CN106336369A - 一种艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型及其制备方法。该化合物是用于治疗骨质疏松症。本方法操作简便、高效，利于工业化生产，同时更容易的产品晶体稳定性好,纯度高。
Description
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是用于治疗骨质疏松症的药物艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型及其制备方法。
背景技术：
艾地骨化醇(Eldecalcitol)是由日本中外制药株式会社针对治疗骨质疏松症开发的药物，是第二代维生素D3类似物，商品名为目前仅在日本市场上市。
原研厂家日本中外制药株式会社在专利WO1998000397中仅公开了艾地骨化醇(Eldecalcitol)的合成及纯化方法，但具体晶型以及详细的制备方式并未报道。此后涉及该化合物的期刊、专利以及技术文档都未对其晶型及获得方法进行报道。
由于艾地骨化醇(Eldecalcitol)的合成路线长难度大，因此生产成本高。随着现代分离技术的发展，制备级液相色谱广泛应用于分离领域，为了尽可能的多得到高纯度的产品，将艾地骨化醇粗品使用制备级液相色谱进行纯化是很好的选择，但分离后得到的艾地骨化醇为无定型态的固体，经过研究对比发现，无定型态的固体的产品稳定性远低于具有晶型的固体产品，同时制备级液相色谱分离的成本也是较高的。
为提高固体产品的稳定性以及降低纯化的成本，本发明人经过多个结晶条件的筛选和优化，得到了能够同时获得高收率和高纯度的条件，结晶获得的固体产品具有未见报道的晶型，同时经过稳定性考察证明，其稳定性远高于无定型态的固体，适合长期保存或制剂生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型及其制备方法。该方法操作简便、高效，利于工业化生产，同时以高收率获得的高纯度的固体产品，固体产品所具有的晶型未见报道，同时稳定性优于无定型固体，不易发生降解。
本发明提供艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型，本发明中命名为晶型A、晶型B。
本发明的一个目的是提供艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.20±0.2°；5.37±0.2°；10.00±0.2°；10.39±0.2°；13.52±0.2°；14.05±0.2°；15.58±0.2°；15.91±0.2°；17.35±0.2°；17.92±0.2°；18.90±0.2°；20.09±0.2°；20.61±0.2°；20.85±0.2°；22.86±0.2°；23.26±0.2°；24.27±0.2°；25.13±0.2°；25.83±0.2°；26.34±0.2°；28.61±0.2°；28.99±0.2°；30.32±0.2°；32.40±0.2°；34.23±0.2°；39.10±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射与图1基本一致。
更进一步的，本发明提供的艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A，其特征在于，在加热至138.7℃附近开始出现吸热峰，在加热至142.5℃附近开始出现放热峰，其差示扫描量热法分析图基本与图2一致。
更进一步的，本发明提供的艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A，其特征在于，在加热至300℃时，具有约10.3％的失重，其热重分析图基本与图3一致。
本发明的第二个目的是提供晶型A的制备方法，包含如下过程：
a)室温下，将化合物I粗品与乙酸乙酯溶剂混合；
b)搅拌下，将混合物加热至35至40度，直至形成透明均一的溶液；
c)将溶液先缓慢冷却至室温，然后将冷却后的溶液置于-18度下冷冻析晶10至16小时；
d)滤出晶体，用冷的乙酸乙酯洗涤，室温下真空干燥，得白色针状晶体。
本发明的第三个目的是艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.80±0.2°；5.19±0.2°；9.98±0.2°；10.39±0.2°；11.88±0.2°；14.02±0.2°；14.72±0.2°；14.97±0.2°；15.63±0.2°；15.86±0.2°；17.32±0.2°；17.95±0.2°；18.84±0.2°；20.51±0.2°；20.83±0.2°；22.69±0.2°；23.28±0.2°；25.16±0.2°；26.14±0.2°；27.36±0.2°；31.48±0.2°；34.61±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的(艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图4一致。
更进一步的，本发明提供的艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B，其特征在于，在加热至135.8℃附近开始出现吸热峰，在加热至139.1℃附近开始出现放热峰，其差示扫描量热法分析图基本与图5一致。
更进一步的，本发明提供的艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B，其特征在于，在加热至300℃时，具有约8.5％的失重，其热重分析图基本与图6一致。
本发明的第四个目的是提供晶型B的制备方法，包含如下过程：
a)室温下，将化合物I粗品与丙酮溶剂混合；
b)搅拌下，将混合物加热至35至40度，直至形成透明均一的溶液；
c)将溶液先缓慢冷却至室温，然后将冷却后的溶液置于-18度下冷冻析晶10至16小时；
d)滤出晶体，用冷的丙酮洗涤，室温下真空干燥，得白色针状晶体。
本发明方法的优点主要在于
1)操作简便，易于工业放大；
2)制备过程中所使用的溶剂沸点中等，容易回收套用；
3)由制备方法得到的晶体纯度高于已有文献报道的方法，晶体纯度达到99.5％以上，HPLC检测谱图如图7和图8。
4)晶型A和晶型B目前未见报道，同时的晶体稳定性高于无定型固体。
表1为晶型A和B与无定型固体稳定性对比研究。
无定型固体和本发明所述的晶型A和B稳定性测试前均为白色固体。由于该维生素D类似物的长期保存条件一般为在温度零下20℃±2℃，因此在稳定性测试在零下20℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，考察结晶的稳定性，结果见下表：
附图说明
