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CN106279182A - 一种吡咯并[2，1‑a]异吲哚酮类化合物及其合成方法 - Google Patents

一种吡咯并[2，1‑a]异吲哚酮类化合物及其合成方法 Download PDF

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CN106279182A
CN106279182A CN201610624390.9A CN201610624390A CN106279182A CN 106279182 A CN106279182 A CN 106279182A CN 201610624390 A CN201610624390 A CN 201610624390A CN 106279182 A CN106279182 A CN 106279182A
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Abstract

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种如式III的吡咯并[2，1‑a]异吲哚酮类化合物及其合成方法。本方法以2‑(1，3‑二异吲哚酮基)‑丙二酸二乙酯和活性缺电子炔烃为原料，在三乙胺催化下反应得到如式III所示的吡咯并[2.1‑a]异吲哚酮类化合物，该类化合物具有潜在的药学应用价值。本发明合成方法具有底物适用面广，操作简便、反应温和、后处理方便、原料和催化剂简单易得等优点。

Description

一种吡咯并[2，1-a]异吲哚酮类化合物及其合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种合成吡咯并[2，1-a]异吲哚酮类化合物的新方法，属于有机化学合成方法学领域。
(二)背景技术
吡咯并[2，1-a]异吲哚酮类化合物是一类重要的杂环化合物，广泛存在于具有多种生物活性的天然产物和合成药物中，该结构中的异吲哚酮结构具有良好的抗高血压和抗肿瘤活性。如含异吲哚酮基的氯噻酮是已经被广泛使用的抗高血压药物，该类结构也被广泛应用在CDK激酶抑制剂中用于治疗肿瘤(Honma，T，Anyu.Co.Jp，et al.J.Med.Chem 2001，44，4628)。因此，吡咯并[2，1-a]异吲哚酮类化合物的合成引起了广大化学工作者的兴趣。但是，目前文献报道的使用有机碱作为催化剂或促进剂合成该结构的方法较少，大多是使用有机磷试剂作催化剂或促进剂，但该类反应存在一定的局限性。例如Yavari小组以2-(1，3-二异吲哚酮基)-丙二酸二酯为原料，当量的三苯基膦为促进剂合成吡咯并[2，1-a]异吲哚酮(Yavari，l.；Esmaili，A.A.J.Chem.Res.1998，714)，该反应条件剧烈而且三苯基膦使用量大，而且用此方法得到的化合物母核上没有连接羟基等易进行衍生化的基团，在新药研发中适用性较窄。使用更加廉价易得的含N有机碱催化或促进该类反应至今未见文献报道。因此，开发简便、通用、原料和催化剂廉价易得的合成方法就显得十分重要。
(三)发明内容
本发明提供一种合成吡咯并[2.1-a]异吲哚酮类化合物的新方法。以2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二酯和活性缺电子炔烃为原料，以廉价易得的三乙胺为催化剂，在乙腈溶剂中得到吡咯并[2.1-a]异吲哚酮化合物III，其反应式如下：
其中化合物I为2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二酯，R1为1-6个碳原子的直链或支链饱和烷基。化合物II为缺电子炔类衍生物，R2为苯丙基，脂肪烷氧基，取代芳香甲氧基，烷基等。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式3化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式III化合物优选以下结构化合物：
1-苄基-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-1)
3，3-二乙基-1-(4-甲基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-2)
3，3-二乙基-1-(4-甲氧基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-3)
1-(4-溴苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-4)
1-(4-氯-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-5)
1-(4-氟-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-6)
1-(4-三氟甲基-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-7)
1-(4-硝基-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-8)
3，3′-二乙基-1-(萘-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-9)
3，3′-二乙基-1-(呋喃-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3--三羧酸酯(III-10)
3，3′-二乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3--三羧酸酯(III-11)
3，3-二乙基-1-甲基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-12)
三乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-13)
1-叔丁基-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-14)
1-乙酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-15)
1-己酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-16)
1-环己酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-17)
1-(3-苯丙酰基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-18)
1-苄基-3，3-二甲基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-19)
1-苄基-3，3-二异丙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-20)
具体操作步骤为：
将2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二乙酯和活性缺电子炔烃溶于有机溶剂中，加入三乙胺，于0℃反应至反应基本完全，将反应液浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为8∶1至4∶1混合溶剂作为洗脱剂柱层析梯度洗脱，收集检测到的所有产物的洗脱液部分，旋蒸除溶剂后得到如式3所示的吡咯并[2.1-a]异吲哚酮类化合物III。
该反应不但起始原料易得，条件温和，合成路线简短、操作方便，成本较低。而且当反应规模放大到克级时，产率仍能得到保持，能够良好的应用到工业生产中，具有良好的实用性。通过此法合成的吡咯并[2.1-a]异吲哚酮类化合物III具有潜在的生物活性，羟基可以进行多种衍生化，在新药研发领域有较好的应用前景。
本发明的较佳反应条件为：
(1)催化剂为三乙胺；
(2)2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二乙酯、活性缺电子炔烃、三乙胺用量的摩尔比为1∶2.0∶0.2；
溶剂为乙腈；
反应温度为0℃。
本发明中的化合物III可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：1-苄基-3，3-二乙基-9b的羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-1)
在25mL圆底烧瓶瓶中加入乙腈(5mL)、2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二乙酯(122mg，0.4mmol)、丙炔酸苄酯(128mg，0.8mmol)和三乙胺(8mg，0.08mmol)。0℃搅拌反应100h。将反应液浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为4∶1的混合溶剂作为洗脱剂柱层析洗脱，分离得到白色固体III-1 102mg，收率55％。
