CN106361758B - 一种复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，每100g乳剂的重量组成为：伊维菌素0.1～2g，吡喹酮0.1～25g，氢溴酸槟榔碱0.01～3g，溶剂油1～10g，助溶剂0.1～5g，乳化剂20～30g，助乳化剂10～20g，余量为去离子水。本发明制备的乳剂，抗虫谱广，疗效显著，使用时既可以用油稀释后注射使用，也可以用水稀释后饮水或者注射使用，根据临床具体情况灵活选择。同时本发明还进一步公开了其制备方法，工艺可操作性强，利于转化。

Description

一种复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用药品技术领域，具体涉及一种复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂及其制备方法。

背景技术

动物寄生虫病是畜禽养殖过程中常见传染病，其中线虫、绦虫、吸虫和昆虫类寄生虫发病概率几乎占80%以上，是兽医临床常见病和多发病。畜禽感染寄生虫后，虫体在宿主体内繁殖、发育，吸收动物体内营养，动物吃进去的营养被寄生虫利用，外表消瘦，营养不良，严重影响畜禽生产水平。有些昆虫类寄生虫，除了引起畜禽营养不良外，还会引起局部溃烂、出血，严重的继发感染，又会爆发其他疫病，严重威胁着畜禽健康。

为了防控寄生虫病的发生，生产上需要定期对动物进行驱虫，保健型驱虫需要广谱的驱虫药，但目前很少有所有类型寄生虫都驱杀的药物。因此，一般多使用几种药物配合使用，如驱线虫、昆虫的伊维菌素和驱绦虫、吸虫的吡喹酮配合使用，疗效非常显著，也是时下比较流行的一种驱虫方案。

伊维菌素属于阿维菌素类抗线虫药，主要是增强无脊椎动物神经突触后膜对氯离子的通透性，从而阻断神经信号传递，最终使虫体的神经麻痹而致死。杀虫作用主要通过两种不同的途径来增强神经膜对氯离子通透性的，其一是通过增强无脊椎动物外周神经抑制递质γ-氨基丁酸的释放；其二是引起由谷氨酸控制的氯离子通道开放。由于哺乳动物没有谷氨酸控制的氯离子通道，因此对哺乳动物使用相对安全。伊维菌素对线虫、昆虫类寄生虫具有高效的驱杀作用，且用量很少，每公斤体重约2～3mg即可达到理想效果。

吡喹酮是临床上常见的驱绦虫、吸虫类药物，外观为白色或类白色粉末，味苦有引湿性。服用后，可使宿主体内血吸虫产生痉挛性麻痹而脱落，并向肝脏移行。对大多数绦虫成虫和未成熟虫体均有效，加之对动物毒性极小，是很理想的药物。其抗虫机理为对血吸虫有5-TH样作用，引起虫体痉挛性麻痹；同时能够影响虫体肌浆膜对钙离子通透性，是钙离子内流增加，使虫体死亡。吡喹酮毒性也非常低，应用安全。

目前，吡喹酮剂型主要集中在片剂、粉剂，液体制剂比较少，文献中有对液体剂型研究的报导，但普遍载药量不高，而临床上高含量的复方吡喹酮液体制剂需求量很大，伊维菌素虽有液体制剂，但单一使用仅对线虫和昆虫类寄生虫有效，如果能配合抗绦虫和吸虫的吡喹酮使用，一次用药，多种虫体都驱杀，势必有着广泛的应用前景。

针对上述情况，市场上需要一种能够将伊维菌素吡喹酮复配在一起，且稳定性强，载药量高的液体制剂来弥补不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，同时提供其制备方法是本发明的另一发明目的。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，每100g乳剂的重量组成为：伊维菌素0.1～2g，吡喹酮0.1～25g，氢溴酸槟榔碱0.01～3g，溶剂油1.0～10g，助溶剂0.1～5g，乳化剂20～30g，助乳化剂10～20g，余量为去离子水。

优选地，每100g乳剂的重量组成为：伊维菌素0.5～1g，吡喹酮5～20g，氢溴酸槟榔碱1.0～2g，溶剂油3～8g，助溶剂2～4g，乳化剂23～28g，助乳化剂12～18g，余量为去离子水。

优选地，每100g乳剂的重量组成为：伊维菌素1g，吡喹酮15g，氢溴酸槟榔碱1.5g，溶剂油6g，助溶剂3g，乳化剂25g，助乳化剂15g，余量为去离子水。

优选地，所述溶剂油为乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、注射用大豆油、油酸乙酯中的一种或两种的混合物。

优选地，所述助溶剂为N,N-二甲基丙烯基脲。

优选地，所述乳化剂为吐温-81、吐温-40、吐温-80中的一种与司盘-80、司盘-85中的一种复配后的混合表面活性剂。

优选地，所述助乳化剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇200或丙三醇的一种或两种混合物。

