CN106349130B - 一种新的氟苯尼考的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟苯尼考（I）的合成方法，其特征在于：包括不对称Henry反应步骤。所述不对称Henry反应步骤：将对甲砜基苯甲醛（II）与氟代硝基乙烷（III）在催化液中进行不对称Henry反应生成成(1R,2S)‑3‑氟‑1‑(4‑(甲砜基)苯)‑2‑硝基丙烷‑1‑醇（IV）。本发明合成氟苯尼考过程中，对环境不造成负担，同时能节约污染物处理成本；本发明合成氟苯尼考过程中，反应步骤简单，成本大大降低；本发明合成氟苯尼考过程中，使用的催化剂易得，且收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种新的氟苯尼考的合成方法。
背景技术
氟苯尼考是美国Schering-Plough公司于1979年在甲砜霉素基础上研发的一种β-氨基醇类动物专用抗生素，与甲砜霉素相比，具有更好的抗菌活性、安全性、有效性和耐药性，没有再生障碍性贫血、致畸、致癌和致突变作用。目前已在水产和畜牧养殖业中广泛用于预防和治疗鱼类、猪牛等细菌性疾病。
目前工业上生产氟苯尼考主要通过对甲砜基苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应得到外消旋的对甲砜基苯丝氨酸乙酯，然后通过酒石酸拆分得到所需构型，酯基还原，与二氯乙腈形成噁唑啉，进而通过Ishikawa试剂氟化，水解开环即可制得氟苯尼考。该路线缺点包括：1.制备铜盐时产生大量硫酸铜废水，对环境污染严重，废水处理成本较高；2.通过拆分分离单一异构体，只得到一半所需构型中间体，尽管目前通过差向异构/水解化学手段可以进行废弃构型的转化，但反应步骤和成本都相应的大幅增加。
1992年，Schering-Plough公司的Wu（US 5352832）等回顾、评价了十多年来的氟苯尼考的工艺开发、改进过程，创造性的提出了以对甲砜基苯甲醛为起始原料，通过Sharpless不对称环氧化高对映选择性引入手性中心进而实现了不对称合成氟苯尼考的新路线。该路线是第一条通过不对称方法合成氟苯尼考的路线，但总收率较低，关键反应Sharpless不对称环氧化进行大规模生产尚有许多限制因素。
2008年，林国强小组（Tetrahedron,2008, 64 (33), 7822）用HNL酶催化的方法完成了氟苯尼考的不对称合成。此路线存在合成方法中酶催化剂不易得、路线较长、总收率较低等的缺点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种合成氟苯尼考（Ⅰ）的新方法，以实现以下发明目的：
1、本发明合成氟苯尼考过程中，对环境不造成负担，同时能节约污染物处理成本；
2、本发明合成氟苯尼考过程中，反应步骤简单，成本大大降低；
3、本发明合成氟苯尼考过程中，使用的催化剂易得，且收率较高。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的反应过程如下：
一种新的氟苯尼考（I）的合成方法，其特征在于：包括不对称Henry反应步骤。
以下是对上述技术方案的进一步改进：
所述不对称Henry反应步骤：将对甲砜基苯甲醛（II）与氟代硝基乙烷（III）在催化液中进行不对称Henry反应生成成(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）。
所述方法还包括还原反应、氨解反应步骤：所述还原反应步骤：通过钯碳催化还原硝基制得(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-氨基丙烷-1-醇（V）；所述氨解反应步骤：加入二氯甲酸甲酯进行氨解反应即得氟苯尼考（I）；所述钯碳的有效物含量为10-12%。
所述催化液是由催化剂与有机溶剂混合制成；所述催化剂为四氢salen配体与铜形成的复合物，四氢salen配体结构通式如下所示：
所述结构通式中式中：R为H、芳基、C1-12的烃基；所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基。
所述四氢salen配体结构具体为（Ia）或（Ib）或（Ic）或（Id），具体结构式如下：
所述四氢salen配体与对甲砜基苯甲醛与的摩尔比为0.01-0.2：1。
所述催化剂中的四氢salen配体与对甲砜基苯甲醛与的摩尔比为0.05-0.15：1。
所述有机溶剂为醇、卤代烃、芳香烃、醚的一种或几种；所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的一种或几种；所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿、1, 2-二氯乙烷的一种或几种；所述芳香烃为苯、甲苯、氯苯的一种或几种；所述醚为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃的一种或几种。
