眼部疾病例如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。此外，也针对VEGF的全长抗体贝伐单抗(bevacizumab)的适应症外使用用于治疗眼部疾病是常见的。雷珠单抗和贝伐单抗在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性方面似乎具有相似的功效谱，尽管罕见的不良事件似乎更经常发生于贝伐单抗(Johnson和Sharma(2013)Curr.Opin.Ophthalmol.：24(3)：205-12)。
贝伐单抗和雷珠单抗两者都存在于玻璃小瓶中，在注射入眼睛之前，通常用注射器将它们从玻璃小瓶中抽出。为了使用这些抗体的商售小瓶的全部内容物，一些公司在无菌条件下将其重新包装到即用的塑料注射器中，从而允许多于一个注射器从一个玻璃小瓶中进行抽取。然而，在再包装的注射器中，已观察到硅油微滴和蛋白质聚集体(Liu等(2011)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.52(2)：1023-1034)。这种硅油污染物和蛋白质聚集体可能引起在用贝伐单抗或雷珠单抗治疗的患者中观察到的眼内压升高(Kahook等(2009)Ophthalmic Surg.Lasers Imaging 40：293-295；Good等(2011)Br.J.Ophthalmol.95(8)：1111-1114)。
AU 2012101677 A4公开了含有VEGF拮抗剂的预填充注射器，其中注射器具有低的硅酮含量。该文献的整个公开内容集中在玻璃注射器的使用，因此教导了在注射器内必须存在少量的硅酮。
此外，最近，预填充的雷珠单抗注射器已经被欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency，EMA)批准。该注射器筒由硼硅酸盐玻璃组成，其喷涂有硅酮水包油乳液，随后热固定(所谓的“烧固的硅酮”)(Clunas等在2014年3月20-23日的the 5th WorldCongress on Controversies in Ophthalmology的海报报告；Michaud等在the ARVOAnnual Meeting 2014的海报报告)。
相比于小瓶和分开提供的注射器，预填充注射器具有许多益处，例如改善的方便性、可购性、准确性、无菌性和安全性。预填充注射器的使用导致更好的剂量精度、导致降低在从小瓶抽取药物时可能发生的针刺损伤的可能性、导致预先测量的剂量减少由于需要重新配制和/或将药物抽取到注射器中所产生的剂量误差，并且导致注射器的更少的过度填充，通过最小化药物浪费来帮助降低成本。
然而，与塑料注射器相比，玻璃注射器例如批准的雷珠单抗预填充注射器易于破裂并重量相对大。
此外，它们必须用硅酮处理以使塞子在玻璃筒内正确移动，从而有效且准确地给药。已经显示，经玻璃体内施用VEGF拮抗剂后，硅油滴出现在玻璃体腔中，并且推测该硅油来源自用于注射的针和注射器(Bakri和Ekdawi(2008)Retina 28：996-1001)。
另外，对于将嵌入的针(staked-in needle)附接到玻璃注射器所必需的胶可能导致杂质或蛋白质氧化的提高(Adler在the 2011PDA Europe The Universe of Pre-FilledSyringes and Injection Devices，Basel，2011年11月7-11日的报告；Markovic在the PDASingle Use Systems Workshop，Bethesda，2011年6月22-23日的报告)。
最后，在玻璃可预填充的注射器的制造期间，通常使用钨针。已经显示，在预填充注射器中发现的可溶性钨导致蛋白质聚集和蛋白质氧化(Liu等(2010)PDAJ.Pharm.Sci.Technol.64(1)：11-19；Seidl等(2012)Pharm.Res.29：1454-1467)。
玻璃预填充注射器的问题已导致过去的数次产品召回。
已经描述了数种非玻璃预填充注射器。WO 2011/117878 A1公开了聚碳酸酯注射器，但是不清楚该注射器筒是否已经涂覆有硅酮以及注射器是否适合眼内施用。WO 2009/099641 A2公开了在没有润滑剂的环烯烃聚合物注射器中，与涂覆有硅酮的玻璃注射器中相比，形成的可见颗粒更少。然而，不清楚该注射器是否可用于眼科应用。
因此，仍然需要能够安全地将药物递送至眼睛并且避免使用玻璃注射器的上述缺点而其中药物在储存期间稳定的非玻璃注射器。
发明概述
