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CN106390519A - 多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法 - Google Patents

多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法 Download PDF

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CN106390519A
CN106390519A CN201610818600.8A CN201610818600A CN106390519A CN 106390519 A CN106390519 A CN 106390519A CN 201610818600 A CN201610818600 A CN 201610818600A CN 106390519 A CN106390519 A CN 106390519A
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CN
China
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aminoglutethimide
moving bed
enantiomer
purity
simulated moving
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李平
于建国
林小建
杨颖�
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East China University of Science and Technology
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East China University of Science and Technology
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Abstract

本发明公开了一种多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，包括针对氨鲁米特外消旋体的拆分，选择流动相和手性固定相；构建多柱模拟移动床构态，确定每个区填充柱数，并确定模拟移动床操作模式；基于实验测量氨鲁米特对映体吸附平衡和吸附动力学数据，依据三角理论和各区液固流速限制条件，设计模拟移动床分离区，设计限制条件为单一氨鲁米特对映体纯度达到预期设定值；基于设计模拟移动床分离操作区，确定各区操作条件；实施模拟移动床分离氨鲁米特外消旋体；得到高纯度S‑氨鲁米特对映体溶液，经过浓缩、重结晶、过滤、干燥，得到高纯度R‑氨鲁米特对映体和S‑氨鲁米特对映体粉体产品。本发明的方法连续化，利于规模生产。

Description

多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法
技术领域
本发明涉及本发明涉及手性药物拆分技术领域，具体地说，是一种多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法。
背景技术
氨鲁米特，化学名为3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2,6-哌啶二酮，英文化学名为3-ethyl-3-(4-aminophenyl)-2,6-piperidinedione。氨鲁米特是外消旋体化合物，有一对对映体，分别称为R-氨鲁米特对映体和S-氨鲁米特对映体，分子结构式分别为：
氨鲁米特由瑞士Novartis公司研制，最早于1955年以抗惊厥药的形式出现在市场上。到了60年代，研究发现它还具有抑制肾上腺甾体激素的效果，被广泛用于治疗乳腺癌以及皮质醇增多症(柯兴综合征)。与另一种乳腺癌治疗药物莫昔芬相比，氨鲁米特无交叉耐药性，常用于二、三线内分泌治疗，并且取得一定疗效。但是外消旋氨鲁米特用作药物时副作用明显，会出现食欲不振、腹胀、腹泻、头晕等不良反应。根据相关药物动力学和毒理学研究发现，该药物的两种异构体中，R型对映体对甾体激素抑制作用的效果为外消旋氨鲁米特的2至3倍，且毒副作用能明显降低；而S型对映体的甾体激素抑制作用很弱，即使在剂量水平高10倍的情况下药效仍然很低。从用药安全和新药研发角度考虑，对外消旋氨鲁米特进行制备拆分研究具有重要意义。