优选地，所述去离子水为灭菌去离子水。

所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂的制备方法，包括以下步骤：（a）先将伊维菌素、吡喹酮与溶剂油混合，依次加入助溶剂、乳化剂混合得体系1；（b）将氢溴酸槟榔碱溶于去离子水中，加入助乳化剂混合，得体系2；（c）将体系1加热至60～80℃，在此温度下缓慢加入体系2，边加边搅拌，体系由稀变稠，待体系2完全加入后，继续搅拌并维持温度60～80℃至少30min，之后停止搅拌，静置冷却至室温即得。

本发明组方合理，针对畜禽体内外寄生虫治疗具有抗虫谱宽，线虫类、绦虫类、吸虫类和昆虫类寄生虫都有驱杀作用，且使用安全，疗效确切。

本发明制备的乳剂特征非水包油型、也非油包水型，而是油水互溶的双连续型，临床使用时，可以用油稀释后注射用，也可以用水稀释后饮水或注射用，可以根据临床需要随机应变。

本发明组方中，各组分在其中起到的效果为：

1）选用的伊维菌素、吡喹酮和氢溴酸槟榔碱作为药物组合，伊维菌素针对线虫类和昆虫类寄生虫驱杀作用非常强，而吡喹酮对绦虫类和吸虫类驱杀作用理想，氢溴酸槟榔碱可辅助驱杀寄生虫，组方驱虫谱广，尤其对畜禽定期驱虫保健，临床效果显著；

2）本发明选择吐温类和司盘类表面活性剂配合使用，是因为这两种表面活性剂配合下，非常利于形成稳定的双连续相乳剂；

3）本发明选用的N,N-二甲基丙烯基脲为助溶剂，可增加药物溶解度，防止高载药量的吡喹酮在后期放置过程中出现药物析出现象，助溶剂的选择也是本发明的一个组方创新点。

除了组方优势之外，本发明的工艺简单，不需要引进复杂的设备，一般兽药企业的GMP车间都能生产，因此生产成本低，有利于药物的大范围推广。

本发明与现有技术相比，通过组方和工艺的改进，达到的技术效果为：首先，本发明的乳剂抗虫谱广，使用安全，性质稳定，疗效显著；其次，本发明制备的乳剂为双连续相，临床使用时，可以用油稀释后注射用，也可以用水稀释后饮水或注射用，可以根据临床需要随机应变，使用方便。再者，本发明的制备工艺可操作性强，利用转化。

附图说明

图1是本发明实施例1制得的双连续相乳剂的电子显微镜照片；（HV=80.0kv，Direct Mag：5000x）。

具体实施方式

以下将通过实施例具体说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。

实施例1-10

为使说明书简洁，下面以表的形式给出实施例1-10所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂的重量组成，具体见表1所示。

实施例1-10所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂的制备方法，包括以下步骤：

（a）将伊维菌素、吡喹酮与溶剂油混合均匀，加入助溶剂搅拌均匀，再加入乳化剂搅拌均匀，得体系1；

（b）将氢溴酸槟榔碱溶解于去离子水中，再加入助乳化剂，搅拌均匀，得体系2；

（c）将体系1加热至70℃，并维持恒温，此时缓慢加入体系2，边加边搅拌，体系由稀变稠，待体系2加入完毕后，继续搅拌并维持温度70℃40min，之后停止搅拌，静置冷却至室温即得。

在其他实施例中，步骤（c）中体系的温度只要满足在60～80℃之间，待体系2加入完毕后继续维持时间至少30min均可实现本发明的效果。

表1实施例1-10的重量组成（共100g）

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试验例

试验例1 本发明产品的产品性质及稳定性试验

对实施例1-10制备的产品进行扫描电镜观察，如图1所示，从图1可以看出，本发明制得的乳剂呈水相和油相双连续相分布。

本发明获得的产品的外观为质地均一的淡黄色或黄色液体，对本发明的实施例1-10进行取样，对各实施例均分别进行常温放置、40℃高温高湿放置、4℃低温放置和-20℃冷冻放置，并于0d，15d，30d，90d和180d时分别取样观察性状，结果发现，各实施例得到的产品均无分层及药物析出情况，具有较好的稳定性。

试验例2 本发明产品的安全性试验

以下通过临床实验验证药物使用的安全性。

选取20g左右的昆明种小白鼠80只，分4组，每组20只，第一组为对照组，第2、3、4组为本发明的高、中、低剂量组。以实施例1为例，分别给第2、3、4组小鼠每只灌胃原液、2倍稀释液和4倍稀释液0.5ml，对照组灌胃同等剂量的生理盐水，施药后连续观察一周，并记录各组小鼠的饮水、饮食、死亡、临床表现，若有死亡小鼠则在死亡后的8h之内进行剖检，若无死亡则实验结束后每组随机选取2只，颈椎脱臼致死后剖检，观察各个器官的病变情况和受损情况并记录。