本发明人惊奇地发现抗体在被填充到包含不含硅酮的塑料注射器筒的预填充注射器中时，抗VEGF抗体溶液是稳定的，即抗体在储存期间不显著改性并且不显著聚集，尽管已经假定塑料注射器对于诸如氧的气体比玻璃注射器更具渗透性，这可能导致蛋白质修饰(见例如Dierick和Yoshino(2015)OnDrugDelivery No.55：10-16)。因此，注射器不必与氧吸收剂一起包装。此外，本发明的预填充注射器不含显著量的颗粒。最后，从本发明的预填充注射器注射溶液所需的力与从玻璃注射器注射所需的力相当。
因此，本发明的预填充注射器克服了上述玻璃注射器的缺点，并且可以用于向眼睛施用VEGF拮抗剂。
因此，本发明提供了含有VEGF拮抗剂之液体制剂并包含注射器筒的预填充注射器，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮。
在一个优选的实施方案中，该VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体或此类抗体的抗原结合片段或可溶性VEGF受体融合蛋白，更优选地该抗VEGF拮抗剂是雷珠单抗或阿柏西普。
优选地，所述拮抗剂浓度为1至100mg/ml。
在本发明的一个方面中，该预填充注射器每ml液体制剂含有的直径为10μm或更大的颗粒少于50个。
在本发明的另一方面中，该预填充注射器每ml液体制剂含有的直径为25μm或更大的颗粒少于5个。
在本发明的其他方面中，该预填充注射器具有小于或等于10N的滑动力(glideforce)。
在一个优选的实施方案中，该预填充注射器还包含不含硅酮的塞子。
优选地，所述注射器筒由环烯烃聚合物或环烯烃共聚物制成。
在一个优选的实施方案中，所述注射器筒包含不是硅酮涂层的内部涂层。
还优选地，该预填充注射器包含嵌入式针(staked needle)。
本发明还提供了药盒，其包含一个或更多个根据本发明的预填充注射器。优选地，该药盒为泡罩包装(blister pack)。
该预填充注射器可以用于向患有眼部疾病的患者施用VEGF拮抗剂，所述患者优选地患有选自以下的眼部疾病：年龄相关性黄斑变形(age-related macular degeneration，AMD)、由于糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular oedema，DME)引起的视觉损伤、由继发于视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion)(分支RVO或中央RVO)的黄斑水肿引起的视觉损伤、糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病性视网膜病变或继发于病理性近视的脉络膜新血管形成(choroidal neovascularisation，CNV)引起的视觉损伤。
优选地，对所述患者施用30至100μl体积的所述液体制剂。
附图简述
图1：从针到塞旋转5分钟(a)、2周(b)、4周(c)后以及5次冷冻/解冻循环(d)后，在列于表1的注射器中直径为10μm或更大的颗粒之数目；在5分钟和2周后的分析中未测量注射器10。
图2：从针到塞旋转5分钟(a)、2周(b)、4周(c)后以及5次冷冻/解冻循环(d)后，在列于表1的注射器中直径为25μm或更大的颗粒之数目；在5分钟和2周后的分析中未测量注射器10。
图3：从针到塞旋转5分钟(a)、2周(b)、4周(c)后以及5次冷冻/解冻循环(d)后，通过RP-HPLC分析测量的在列于表1的注射器之内容物中亲水性物质的百分比；在5分钟和2周后的分析中未测量注射器10。
图4：从针到塞旋转5分钟(a)、2周(b)、4周(c)后以及5次冷冻/解冻循环(d)后，通过RP-HPLC分析测量的在列于表1的注射器之内容物中疏水性物质的百分比；在5分钟和2周后的分析中未测量注射器10。
图5：从针到塞旋转5分钟(a)、2周(b)、4周(c)后以及5次冷冻/解冻循环(d)后，通过阳离子交换色谱法测量的在列于表1的注射器之内容物中酸性变体的百分比；在5分钟和2周后的分析中未测量注射器10。
图6：从针到塞旋转5分钟(a)、2周(b)、4周(c)后以及5次冷冻/解冻循环(d)后，通过阳离子交换色谱法测量的在列于表1的注射器之内容物中碱性变体的百分比；在5分钟和2周后的分析中未测量注射器10。
图7：从针到塞旋转5分钟(a)、2周(b)、4周(c)后以及5次冷冻/解冻循环(d)后，通过尺寸排阻色谱法对列于表1的注射器之内容物的蛋白质聚集进行分析。
发明详述
可以在不存在本文未具体公开的任何元件、限制的情况下适当地实施如下说明性描述的本发明。
将相对于具体实施方案描述本发明，但是本发明不限于此，而是仅由权利要求限制。
当在本说明书和权利要求中使用术语“包含”时，其不排除其它要素。出于本发明的目的，术语“由......组成”被认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中将一个组限定为包含至少一定数量的实施方案，也应理解为公开了优选仅由这些实施方案组成的组。