氨鲁米特单一对映体的制备可通过化学合成法制得。Fadel等提出了由苯丙二酸为初始原料合成氨鲁米特单一对映体，在猪肝酯酶的作用下进行选择性水解，再由水解后的化合物经一系列加成还原反应，最终得到R-氨鲁米特对映体，产率为79％(Fadel A.,Garcia-Argote S.Asymmetric construction of benzylic quaternary carbons fromchiral malonates:Formal synthesis of both(-)-and(+)-aminoglutethimides AG andanalogues[J].Tetrahedron:Asymmetry,1996,7(4):1159–1166.)。Bunegr.等报道了以对硝基氯苄为原料合成高纯R-氨鲁米特对映体，最终收获到纯度高达99.9％的R型氨鲁米特对映体(Bunegar M.J.,Dyer U.C.,Evans G.R.,Hewitt R.P.Production of(R)-Aminoglutethimide:A New Route from1-Chloro-4-nitrobenzene[J].Org Process ResDev,1999,3(6):442-450.)。文献中报道较多的另一种拆分方法为色谱法，Elbashira等研究了毛细管电泳法分离氨鲁米特对映体，采用熔融石英毛细管，手性固定相为甲基化的β-环糊精，浓度为30mg/ml。电解质浓度为50mmol/L、pH等于3.0的三异丙基乙磺酰-磷酸盐缓冲溶液，结果发现两对映体在9min以内即可实现分离，分离度为2.1(Elbashir A.A.,Suliman F.E.O.,Saad B.,Aboul-Enein H.Y.Determination of aminoglutethimideenantiomers in pharmaceutical formulations by capillary electrophoresis usingmethylated-β-cyclodextrin as a chiral selector and computational calculationfor their respective inclusion complexes[J].Talanta,2009,77(4):1388-1393)。Ali等使用Chiralpak IA手性柱和Chiralpak IB手性柱分别在甲基叔丁醚-THF(90:10,v/v)、100％二氯甲烷和100％乙腈三种溶剂组成中拆分氨鲁米特外消旋体，结果表明在三组溶剂组成的流动相中Chiralpak IA柱均能实现拆分，分离度分别为4.19、2.27和1.88，而Chiralpak IB柱不能拆分(Ali I.,Naim L.,Ghanem A.,Aboul Enein H.Y.Chiralseparations of piperidine-2,6-dione analogues on Chiralpak IA and ChiralpakIB columns by using HPLC[J].Talanta,2006,69(4):1013–1017)。Aboul-Enein等分别使用Chiralcel OD和Chiralcel OJ两种手性固定相拆分了氨鲁米特外消旋体，结果表明两种手性固定相均能拆分。Chiralcel OD在流动相正己烷/异丙醇＝60:40时，分离度为8.87；Chiralcel OJ在流动相正己烷/异丙醇＝50:50时，分离度达到10.34(Aboul-Enein H.Y.,Islam M.R.Direct chromatographic resolution of racemic aminoglutethimide andits acetylated metabolite using different cellulose based chiral stationaryphases[J].Chromatographia,1990,30(3-4):223-227)。该作者还在万古霉素ChirobioticV手性柱上，分别使用正相体系乙醇/正己烷(25/75,v/v)和反相体系乙腈/硝酸铵水溶液(10:90,v/v)的流动相对氨鲁米特对映体进行拆分，结果显示两种流动性下均不能拆分(Aboul-Enein H.Y.,Serignese V.Enantiomeric separation of several cyclicimides on a macrocyclic antibiotic(vancomycin)chiral stationary phase undernormal and reversed phase conditions[J].Chirality,1998,10(4):358-361)。