所述催化液制备步骤中，所用有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、1, 2-二氯乙烷、甲苯。
所述不对称Henry反应中，反应温度为25℃-50℃。
由于采用了上述技术方案，本发明达到的技术效果如下：
1、本发明合成氟苯尼考（I）过程中，对环境不造成负担，同时能节约污染物处理成本；
2、本发明合成氟苯尼考（I）过程中，反应步骤简单，成本大大降低；
3、本发明合成氟苯尼考（I）过程中，使用的催化剂易得，且收率较高。
具体实施方式
实施例1 (1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）的制备
步骤1 催化液制备：依次将3Å分子筛、四氢salen配体（Ia）(82 mg, 0.2 mmol) 、(CuOTf)2.C6H5CH3 (10 mg, 0.02 mmol) 加入二氯甲烷中（8 mL），制得催化液；所述四氢salen配体（Ia）的加入量为甲砜基苯甲醛（II）的加入量的10 mol%；所述CuOTf)2.C6H5CH3的加入量占甲砜基苯甲醛（II）的加入量的 1 mol%。
步骤2 不对称Henry反应：在制得的催化液中加入氟代硝基乙烷（III）(2.1 g,0.022 mol)，室温搅拌10分钟后，加入对甲砜基苯甲醛（II）(3.7 g, 0.02 mol)，加热至30℃后搅拌反应24小时，进行催化反应。
步骤3 收集：将催化反应后的物料减压蒸馏，柱层析得(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）4.2g，收率为75%。
(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇的检测指标：ESI(MS): m/z= 248[M+H]+。
实施例2 (1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）的制备
步骤1 催化液制备：将3Å分子筛、四氢salen配体（Ib）(93 mg, 0.2 mmol)、(CuOTf)2.C6H5CH3 (10 mg, 0.02 mmol)依次加入四氢呋喃中（8 mL），制得催化液；所述四氢salen配体（Ia）的加入量为甲砜基苯甲醛（II）的加入量的10 mol%；所述CuOTf)2.C6H5CH3的加入量占甲砜基苯甲醛（II）的加入量的 1 mol%
步骤2 不对称Henry反应：在催化液中加入氟代硝基乙烷III(2.1 g, 0.022mol)，室温搅拌10分钟后，加入对甲砜基苯甲醛II(3.7 g, 0.02 mol)，加热至25度搅拌反应24小时，反应完全。
步骤3 收集：将催化反应后的混合物料进行减压蒸馏，柱层析得(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）4 g，收率为72%。
(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）的检测指标：ESI(MS):m/z = 248[M+H]+。
实施例3 (1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）的制备
步骤1 催化液制备：将3Å分子筛、四氢salen配体（Ic）(104 mg, 0.2 mmol)、(CuOTf)2.C6H5CH3 (10 mg, 0.02 mmol)依次加入甲苯中（8 mL），制得催化液；所述四氢salen配体（Ia）的加入量为甲砜基苯甲醛（II）的加入量的10 mol%；所述CuOTf)2.C6H5CH3的加入量占甲砜基苯甲醛（II）的加入量的 1 mol%。
步骤2不对称Henry反应：在催化液中加入氟代硝基乙烷III(2.1 g, 0.022 mol)，室温搅拌10分钟后，加入对甲砜基苯甲醛II(3.7 g, 0.02 mol)，加热至35度搅拌反应24小时，反应完全。
步骤3 收集：将催化反应后的物料进行减压蒸馏，柱层析得(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）4.3 g，收率为76%。
(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）的检测指标：ESI(MS):m/z = 248[M+H]+。
实施例4 (1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）的制备
步骤1 催化液制备：将3Å分子筛、四氢salen配体（Id）(115 mg, 0.2 mmol)、(CuOTf)2.C6H5CH3 (10 mg, 0.02 mmol)依次加入甲醇中（8 mL），制得催化液；所述四氢salen配体（Ia）的加入量为甲砜基苯甲醛（II）的加入量的10 mol%；所述CuOTf)2.C6H5CH3的加入量占甲砜基苯甲醛（II）的加入量的 1 mol%。