为了本发明的目的，术语“获得的”被认为是术语“可获得的”的优选实施方案。
除非另有具体说明，否则没有数量词修饰的词语表示一个/种或更多个/种。
“预填充注射器”是由制造者提供的处于填充状态的注射器，即当购买时待施用的已测量剂量的药物已经存在于注射器中并且准备好进行施用。特别地，含有药物的药物组合物不必通过使用空的注射器从含有该组合物的小瓶中抽取。在本发明含义内的术语预填充注射器不是指其内容物在重新包装过程中从小瓶抽取的注射器。
包含于本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体，在2至8℃的温度下稳定至少6个月，优选至少9个月，更优选至少一年，特别优选至少18个月，且最优选约两年。包含于本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白且更优选雷珠单抗或阿柏西普，在室温下，即在20℃至25℃之间的温度下，稳定至少24小时，优选至少三天或一周，更优选至少两周或三周，且最优选约4周。包含于本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白，更优选雷珠单抗或阿柏西普，在约40℃的温度下稳定至少1小时或2小时，优选至少4或6小时，更优选至少10或12小时，且最优选至少18或24小时。
注射器内的药物的稳定性可以例如通过离子交换色谱法来确定，通过该离子交换色谱法可以检测药物的修饰，如氧化和脱酰胺的物质；或者通过尺寸排阻色谱法确定可以检测药物的聚集体。在实施例部分中提供了对这种分析的描述。
如果包含聚集体和化学修饰的物质的所有杂质的总和小于未修饰的非聚集药物的量的2％，优选小于1.5％，更优选小于1.2％，最优选小于1％，则该药物即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体被认为是稳定的。
包含于本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白，更优选雷珠单抗或阿柏西普，当在2至8℃的温度下储存时保持其生物活性至少6个月，优选至少9个月，更优选至少1年，特别优选至少18个月，且最优选约2年。包含于本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白且更优选雷珠单抗或阿柏西普，当在室温下即在20℃至25℃之间的温度下和60％相对湿度下储存时保持其生物活性至少一天，优选三天或一周，更优选两周或三周，且最优选约一个月。包含于本发明的预填充注射器中的药物，即VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白且更优选雷珠单抗或阿柏西普，当在约40℃的温度和75％相对湿度下储存时保持其生物活性至少1小时或2小时，优选至少4或6小时，更优选至少10或12小时，且最优选至少18或24小时。
VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白且更优选雷珠单抗或阿柏西普的生物活性可以通过以下确定：将在上述条件下储存的拮抗剂的不同稀释液与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和VEGF孵育并在拮抗剂存在下测量VEGF诱导的细胞增殖(即通过获自Promega的细胞活力测定)，与未与拮抗剂一起孵育的细胞进行比较。由于VEGF拮抗剂抑制VEGF诱导的信号转导，如果样品中存在生物活性VEGF拮抗剂，则VEGF诱导的增殖将降低。
VEGF拮抗剂，优选抗VEGF抗体或VEGF受体融合蛋白且更优选雷珠单抗或阿柏西普在预填充注射器中储存之后保持其生物活性，使得在HUVEC中VEGF诱导的增殖被抑制。
预填充注射器的部件对于本领域技术人员是已知的，并且基本上包含注射器筒和柱塞。
注射器筒含有限定体积的液体组合物，当柱塞被推入并沿着筒移动时，该液体组合物可以通过位于筒的一端上的出口从筒排出。注射器筒通常具有基本上圆柱形的形状。出口可以包含从出口端的突出部，通过该突出部延伸具有比注射器筒的其余部分直径更小的通道。出口可以适于例如通过鲁尔锁型连接(luer lock type connection)，用于与针或其他附件连接，例如能够密封筒体并且可以移除以允许针附接到注射器的密封装置。这种密封可以通过使用已知的密封装置例如Vetter Pharma International GmbH的OVSTM系统来实现。