E.R.Francotte等在1997年使用SMB色谱技术对氨鲁米特对映体进行了拆分，采用16根Chiracel OJ柱串联，流动相为15/85的正己烷/乙醇混合物，对浓度为16mg/ml氨鲁米特外消旋体拆分，获得纯度为99.8％的S型氨鲁米特对映体和纯度为99.9％的R型氨鲁米特对映体，产率为每千克手性固定相每天能够得到60克单一对映体，拆分每克氨鲁米特外消旋体溶剂消耗量为1.48升(Francotte E.R.,Richert P.Applications of simulated moving-bed chromatography to the separation of the enantiomers of chiral drugs[J].Journal of Chromatography A,1997,769(1):101–107)。
目前，已有消旋氨鲁米特的合成与色谱拆分方法研究较多，但是规模化连续化的工艺还欠缺。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外外消旋体的方法。
本发明的技术方案是，一种多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，该方法包括：
(1)针对氨鲁米特外消旋体的拆分，选择流动相和手性固定相，所述流动相为乙醇、正己烷和乙醇胺的混合物；所述手性固定相为涂敷纤维素-三(3,5)-二甲基苯基氨基甲酸酯的硅胶；
(2)构建多柱模拟移动床构态，确定每个区填充柱数，并确定模拟移动床操作模式；
(3)基于实验测量氨鲁米特对映体吸附平衡和吸附动力学数据，依据三角理论和各区液固流速限制条件，设计模拟移动床分离区，设计限制条件为单一氨鲁米特对映体纯度达到预期设定值；
(4)基于设计模拟移动床分离操作区，确定各区填充柱内流速、进出物料流速、进料浓度、切换时间和操作温度等操作条件；操作温度为20～60℃；
(5)实施模拟移动床分离氨鲁米特外消旋体；这是一个动态吸附分离体系，需要多个循环，操作系统才能达到稳定状态；当系统达到稳定后，在萃取口得到高纯度R-氨鲁米特对映体，在萃余口得到高纯度S-氨鲁米特对映体；
(6)在模拟移动床萃取口得到高纯度R-氨鲁米特对映体溶液和在萃余口得到高纯度S-氨鲁米特对映体溶液，这些溶液再经过浓缩、重结晶、过滤、干燥，得到高纯度R-氨鲁米特对映体和S-氨鲁米特对映体粉体产品。
依据三角理论，采用数学模型计算得到模拟移动床分离区。上述循环是指进出口阀门多次切换，。系统稳定是指：阀门切换前和切换后，模拟移动床体系多柱内浓度分布相同。
根据本发明的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，优选的是，所述流动相为乙醇、正己烷和乙醇胺的混合物，其体积比为2～100：2～100:0.01-1。
流动相的主要成分为乙醇和正己烷，乙醇胺为少量添加剂。
更进一步地，所述乙醇、正己烷和乙醇胺的体积比为：70:30:0.1。
优选的是，步骤(1)所述硅胶的颗粒直径10μm～50μm。硅胶固定相为手性固定相，纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂敷在硅胶上，硅胶是孔径发达的微孔材料，颗粒直径10μm～50μm，减少颗粒内扩散阻力对分离效率的影响。
根据本发明的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，优选的是，步骤(2)所述操作模式选自SMB工艺、Varicol工艺、Modicon工艺和Powerfeed工艺中的一种或一种以上。
进出口阀门同步切换时，分离性能Modicon工艺>Powerfeed工艺>SMB工艺。
异步控制Varicol工艺分离性能>SMB工艺。
异步控制Varicol工艺与Modicon工艺和Powerfeed工艺组合，分离性能最佳。
优选的是，步骤(2)所述模拟移动床构态为：所述模拟移动床色谱系统采用的色谱柱数量为4～12根连接成四个分离区、闭路、溶剂循环使用系统。
优选的是，步骤(2)所述每个区填充柱数的数值范围：1～3根。
根据本发明的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，优选的是，所述高纯度为99.0％以上。