图1为本发明所述艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A的X-射线衍射(X-PRD)图谱；
图2为本发明所述艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A的示差扫描量热分析(DSC)图谱。
图3为本发明所述艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A的热重分析(TGA)图谱。
图4为本发明所述艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B的X-射线衍射(X-PRD)图谱；
图5为本发明所述艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B的示差扫描量热分析(DSC)图谱。
图6为本发明所述艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B的热重分析(TGA)图谱。
图7为实施例1所制备的艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A的HPLC检测谱图。
图8为实施例2所制备的艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B的HPLC检测谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
X-PRD谱是在Bruker D8Advance衍射仪上采集得的(铜靶，)，所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
DSC谱是在TA Instruments DSC Q2000仪器上采集得到的，所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率/℃/分钟：10℃/分钟
保护气体：氮气
TGA谱是在TA Instruments TGA Q500仪器上采集得到的，所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
实施例1
化合物I晶型A的制备:
将1g艾地骨化醇粗品(纯度95％)与10mL乙酸乙酯在圆底烧瓶中混合，搅拌下，水浴加热至内温35度至40度，直至形成透明均一的溶液。停止加热，缓慢降温至室温后，将圆底烧瓶密封用后放置于-18度冷冻析晶。10至16小时后取出，过滤，滤饼用0度的乙酸乙酯洗涤，收集固体，室温下真空干燥后得873mg白色针状固体，收率87％。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1晶型A的X射线粉末衍射数据
实施例2
化合物I晶型B的制备：
将1g艾地骨化醇粗品(纯度95％)与10mL丙酮在圆底烧瓶中混合，搅拌下，水浴加热至内温35度至40度，直至形成透明均一的溶液。停止加热，缓慢降温至室温后，将圆底烧瓶密封用后放置于-18度冷冻析晶。10至16小时后取出，过滤，滤饼用0度的丙酮洗涤，收集固体，室温下真空干燥后得904mg白色针状固体，收率90％。
表2晶型B的X射线粉末衍射数据
Claims (10)
1.一种艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.20±0.2°；5.37±0.2°；10.00±0.2°；10.39±0.2°；13.52±0.2°；14.05±0.2°；15.58±0.2°；15.91±0.2°；17.35±0.2°；17.92±0.2°；18.90±0.2°；20.09±0.2°；20.61±0.2°；20.85±0.2°；22.86±0.2°；23.26±0.2°；24.27±0.2°；25.13±0.2°；25.83±0.2°；26.34±0.2°；28.61±0.2°；28.99±0.2°；30.32±0.2°；32.40±0.2°；34.23±0.2°；39.10±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线衍射图基本上与图1一致。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本上与图2一致。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其热重分析图基本上与图3一致。
5.一种艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型A的制备方法，其特征在于包含以下步骤a-d，
a)室温下，将化合物I粗品与乙酸乙酯溶剂混合；
b)搅拌下，将混合物加热至35至40度，直至形成透明均一的溶液；
c)将溶液先缓慢冷却至室温，然后将冷却后的溶液置于-18度下冷冻析晶10至16小时；
d)滤出晶体，用冷的乙酸乙酯洗涤，室温下真空干燥，得白色针状晶体。
6.一种艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.80±0.2°；5.19±0.2°；9.98±0.2°；10.39±0.2°；11.88±0.2°；14.02±0.2°；14.72±0.2°；14.97±0.2°；15.63±0.2°；15.86±0.2°；17.32±0.2°；17.95±0.2°；18.84±0.2°；20.51±0.2°；20.83±0.2°；22.69±0.2°；23.28±0.2°；25.16±0.2°；26.14±0.2°；27.36±0.2°；31.48±0.2°；34.61±0.2°处具有特征峰。
7.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其X射线衍射图基本上与图4一致。
8.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其差示扫描量热分析图基本上与图5一致。
9.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其热重分析图基本上与图6一致。
10.一种艾地骨化醇(Eldecalcitol)晶型B的制备方法，其特征在于包含以下步骤e-h:
e)室温下，将化合物I粗品与丙酮溶剂混合；
f)搅拌下，将混合物加热至35至40度，直至形成透明均一的溶液；
g)将溶液先缓慢冷却至室温，然后将冷却后的溶液置于-18度下冷冻析晶10至16小时；
h)滤出晶体，用冷的丙酮洗涤，室温下真空干燥，得白色针状晶体。
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