在本发明的预填充注射器中，注射器出口与针牢固连接，从而为预填充注射器提供嵌入式针，并且不需要在使用前组装。在这种情况下，在注射之前组装注射器期间被针刺伤的风险降低。嵌入式针可以附接到本发明的预填充塑料注射器而不使用粘合剂，因为它可以被模制到注射器中。相反，需要粘合剂将针附接到玻璃注射器并且可能导致杂质或增加蛋白质氧化(Adler在the 2011PDA Europe The Universe 0f Pre-Filled Syringesand Injection Devices，Basel，2011年11月7-11日的报告；Markovic在the PDA SingleUse Systems Workshop，Bethesda，2011年6月22-23日的报告)。
对于玻璃体内施用，针尺寸通常为30号，但是也可以使用31-、32-、33-和34-号针。预填充注射器可以配备有被动针安全防护装置，以进一步避免注射后针刺的危险。
本发明的预填充注射器包括由塑料材料制成的注射器筒。优选地，塑料材料选自环烯烃聚合物和环烯烃共聚物。
环烯烃共聚物可以通过环状单体如8，9，10-三降冰片-2-烯(8，9，10-trinornorn-2-ene)或1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-1，4；5，8-二甲萘与乙烷的链式共聚化生产。合适的共聚物是TopasTM类型的那些，其可以多种等级获得。
环烯烃聚合物可以例如通过多种环状单体的开环易位聚合，然后氢化来制备。由环烯烃聚合物材料制成的合适的市售可得容器包括由CZTM树脂、ZeonorTM和ZeonexTM制造的容器。
根据本发明，注射器筒是不含硅酮的，这意味着注射器筒的内表面没有用硅油处理。因此，在本发明的预填充注射器中不会检测到硅油。
硅酮层的存在和厚度可以通过已知的方法确定，例如也可以用于测量注射器筒内的硅油量的rap.ID Layer应用。注射器筒内的硅油的量也可以通过差动称量法测量，并通过在合适的溶剂中稀释的油的红外光谱进行定量。
优选地，预填充注射器是未涂覆的，即环烯烃聚合物或共聚物材料与其中包含的液体组合物直接接触，并且注射器筒不合有除了制造注射器的塑料材料之外的任何材料。
或者，预填充注射器可包含不是硅酮涂层的内部涂层。术语“内部涂层”旨在表示在与药物溶液接触的注射器筒的内侧上的涂层。这种内部涂层的实例包括由改性乙烯-四氟乙烯共聚物制成的氟碳膜(也称为膜，可得自West PharmaceuticalServices)，和通过大气压等离子体固定TM(Atmospheric Plasma ImmobilizationTM)工艺交联的全氟聚醚膜(也称为可从TriboFilm Research获得并描述于WO2005/094214 A2中)。内部涂层的另一个实例是施加到塑料表面的硅氧化物屏障涂层(silicon-oxide barrier coating)。可以向硅氧化物(silicone oxide)层施加另外的涂层，得到多层涂层。涂覆有硅氧化物屏障涂层和任选地另外的涂层的这种塑料注射器可从SiO2获得，并且描述于ONdrug Delivery Magazine 2013年10月45期和2014年2月47期以及WO 2014/059012 A1中。
预填充注射器还可以包含在注射器的塑料主体内的层，从而注射器从外部到内部包含三层：与环境接触的外部塑料层，由不同于外部的材料制成的中间层，以及由与外部层相同的塑料材料或不同于外部层的另一种塑料材料制成并且与药物溶液接触的内部塑料层。中间层可以包含氧吸收性树脂，使得注射器可以从外部到内部包含以下三层：环烯烃共聚物-氧吸收性树脂-环烯烃共聚物。此类注射器由Mitsubishi Gas Chemical Company以名称Oxy-CaptTM销售，并且例如描述在WO 2014/136914 A1中。
或者，注射器还可以在注射器的外表面上包含与环境接触的涂层，如氧屏障涂层(oxygen barrier coating)。
注射器筒也是不含钨的，即它不含有任何钨的痕迹，因为在注射器制造过程中不必使用钨。因此，没有钨诱导的蛋白质聚集的风险。
在一个实施例中，注射器筒包括标记，例如印刷在注射器筒上的线，该线允许注射液体组合物的人将塞子或柱塞的预定部分(例如前表面的尖端)与标记相比对。从而，从注射器筒中除去任何过量的液体组合物和潜在的气泡，允许向患者安全地施用精确的预定剂量。
柱塞被沿着注射器筒体内部拉动和推动，允许注射器通过出口排出液体制剂。
在与液体制剂接触的柱塞的端部，安置有塞子。塞子部分通常由弹性体材料制成，例如天然或合成橡胶，其接合注射器筒的内表面以形成密封，当压力施加到柱塞时，该密封有利于从注射器喷射液体制剂。
塞子可以涂覆有氟聚合物膜例如异障膜或聚四氟乙烯类膜如Omniflex塞子。这种类型的涂层用作药物和弹性体之间的有效屏障，降低了所有材料固有的可提取物或可滤出物的可能性。此外，涂层降低了反向过程(其中药物产品可以吸附或吸收到柱塞中)的发生。塞子优选不含硅酮，即至少与药物溶液接触的塞子的表面，更优选整个塞子没有涂覆硅油。