优选的是，步骤(4)所述操作温度为20～30℃。
模拟移动床色谱分离技术涉及四种操作模式，即同步控制模拟移动床分离(SMB工艺)、异步控制模拟移动床分离(Varicol工艺)、进料速度周期变化模拟移动床分离(Powerfeed工艺)和进料浓度周期变化模拟移动床分离(Modicon工艺)。手性固定相为涂敷纤维素-三(3,5)-二甲基苯基氨基甲酸酯的硅胶，流动相为乙醇、正己烷和乙醇胺的混合物。采用本发明的模拟移动床色谱技术拆分氨鲁米特外消旋体，能够获得纯度高于99％的S-氨鲁米特对映体和纯度高于99％的R-氨鲁米特对映体。
本发明采用多柱模拟移动床色谱技术分离氨鲁米特外消旋体，涉及四种模拟移动床技术操作模式，即同步控制模拟移动床分离法(SMB工艺)、异步控制模拟移动床分离法(Varicol工艺)、进料速度周期变化模拟移动床分离法(Powerfeed工艺)和进料浓度周期变化模拟移动床分离法(Modicon工艺)。手性固定相拟采用涂敷纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯的硅胶，流动相为乙醇、正己烷和乙醇胺的混合物。该方法能够连续高效分离氨鲁米特外消旋体，获得高纯度(大于99％)的S-氨鲁米特对映体和高纯度R-氨鲁米特对映体。此方法填补了国内对于制备光学纯氨鲁米特对映体空白，为进一步研究单一氨鲁米特对映体药用机理奠定了基础。
同步控制模拟移动床分离法(SMB工艺)是普遍使用的色谱分离技术。模拟移动床的结构如图1所示，包括一个料液进口、一个洗脱剂进口、一个萃取液出口以及一个萃余液出口。这四股进出口将多个填充柱分割成四个区域。区I为洗脱剂进口和萃取液出口之间，作用是保证填充柱内手性固定相再生完全，以便手性固定相循环至区IV，强吸附组分R-AG对映体朝萃取液出口移动。区II为料液进口和萃取液出口之间，氨鲁米特对映体主要分离区之一，实现R-AG对映体和S-AG对映体组分分离。区III为进料口和萃余液出口之间，也是氨鲁米特对映体主要分离区之一，实现R-AG对映体和S-AG对映体组分分离。区IV为洗脱剂进口和萃余液出口之间，该区内流动相中S-AG对映体被填充柱内手性固定相完全吸附，以便流动相能够循环到区I使用，降低溶剂消耗。模拟移动床技术是通过进出料口的阀门切换模拟填充柱内吸附剂的移动。其四个进出口的位置在设定的时间间隔时沿着流动相流动方向同时移动一个填充柱的位置，柱中的固定相相对于进出料口位置移动，从而实现固液逆流过程，提高分离效率。
同步控制SMB工艺在进出料口位置切换周期内进料流速、进料浓度和每区填充柱分布等操作条件保持不变，限制其分离性能。为了进一步提高SMB的分离效率，几种改进SMB工艺被发展，如异步控制的Varicol工艺、进料浓度变化的Modicon工艺和进料流速变化的Powerfeed工艺。Modicon工艺在一个切换周期内改变进料浓度提高SMB分离性能，但进出物料口位置仍然是同步切换。图2a所示一个切换周期(Ts)内进料浓度可以设定由低到高变化或者相反，如前半个切换时间(0到0.5Ts)采取低浓度物料进料，后半个切换时间(0.5Ts到Ts)以高浓度物料进料，依次循环。Powerfeed工艺在一个切换周期内改变流速提高SMB分离性能，同样进出物料口位置仍然是同步切换。图2b所示一个切换周期内进料速度可以由高至低变化或者相反，如前半个切换时间(0到0.5Ts)采取高流速进料，后半个切换时间(0.5Ts到Ts)以低流速进料，依次循环。Varicol工艺操作原理基于一个切换周期内进出物料口位置异步切换。图3所示典型5塔Varicol工艺进出物料口位置切换顺序，在一个切换周期内分成二步切换洗脱液、进料、萃取液和萃余液四股物料。首先进料口向前移动一个填充柱，接着洗脱液、萃取液和萃余液三股物料口向前移动一个填充柱。与同步控制SMB工艺相比，异步控制Varicol工艺各区中的填充柱分布随着时间而变化，而且填充柱数目不受整数的限制，提高了各区中手性固定相的利用率，节省昂贵手性固定相的使用，降低分离成本。
本发明具有以下技术效果：
本发明采用模拟移动床色谱分离系统，从氨鲁米特外消旋体中分离出光纯度大于99％的S-氨鲁米特对映体和光纯度大于99％R-氨鲁米特对映体。生产连续，生产效率高，产品质量稳定，工艺简单。整个过程使用的溶剂可循环使用，降低成本，减少污染，实现清洁生产。
附图说明
图1.同步控制模拟移动床(SMB工艺),进料流速周期变化模拟移动床(Powerfeed工艺),进料浓度周期变化模拟移动床(Modicon工艺)分离氨鲁米特外消旋体流程图。D：洗脱剂；R-AG：R-氨鲁米特对映体；S-AG：S-氨鲁米特对映体。