步骤2 不对称Henry反应：在催化液中加入氟代硝基乙烷III(2.1 g, 0.022mol)，室温搅拌10分钟后，加入对甲砜基苯甲醛II(3.7 g, 0.02 mol)，加热至40度搅拌反应24小时，反应完全。
步骤3 收集：将催化反应后的物料进行减压蒸馏，柱层析得(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）4.5 g，收率为80%。
(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）的检测指标：ESI(MS):m/z = 248[M+H]+。
实施例5 氟苯尼考（I）的制备
步骤1 还原反应：将实施例1-4制备的化合物(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇（IV）(5.3 g, 0.02 mol)、10%钯碳0.5 g加入甲醇中，加氢还原，反应完全后，过滤回收钯碳。
步骤2 氨解反应：向母液加入二氯乙酸甲酯(5.7 g, 0.04 mol)和三乙胺(0.4 g,0.004 mol)，室温搅拌18小时，反应完全后，减压蒸馏，柱层析得氟苯尼考（I）5 g，收率为70%。
本发明制备的氟苯尼考相关指标检测如下：
mp151-152℃； -18.1 (c 1, DMF)；ESI(MS): m/z = 356[M-H]-.1H NMR(DMSO-d 6): δ = 3.15(s, 3H), 4.23-4.29(m, 1H), 4.30-4.72(m, 2H), 4.97(d, 1H, J=2.8Hz), 6.13(d, 1H, J=4.4Hz), 6.44(s, 1H), 7.59(d, 2H, J=8Hz), 7.83(d, 2H, J=8Hz) ppm。
除非另有说明和本领域常用单位，本发明中所采用的百分数均为重量百分数，本发明所述的比例，均为质量比例。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：包括不对称Henry反应步骤；
所述不对称Henry反应步骤：将对甲砜基苯甲醛与氟代硝基乙烷在催化液中进行不对称Henry反应生成(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-硝基丙烷-1-醇；
所述方法还包括还原反应、氨解反应步骤：所述还原反应步骤：通过钯碳催化还原硝基制得(1R,2S)-3-氟-1-(4-(甲砜基)苯)-2-氨基丙烷-1-醇；所述氨解反应步骤：加入二氯甲酸甲酯进行氨解反应即得氟苯尼考；所述钯碳的有效物含量为10-12%。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述催化液是由催化剂与有机溶剂混合制成；所述催化剂为四氢salen配体与铜形成的复合物，四氢salen配体结构通式如下所示：
所述结构通式中：R为H、芳基、C1-12的烃基；所述的烃基包括饱和或不饱和的开链烃基、饱和或不饱和的环状烃基。
3.根据权利要求2所述一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述四氢salen配体结构具体为（Ia）或（Ib）或（Ic）或（Id），具体结构式如下：
。
4.根据权利要求2所述一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述四氢salen配体与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.01-0.2：1。
5.根据权利要求2所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述催化剂中的四氢salen配体与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.05-0.15：1。
6.根据权利要求2所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为醇、卤代烃、芳香烃、醚的一种或几种；所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的一种或几种；所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿、1, 2-二氯乙烷的一种或几种；所述芳香烃为苯、甲苯、氯苯的一种或几种；所述醚为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述催化液制备步骤中，所用有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、1, 2-二氯乙烷、甲苯。
8.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述不对称Henry反应中，反应温度为25℃-50℃。
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