注射器具有0.3ml至1.5ml，优选0.5ml至1.0ml，最优选0.5ml或1.0ml的标称最大填充体积，即可以由注射器最大程度地吸收的体积。填充到注射器中的液体组合物的体积为约0.05ml至约1ml，优选约0.1ml至约0.5ml，更优选0.14ml至0.3ml，最优选0.15ml至0.2ml。
技术人员知道，注射器通常填充有大于实际施用至患者之体积的体积，以考虑注射器和针内的任何死角以及由于注射用注射器的制备而造成的损失。因此，实际施用至患者的体积为0.01ml至1ml，优选0.02至0.5ml，更优选0.025至0.5ml，甚至更优选0.03ml至0.05ml，且最优选为实际施用至患者的体积0.05ml。
雷珠单抗通常以体积为0.05ml雷珠单抗浓度为6或10mg/ml或体积为0.03ml或0.05ml雷珠单抗浓度为10mg/ml施用，产生0.3或0.5mg的递送量。对于阿柏西普，施用体积通常为0.05ml，阿柏西普浓度为40mg/ml，产生2mg的递送量。如上所述，适应症外使用贝伐单抗以治疗眼部疾病。在这种情况下，贝伐单抗的施用体积为0.05ml，贝伐单抗浓度为25mg/ml，产生1.25mg的递送量。
因此，在一个实施方案中，注射器填充有0.15ml至0.2ml的液体组合物体积，并且向患者施用0.03ml至0.05ml的液体组合物。
术语“VEGF拮抗剂”是指与VEGF特异性相互作用并抑制其一种或多种生物活性的分子，所述活性例如其促有丝分裂、血管生成和/或血管通透性活性。其意在包括抗VEGF抗体及其抗原结合片段和非抗体VEGF拮抗剂。
非抗体VEGF拮抗剂包括阿柏西普，哌加他尼(pegaptanib)和抗体模拟物。优选地，非抗体VEGF拮抗剂是阿柏西普。目前以名称销售并且也称为VEGF-捕获剂(VEGF-trap)的阿柏西普是重组人可溶性VEGF受体融合蛋白，其中人VEGF受体1和2细胞外结构域的部分与人IgG1的Fc部分融合(Holash等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(17)：11393-11398；WO 00/75319 A1)。它已经获得了治疗湿性年龄相关性黄斑变性、由于糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病性黄斑水肿(DME)和糖尿病性视网膜病变引起的视觉损害的市场授权。目前市售的阿柏西普制剂含有磷酸钠、氯化钠、聚山梨酯20、蔗糖和注射用水，并以40mg/ml的浓度提供。
目前以名称销售的哌加他尼是聚乙二醇化抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)适配体(Bell等(1999)In Vitro Cell DevBiol Anim.35(9)：533-42)。作为VEGF拮抗剂的抗体模拟物包括包含结合VEGF并抑制其与受体结合的锚蛋白重复结构域的结合蛋白，例如MP0112(也见WO 2010/060748和WO 2011/135067)。
术语“抗VEGF抗体”是指特异性结合VEGF并抑制其一种或更多种生物活性例如其促有丝分裂、血管生成和/或血管通透性活性的抗体或抗体片段如Fab或scFV片段。抗VEGF抗体例如通过干扰VEGF与细胞受体的结合、通过在VEGF结合细胞受体后干扰血管内皮细胞活化或通过杀伤VEGF活化的细胞而起作用。抗VEGF抗体包括例如抗体A4.6.1、贝伐单抗、雷珠单抗、G6、B20、2C3和描述于例如WO 98/45331、US 2003/0190317、US 6,582,959、US 6,703,020、WO 98/45332、WO 96/30046、WO 94/10202、WO 2005/044853、EP 0 666 868 B1、WO2009/155724和Popkov等(2004)J.Immunol.Meth.288：149-64.中的其他抗体。优选地，存在于本发明的药物组合物中的抗VEGF抗体或其抗原结合片段是雷珠单抗或贝伐单抗。最优选地，它是雷珠单抗或其抗原结合片段。
“雷珠单抗”是针对VEGF-A的人源化单克隆Fab片段，其具有Y0317的轻链和重链可变结构域序列，如描述于WO 98/45331的SEQ ID No.115和116和Chen等(1999)J.Mol.Biol.293：865-81。雷珠单抗的CAS编号为347396-82-1。雷珠单抗抑制内皮细胞增殖和新血管形成，并且已被批准用于治疗新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性(AMD)，治疗由糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视觉损伤，治疗继发于视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)的黄斑水肿引起的视觉损伤，或治疗由继发于病理性近视的脉络膜新血管形成(CNV)引起的视觉损伤。雷珠单抗与贝伐单抗相关并且衍生自与贝伐单抗相同的亲本小鼠抗体，但其比亲本分子小得多并且已经亲和力成熟以提供对VEGF-A的更强的结合。雷珠单抗在大肠杆菌(Escherichia coli)中重组产生，如WO 98/45331 A2中所述。目前市售的雷珠单抗制剂含有α，α-海藻糖二水合物、组氨酸盐酸盐一水合物、组氨酸、聚山梨酯20和注射用水，并以10mg/ml的浓度提供。