图2.Powerfeed工艺和Modicon工艺的进料流速和进料浓度切换周期变化示意图。
图3.异步控制模拟移动床(Varicol工艺)分离氨鲁米特外消旋体流程图。D：洗脱剂；R-AG：R-氨鲁米特对映体；S-AG：S-氨鲁米特对映体。
具体实施方式
实施例1.同步模拟移动床分离氨鲁米特外消旋体
模拟移动床设备包括进样泵、洗脱泵、萃取泵、萃余泵、循环泵、填充柱、控制阀、在线检测器、控温器和计算机自动控制系统。物料样品溶液和洗脱液分别由进料入口和洗脱液入口进入模拟移动床系统，氨鲁米特的两个对映体分别从萃取液和萃余液两个出口流出。每隔一定的设置时间，样品液和洗脱液入口以及萃取液和萃余液出口同时沿流动相流动的方向切换至下一根填充柱位置，依次循环切换，实现流动相和手性固定相逆流流动。
外消旋氨鲁米特纯度99.0％，购买于大连美仑生物技术有限公司。流动相和洗脱剂均为乙醇、正己烷和乙醇胺的混合物，体积比为70：30：0.1。氨鲁米特外消旋体溶解在流动相中，浓度为6.0mg/ml，由进样泵注入。手性固定相为涂敷纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶，颗粒粒度为20μm。模拟移动床系统由六个填充柱连接构成四区分离体系，每个填充柱填充高度150mm,内径为10mm。
根据设计的操作分离区，确定模拟移动床操作条件如下：料液中氨鲁米特外消旋体浓度6.0mg/ml，料液流速0.54ml/min，洗脱液流速3.34ml/min，萃取液流速1.94ml/min，萃余液流速1.94ml/min，切换时间2.0min。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入色谱系统，通过模拟移动床色谱的自动控制系统，定期控制电磁阀的开闭，使样品液入口、洗脱液入口、萃取液出口、萃余液出口沿流动相方向定时切换移动一个填充柱，氨鲁米特的两个单一对映体分别从萃取液和萃余液两个出口流出，收集得到产品。系统操作温度控制25℃。
实验证明采用同步控制模拟移动床工艺拆分氨鲁米特外消旋，每天每升手性固定相能够获得75克R-氨鲁米特对映体和75克S-氨鲁米特对映体，R-氨鲁米特对映体产品纯度达到99.4％，S-氨鲁米特对映体产品纯度达到99.1％。得到每克单一对映体产品消耗溶剂2升。采用色谱分析产品纯度，分析条件为：流动相乙醇/正己烷/乙醇胺(70/30/0.1)，0.6ml/min流速，4.6×150mm,5μm,Chiralcel OD色谱柱，ThermoFisher U3000RS紫外检测器，254nm检测波长。
实施例2.Modicon工艺分离氨鲁米特外消旋体
在同步控制模拟移动床(SMB工艺)研究基础上，对改进Modicon工艺分离性能进行评价。
上述实施的SMB工艺，采用6个填充柱，进出料口位置周期切换时进料浓度和进料速度不变，恒定为6.0mg/ml(消旋体)和0.54ml/min。Modicom工艺采用改变进料浓度提高分离效率，进出料口位置周期切换时间仍为2.0min，但是前1.0min，采取低浓度进料(如1.5mg/ml)，后1.0min，采取高浓度进料(如10.5mg/ml)，切换周期内平均进料浓度为6.0mg/ml(消旋体)。通过分析发现Modicon工艺能够改善同步控制SMB的分离性能。在优化的操作条件下，Modicon工艺拆分氨鲁米特外消旋体，在萃取口和萃余口均能够得到纯度高于99.0％的R-氨鲁米特对映体和纯度高于99.0％的S-氨鲁米特对映体。与SMB工艺相比较，Modicon工艺将SMB工艺的产率提高25％，溶剂消耗平均降低21％。
实施例3.Powerfeed工艺分离氨鲁米特外消旋体
在同步控制模拟移动床(SMB工艺)研究基础上，对改进Powerfeed工艺分离性能进行评价。
同样在上述实施的6个填充柱SMB工艺，进出料口位置同步周期切换中进料速度恒定为0.54ml/min，进料浓度恒定为6.0mg/ml(消旋体)。Powerfeed工艺采用改变进料速度提高分离性能。进出料口位置周期切换时间仍为2.0min，但是前1.0min，采取高进料流速(如1.08ml/min)，后1.0min，采取低进料流速(如0ml/min)，切换周期内平均进料速度仍为0.54ml/min。为了与SMB工艺进行比较，设计时，区I和区II流动相流速与SMB工艺相同，由于进料流速变化，需要调节区III和区IV流动相流速和洗脱剂流速，使Powerfeed工艺中平均流速接近SMB工艺。当系统达到循环稳定后，结果发现在萃取口和萃余口均能够得到纯度高于99.0％的R-氨鲁米特对映体和S-氨鲁米特对映体，与SMB工艺相比较，Powerfeed工艺将SMB产率平均提高10％，溶剂消耗平均降低8％。