1H NMR(DMSO)δ7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.55(m，3H)，7.55-7.30(m，6H)，7.16(s，1H)，5.41-5.25(m，2H)，4.47-4.01(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 488.1326[M+Na]+。
实施例2：3，3-二乙基-1-(4-甲基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-2)
以II-2 4-甲基-苄基丙炔酸酯(139mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-2 75mg，收率39％。
1H NMR(DMSO)δ7.97(dt，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.70(td，J＝7.4，6.0Hz，2H)，7.61(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.43-7.35(m，3H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15(s，1H)，5.35-5.25(m，2H)，4.40-4.07(m，4H)，2.34(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 502.1473[M+Na]+。
实施例3：3，3-二乙基-1-(4-甲氧基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-3)
以II-3 4-甲氧基-苄基丙炔酸酯(152mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-3 48mg，收率24％。
1H NMR(DMSO)：δ7.94(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.62-7.53(m，1H)，7.49-7.32(m，3H)，7.11(s，1H)，7.02-6.89(m，2H)，5.33-5.16(m，2H)，4.38-4.03(m，4H)，3.76(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 518.1436[M+Na]+。
实施例4：1-(4-溴苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-4)
以II-4 4-溴-苄基丙炔酸酯(191mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-4 131mg，收率60％。
1H NMR(DMSO)：δ7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，7.75-7.54(m，5H)，7.52-7.38(m，3H)，7.19(s，1H)，5.30(s，2H)，4.40-4.01(m，4H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 566.0438[M+Na]+。
实施例5：1-(4-氯-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-5)
以II-5 4-氯-苄基丙炔酸酯(156mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-5 94mg，收率47％。
1H NMR(DMSO)δ7.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.48(m，4H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，5.40-5.30(m，2H)，4.41-4.07(m，4H)，1.30(td，J＝7.1，1.2Hz，3H)，1.13(td，J＝7.1，1.2Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z522.0941[M+Na]+。
实施例6：1-(4-氟-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-6)
以II-6 4-氟-苄基丙炔酸酯(142mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-6 77mg，收率40％。
1H NMR(DMSO)：δ7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(t，J＝7.4Hz，2H)，7.64-7.49(m，3H)，7.42(s，1H)，7.25(dd，J＝8.7，8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，5.31(s，2H)，4.41-4.00(m，4H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 506.1222[M+Na]+。
实施例7：1-(4-三氟甲基-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-7)
以III-7 4-三氟甲基-苄基丙炔酸酯(142mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-7 149mg，收率70％。
1H NMR(DMSO)：δ7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76-7.65(m，4H)，7.60(ddd，J＝8.4，6.4，1.1Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.25(s，1H)，5.43(s，2H)，4.41-4.02(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z556.120[M+Na]+。
实施例8：1-(4-硝基-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-8)
以II-8 4-硝基-苄基丙炔酸酯(164mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-8 92mg，收率45％。
1H NMR(DMSO)δ8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝6.9Hz，2H)，7.60(t，J＝6.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.28(s，1H)，5.48(s，2H)，4.37-4.07(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z533.1180[M+Na]+。
实施例9：3，3′-二乙基-1-(萘-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-9)
以II-9(萘-2-基甲基)-丙炔酸酯(168mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-9 111mg，收率54％。
1H NMR(DMSO)δ8.33-7.88(m，6H)，7.75-7.54(m，5H)，7.41(s，1H)，7.22(s，1H)，5.59-5.47(m，2H)，4.73-3.78(m，4H)，1.30(t，J＝4.5Hz，3H)，1.11(t，J＝4.6Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 538.1488[M+Na]+。
实施例10：3，3′-二乙基-1-(呋喃-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3--三羧酸酯(III-10)
以II-10(呋喃-2-基-甲基)-丙炔酸酯(120mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体I-10 100mg，收率55％。
1H NMR(DMSO)：δ7.96-7.88(m，1H)，7.76(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.59(ddd，J＝8.3，6.5，1.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.13(s，1H)，6.65(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，5.41-5.20(m，2H)，4.37-4.03(m，4H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz)；HRMS(ESI+)m/z 478.1121[M+Na]+。
实施例11：3，3′-二乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-11)