“贝伐单抗”是一种全长的人源化小鼠单克隆抗体，其识别VEGF的所有同种型，并且是雷珠单抗的亲本抗体。贝伐单抗的CAS编号为216974-75-3。贝伐单抗抑制血管生成并且目前被批准用于治疗不同的癌症类型。然而，其也用于适应症外的眼科疾病例如年龄相关性黄斑变性。目前市售的贝伐单抗制剂含有α，α-海藻糖二水合物、磷酸钠、聚山梨酯20和注射用水，并以浓度为25mg/ml的浓缩物提供。
本发明的预填充注射器内的抗体浓度通常为1至100mg/ml，优选2至75mg/ml，更优选3至50mg/ml，甚至更优选5至30mg/ml，最优选6或10mg/ml。如果雷珠单抗包含于本发明的预填充注射器中，则雷珠单抗浓度为10mg/ml。
本发明的预填充注射器中的液体组合物具有低的颗粒含量。特别地，当注射器在40℃下旋转5分钟、两周或四周后，或在从+5℃至-20℃以1℃/分钟的三个冻融循环之后，或将注射器在5℃或25℃和60％相对湿度下储存三个月后，其包含小于50个尺寸大于10μm的颗粒。替代或补充地，当注射器在40℃下旋转5分钟、两周或四周后，或在从+5℃至-20℃以1℃/分钟的三个冻融循环之后，或将注射器在5℃或25℃/60％相对湿度下储存三个月后，其包含小于5个尺寸大于25μm的颗粒。因此，该预填充注射器针对这些颗粒尺寸满足美国药典＜789＞关于眼科溶液的要求。
本发明的预填充注射器还具有优异的滑动性能。特别地，挣脱力(break looseforce)(即，引发柱塞的运动所需的力)小于10N或9N，优选小于8N或7N，更优选小于6N，最优选小于5N。当注射器储存延长的时间如8周时，挣脱力不会显着变化，即大于10％。相比之下，在包含硅酮的注射器中，挣脱力在储存后提高至少两倍。
此外，滑动力(即，保持柱塞沿着注射器筒移动以排出液体组合物所需的力)小于10N，优选小于9N，更优选小于8N，最优选小于7N。在特别优选的实施例中，在松弛力和滑动力之间没有显著差异。
本发明还提供了包含一种或多种本发明的预填充注射器的药盒。优选地，药盒包括泡罩包装。“泡罩包装”具有通常由热成型塑料制成的腔或袋以及纸板的背衬或者铝箔或塑料的封盖密封件。泡罩包装可以在无菌条件下进行灭菌，之后在无菌条件下将无菌注射器包装入其中。因此，在包装后不需要灭菌。如果预填充注射器不包含嵌入式针，则药盒还可以包含针。药盒还可以包含使用说明书。
优选地，药盒不包含通常用于降低包装如泡罩包装内的氧水平的氧吸收剂。氧吸收剂通常含有如碳酸亚铁或抗坏血酸盐的物质，该物质与包装中的任何氧以高亲和力反应，从而降低包装的氧含量。
“眼内新生血管疾病”是以眼部新血管形成为特征的疾病。眼内新生血管性疾病的实例包括例如增生性视网膜病、脉络膜新血管形成(CNV)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性和其它缺血相关性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病性视网膜病、病理性近视、希-林病(von Hippel-Lindau disease)、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO，Central Retinal Vein Occlusion)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO，Branch Retinal Vein Occlusion)、角膜新血管形成和视网膜新血管形成。术语“年龄相关性黄斑变性”是指通常影响老年人的医学病症，并且由于视网膜的损伤导致视野中心(黄斑)的视觉丧失。
优选地，该预填充注射器用于玻璃体内注射本文定义的VEGF拮抗剂。
术语“玻璃体内注射”是指如此施用药物组合物，其中物质直接注射到眼睛中。更具体地，将物质注入玻璃体液(vitreous humour，也称为玻璃体(vitreous body)或简称为玻璃体(vitreous))，其是填充人和其他脊椎动物的眼球的晶状体和视网膜之间的空间的透明凝胶。
虽然在附图和前文的描述中已经详细地说明和描述了本发明，但是这样的说明和描述被认为是说明性的或示例性的而非限制性的。本发明不限于所公开的实施方案。通过研究附图、公开内容和从属权利要求，本领域技术人员在实践要求保护的发明时可以理解和实现所公开的实施方案的其它变型。