实验结果：

1.各组小鼠饮水、饮食都正常，无差异；

2.各组小鼠均未出现死亡；

3.各组小鼠无中毒临床表现；

4.三组小鼠剖检正常，各器官无损伤和其他中毒特征；

结果表明：本发明的双连续相伊维菌素吡喹酮乳剂安全性良好。

试验例3药效试验

某地区发病兔场，3月龄新西兰肉兔，由于养殖环境差，断奶后未及时打驱虫针，再加上环境湿度大，温度高，造成兔群中螨虫病高发，主要体征表现为耳廓内部有大块结痂，有些严重的甚至不用掰开耳廓从外面直接看到。由于痒家兔频繁用脚抓耳朵，造成溃烂，极易继发感染，且由于免疫力低下，环境条件差，也怀疑有其他种类的寄生虫混感。选取病情相近的家兔60只，随机分3组，每组20只。第一组为对照组，每只颈部皮下注射1ml生理盐水，第二组为普通伊维菌素注射液药物对照组，每只按3mg/kg注射伊维菌素注射液，第三组为本发明的药物组，将实施例1制备的本发明双连续相乳剂，以伊维菌素量计算，3mg/kg的剂量，颈部皮下注射。一周后，再重复用药一次。治疗后，每日观察家兔的表现和螨虫结痂脱落情况，并记录，结果见表2所示。

评价标准：

死亡：指试验期间试验动物出现死亡，-1分；

无效：指用药后，试验动物虽未出现死亡，但症状表现和体征未有改善迹象，0分；

转归：指用药后，试验动物症状表现和体征明显改善，家兔不再剧烈抓耳廓，耳廓内部结痂明显变小，但还未完全消失，处于康复期，1分；

痊愈：指用药后，试验动物完全康复，与发病前的一切行为和体征无差别，耳廓内结痂完全脱落消失，2分；

总有效率：指用药后转归和痊愈的试验动物个数与本组试验动物总数的比值×100%；

表2 药效试验结果

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试验结果：对照组不用任何药物，完全靠动物自身抵抗力的情况下，体内寄生虫愈发严重；普通伊维菌素注射液组，转归率40%，痊愈率45%，总有效率85%，本发明乳剂组，转归率20%，痊愈率75%，总有效率为95%，明显优于普通伊维菌素注射液组。

试验结论：本发明的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂对动物体表寄生虫的治疗具有显著的疗效。

Claims (7)

1.一种复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，其特征在于，每100g乳剂的重量组成为：伊维菌素0.1～2g，吡喹酮0.1～25g，氢溴酸槟榔碱0.01～3g，溶剂油1.0～10g，助溶剂0.1～5g，乳化剂20～30g，助乳化剂10～20g，余量为去离子水；所述乳化剂为吐温-81、吐温-40、吐温-80中的一种与司盘-80、司盘-85中的一种复配后的混合表面活性剂；所述助溶剂为N,N-二甲基丙烯基脲。

2.如权利要求1所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，其特征在于，每100g乳剂的重量组成为：伊维菌素0.5～1g，吡喹酮5～20g，氢溴酸槟榔碱1.0～2g，溶剂油3～8g，助溶剂2～4g，乳化剂23～28g，助乳化剂12～18g，余量为去离子水。

3.如权利要求2所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，其特征在于，每100g乳剂的重量组成为：伊维菌素1g，吡喹酮15g，氢溴酸槟榔碱1.5g，溶剂油6g，助溶剂3g，乳化剂25g，助乳化剂15g，余量为去离子水。

4.如权利要求1-3任一所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，其特征在于，所述溶剂油为乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、注射用大豆油、油酸乙酯中的一种或两种的混合物。

5.如权利要求1-3任一所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，其特征在于，所述助乳化剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇200或丙三醇的一种或两种混合物。

6.如权利要求1-3任一所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂，其特征在于，所述去离子水为灭菌去离子水。

7.权利要求1-3任一所述的复方伊维菌素吡喹酮双连续相乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）先将伊维菌素、吡喹酮与溶剂油混合，依次加入助溶剂、乳化剂混合得体系1；（b）将氢溴酸槟榔碱溶于去离子水中，加入助乳化剂混合，得体系2；（c）将体系1加热至60～80℃，在此温度下，缓慢加入体系2，边加边搅拌，体系由稀变稠，待体系2完全加入后，继续搅拌并维持温度60～80℃至少30min，之后停止搅拌，静置冷却至室温即得。