实施例4.Varicol工艺分离氨鲁米特外消旋体
在同步控制模拟移动床(SMB工艺)研究基础上，对改进Varicol工艺分离性能进行评价。
Varicol工艺采用5个填充柱，进料、洗脱液、萃取液和萃余液四股物料位置切换顺序不是同步，其它操作条件与上述同步控制6柱SMB工艺相同。四股物料位置周期切换时间仍为2.0min，但分两次切换进出料口。1.0min时切换进料口，向前移动一个填充柱，其它物料口位置不动。2.0min时切换洗脱液、萃取液和萃余液三股物料位置，向前移动一个填充柱，进料口位置不动。结果发现，5柱Varicol工艺拆分氨鲁米特外消旋体，在萃取口和萃余口均能够得到纯度高于99.0％的R-氨鲁米特对映体和S-氨鲁米特对映体。与6柱SMB工艺相比较，发现在相同的进料量下，产品纯度达到99.0％以上，Varicol工艺相较于SMB工艺在产率上有较为明显的优势，提高了约20％，而溶剂消耗量基本没有增加。同时Varicol工艺还少用了一根色谱柱，节省了约17％的手性填料使用量，降低了分离成本。此外，对于串联系统的模拟移动床设备，减少回路中色谱柱的数目可有效降低运行过程中系统的压力，降低系统的耐压要求，可实现减少设备投资费用的目的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：该方法包括：
(1)针对氨鲁米特外消旋体的拆分，选择流动相和手性固定相，所述流动相为乙醇、正己烷和乙醇胺的混合物；所述手性固定相为涂敷纤维素-三(3,5)-二甲基苯基氨基甲酸酯的硅胶；
(2)构建多柱模拟移动床构态，确定每个区填充柱数，并确定模拟移动床操作模式；
(3)基于实验测量氨鲁米特对映体吸附平衡和吸附动力学数据，依据三角理论和各区液固流速限制条件，设计模拟移动床分离区，设计限制条件为单一氨鲁米特对映体纯度达到预期设定值；
(4)基于设计模拟移动床分离操作区，确定各区填充柱内流速、进出物料流速、进料浓度、切换时间和操作温度等操作条件；操作温度为20～60℃；
(5)实施模拟移动床分离氨鲁米特外消旋体；这是一个动态吸附分离体系，需要多个循环，操作系统才能达到稳定状态；当系统达到稳定后，在萃取口得到高纯度R-氨鲁米特对映体，在萃余口得到高纯度S-氨鲁米特对映体；
(6)在模拟移动床萃取口得到高纯度R-氨鲁米特对映体溶液和在萃余口得到高纯度S-氨鲁米特对映体溶液，这些溶液再经过浓缩、重结晶、过滤、干燥，得到高纯度R-氨鲁米特对映体和S-氨鲁米特对映体粉体产品。
2.根据权利要求1所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：所述流动相为乙醇、正己烷和乙醇胺的混合物，其体积比为2～100：2～100:0.01-1。
3.根据权利要求2所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：所述乙醇、正己烷和乙醇胺的体积比为：70:30:0.1。
4.根据权利要求1所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：步骤(1)所述硅胶的颗粒直径10μm～50μm。
5.根据权利要求1所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：步骤(2)所述操作模式选自SMB工艺、Varicol工艺、Modicon工艺和Powerfeed工艺中的一种或组合。
6.根据权利要求1所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：步骤(2)所述模拟移动床构态为：所述模拟移动床色谱系统采用的色谱柱数量为4～12根连接成四个分离区、闭路、溶剂循环使用系统。
7.根据权利要求1所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：步骤(2)所述每个区填充柱数的数值范围：1～3根。
8.根据权利要求1所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：所述高纯度为99.0％以上。
9.根据权利要求1所述的多柱模拟移动床色谱技术连续分离氨鲁米特外消旋体的方法，其特征在于：步骤(4)所述操作温度为20～30℃。
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