该详细描述本质上仅仅是示例性的，并且不旨在限制应用和用途。以下实施例进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。基于本发明的描述，本领域技术人员可以进行各种改变和修改，并且此类改变和修改也包括在本发明中。
实施例
1.在包含雷珠单抗和经历不同条件的不同塑料和玻璃注射器中测定不同尺寸的 颗粒
将400μl含有1mg/ml抗体和组氨酸缓冲液、海藻糖二水合物、聚山梨酯20、pH 5.5的抗VEGF抗体雷珠单抗的溶液装入以下注射器中：
表1：
将来自表1的注射器在40℃下以1个循环/10秒的速度从针至塞子旋转5分钟、两周和四周，或者经历五个冷冻/解冻循环(以1℃/分钟从+5至-20℃)。然后，使用系统软件(VisualSpreadsheet软件，版本3.4.8)和以下参数，以FlowCam PV台式系统(FluidImaging Technologies Inc.，Maine，美国)测定光遮蔽(1ight obscuration)：
分析结果展示于图1和图2中。在所有测试条件下，预填充的不含硅酮的环烯烃聚合物注射器1和8具有低的颗粒水平。
另外，测试了表2中列出的注射器：
表2：
编号11的注射器具有与表1的注射器1相同的筒，但是配备有鲁尔圆锥体而不是嵌入式针。
将来自表2的注射器在5℃下，在25℃/60％相对湿度下孵育三、六和十二个月，以及40℃/75％相对湿度孵育两个星期、一个月和三个月，没有旋转，然后如上所述分析表1的注射器。
预填充的不含硅酮的环烯烃聚合物注射器11在所有测试条件下具有低的颗粒水平。
2.在经受应激条件的不同塑料和玻璃注射器中测定雷珠单抗稳定性
使上表1中所列的注射器经受实施例1中针对表1的注射器所述的应激条件。此外，使表2中所列的注射器经受实施例1中针对表2的注射器所述的条件。
然后，通过RP-HPLC分析亲水性和疏水性物质的存在，通过阳离子交换色谱法分析抗体的酸性和碱性变体的存在，并通过尺寸排阻色谱法分析聚集体的存在。
a)RP-HPLC分析
将来自注射器的蛋白质样品加样到ZORBAX 300SB-C18，4.6×100mm，3.5μm柱上以检测亲水性和疏水性杂质。
根据下表3，用洗脱液A(0.1％三氟乙酸于水中)和洗脱液B(0.1％三氟乙酸于70％乙腈、20％1-丙醇和10％水中)的梯度洗脱蛋白质。
检测洗脱的物质并显示在展示洗脱物质的浓度与时间的图上。洗脱谱显示了具有未修饰蛋白质的主峰和在主峰之前和之后洗脱的一些其他峰，分别代表蛋白质的亲水性和疏水性变体。测定所有峰的总面积以及单峰的面积。图3和4分别显示了亲水物质和疏水物质的峰面积相对于表1的注射器的洗脱物质之总峰面积的百分比。
b)阳离子交换分析
将来自注射器的蛋白质样品加载到Dionex，WCX-10，4.0×250mm，10μm柱上以检测蛋白质的酸性和碱性变体。
根据下表4，用流动相A(20mM磷酸钾缓冲液，pH 6.0)和流动相B(250mM KCl，20mM磷酸钾缓冲液，pH 6.0)的梯度洗脱蛋白质：
检测洗脱的物质并显示在展示洗脱物质的浓度与时间的图上。洗脱谱显示了具有未修饰蛋白质的主峰和在主峰之前和之后洗脱的一些其他峰，分别代表蛋白质的酸性和碱性变体。测定所有峰的总面积以及单峰的面积。图5和图6分别显示了酸性变体和碱性变体的峰面积相对于表1的注射器的洗脱物质之总峰面积的百分比。
c)尺寸排阻色谱法
将来自注射器的蛋白质样品加样到YMC-Pack Diol-200，5μm，20nm(8.0×300mm)柱上以检测蛋白质的聚集体。
使用0.1M磷酸钾和0.2M氯化钠通过等度洗脱洗脱蛋白质。检测洗脱的物质并显示在展示洗脱物质的浓度与时间的图上。洗脱谱显示具有非聚集蛋白质的主峰和表示蛋白质的聚集形式的蛋白质的一些其他峰。测定所有峰的面积。图7显示了聚集物的峰面积相对于表1的注射器的洗脱物质之总峰面积的百分比。
从图3至7所示的结果可以清楚看出，在所测试的条件下，雷珠单抗的稳定性在本发明的预填充塑料注射器(注射器1和8)和玻璃注射器中是相当的。
3.在含有雷珠单抗的不同塑料和玻璃注射器中测定滑动力
测试上述表1中列出的注射器1、2、7、8和9的塞子移动力，即挣脱力和滑动力。为此，将0.165ml含有浓度为10mg/ml的抗VEGF抗体雷珠单抗以及10mM组氨酸缓冲液、10％(w/v)海藻糖二水合物、0.01％(w/v)聚山梨酯20，pH 5.5的溶液填充到上述注射器中。在测试之前，将30G×0.5”的针连接到鲁尔锥形注射器上。在拉伸试验机(TH2730，Thümler)中以190mm/分钟的塞子速度经10.9mm的行程长度进行测试。
测试结果如下表5所示。
表5：
预填充的不含硅酮的环烯烃聚合物注射器1和8(即本发明的注射器)的滑动特性与涂覆有硅油的注射器2和10的滑动特性相当或甚至比其更好。
此外，测试上述表2中列出的注射器的塞子移动力，即挣脱力和滑动力。为此，将0.165ml含有10mM组氨酸缓冲液，10％(w/v)海藻糖二水合物，0.01％聚山梨酯20，pH 5.5的溶液填充到上述注射器中。在测试之前，将30G×0.5”的针连接到鲁尔锥形注射器上。在拉伸试验机(TH2730，Thümler)中以190mm/分钟的塞子速度经10.9mm的行程长度进行测试。
预填充的不含硅酮的环烯烃聚合物注射器11(即本发明的注射器)的滑动特性与涂覆有硅油的注射器之滑动特性相当或甚至比其更好。
4.在含有阿柏西普并经历不同条件的不同塑料和玻璃注射器中测定不同尺寸的 颗粒
将400μl含有1mg/ml抗体和10mM磷酸钠缓冲液、40mM氯化钠、5％(重量/体积)蔗糖、0.03％(重量/体积)聚山梨酯20，pH 6.2的VEGF受体融合蛋白阿柏西普的溶液填充到以下注射器中：
表6：
将来自表6的注射器在40℃下以1个循环/10秒的速度从针至塞子旋转5分钟、两周和四周，或者经受五个冷冻/解冻循环(以1℃/分钟从+5至-20℃)。还将该注射器在5℃下，在25℃/60％相对湿度下孵育三个月、六个月和十二个月；在40℃/75％相对湿度下孵育两周、一个月和三个月；没有旋转，然后如上文所述针对表1的注射器进行分析。
5.在含有阿柏西普的不同塑料和玻璃注射器中测定滑动力
测试上述表6中列出的注射器的塞子移动力，即挣脱力和滑动力。为此，将0.165ml含有浓度为40mg/ml的VEGF受体融合蛋白阿柏西普和10mM磷酸钠缓冲液、40mM氯化钠、5％(w/v)蔗糖、0.03％(w/v)聚山梨酯20，pH 6.2的溶液装入上述注射器中。在测试之前，将30G×0.5”的针连接到鲁尔锥形注射器上。在拉伸试验机(TH2730，Thümler)中以190mm/分钟的塞子速度经10.9mm的行程长度进行测试。

Claims (15)

1.含有VEGF拮抗剂之液体制剂并包含注射器筒的预填充注射器，其中所述注射器筒由塑料制成并且不含硅酮。
2.根据权利要求1所述的预填充注射器，其中所述VEGF拮抗剂是抗VEGF抗体或此类抗体的抗原结合片段或VEGF受体融合蛋白。
3.根据权利要求2所述的预填充注射器，其中所述抗VEGF抗体是雷珠单抗或阿柏西普。
4.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其中所述拮抗剂浓度为1至100mg/ml。
5.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其每ml液体制剂含有的直径为10μm或更大的颗粒少于50个。
6.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其每ml液体制剂含有的直径为25μm或更大的颗粒少于5个。
7.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其具有小于或等于10N的滑动力。
8.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其还包含不含硅酮的塞子。
9.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其中所述注射器筒由环烯烃聚合物或环烯烃共聚物制成。
10.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其中所述注射器筒包含不是硅酮涂层的内部涂层。
11.根据前述权利要求中任一项所述的预填充注射器，其包含嵌入式针。
12.药盒，其包含一个或更多个前述权利要求中任一项所述的预填充注射器。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的预填充注射器，其用于向患有眼部疾病的患者施用VEGF拮抗剂的液体制剂。
14.用于根据权利要求13所述应用的预填充注射器，其中所述眼部疾病选自：年龄相关性黄斑变形(AMD)、由于糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视觉损伤、由继发于视网膜静脉阻塞(分支RVO或中央RVO)的黄斑水肿引起的视觉损伤、糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病性视网膜病或继发于病理性近视的脉络膜新血管形成(CNV)引起的视觉损伤。
15.用于根据权利要求13或14所述应用的预填充注射器，其中向所述患者施用体积为30至100μl的所述液体制剂。
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