以II-11(噻吩-2-基甲基)-丙炔酸酯(120mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得无色油状物III-11 74mg，收率39％。
1H NMR(DMSO)：δ7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.65-7.53(m，2H)，7.40(s，1H)，7.29(d，J＝3.5，1H)，7.12(s，1H)，7.06(t，J＝4.4Hz，1H)，5.60-5.40(m，2H)，4.37-4.03(m，4H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz)；HRMS(ESI+)m/z 494.0878[M+Na]+。
实施例12：3，3-二乙基-1-甲基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-12)
以II-12丙炔酸甲酯(67mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-12 83mg，收率53％。
1H NMR(DMSO)：δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.66(m，2H)，7.60(t，J＝7.4，1H)，7.39(s，1H)，7.13(s，1H)，4.40-4.02(m，4H)，3.82(s，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H；HRMS(ESI+)m/z 412.1001[M+Na]+。
实施例13：三乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-13)
以II-13丙炔酸乙酯(78mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-13 81mg，收率50％。
1H NMR(DMSO)：δ8.02(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74(ddd，J＝7.6，7.4，1.4Hz，1H)，7.69(d，7.4Hz，1H)，7.60(dd，7.5，1.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.10(s，1H)，4.40-4.01(m，6H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 426.1169[M+Na]+。
实施例14：1-叔丁基-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-14)
以II-14丙炔酸叔丁酯(101mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-14 28mg，收率16％。
1H NMR(DMSO)δ8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.4，7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.97(s，1H)，4.41-4.03(m，4H)，1.52(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 454.1465[M+Na]+。
实施例15：1-乙酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-15)
以II-15 3-丁炔-2-酮(54mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-15 130mg，收率87％。
1H NMR(DMSO)δ8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77-7.62(m，2H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.14(s，1H)，4.44-4.03(m，4H)，2.42(s，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 396.1049[M+Na]+。
实施例16：1-己酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-16)
以II-16 1-辛炔-3-酮(99mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-16 83mg，收率48％。
1H NMR(DMSO)δ8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77-7.63(m，2H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.15(s，1H)，4.41-4.22(m，2H)，4.20-4.06(m，2H)，2.80(td，J＝7.3，2.3Hz，2H)，1.59-1.46(m，2H)，1.35-1.19(m，7H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)，0.82(t，J＝6.8Hz，3H)；HRMS(ESI+)m/z 452.1689[M+Na]+。
实施例17：1-环己酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-17)
以II-17 1-环己基-2-丙炔-1-酮(109mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-17 94mg，收率53％。
1H NMR(DMSO)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76-7.62(m，2H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.15(s，1H)，4.42-4.19(m，2H)，4.19-4.06(m，2H)，3.26-3.06(m，1H)，1.84-1.67(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)，1.42-1.22(m，6H)，1.19-0.92(m，6H)；HRMS(ESI+)m/z 464.1677[M+Na]+。
实施例18：1-(3-苯丙酰基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-18)
以II-18 5-苯基-1-戊炔-3-酮(126mg，0.8mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-18 115mg，收率62％。
1H NMR(DMSO)δ8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77-7.62(m，2H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.29-7.20(m，4H)，7.20-7.03(m，2H)，4.37-4.05(m，4H)，3.24-3.05(m，2H)，2.85(t，J＝7.6Hz)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz)；HRMS(ESI+)m/z 486.1533[M+Na]+。
实施例19：1-苄基-3，3-二甲基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-19)
以I-2 2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二甲酯(111mg，0.4mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-19 70mg，收率40％。
1H NMR(DMSO)δ7.95(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75-7.55(m，3H)，7.49-7.34(m，5H)，7.22(s，1H)，5.2-5.43(m，2H)，3.80(s，3H)，3.64(s，1H)；HRMS(ESI+)m/z 460.1003[M+Na]+。
实施例20：1-苄基-3，3-二异丙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-20)
以I-3 2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二异丙酯(156mg，0.4mmol)为原料，操作方法同III-1，得白色固体III-20 95mg，收率48％。
1H NMR(DMSO)：δ7.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.72-7.54(m，3H)，7.52-7.32(m，6H)，7.10(s，1H)，5.33(s，2H)，5.10-4.99(m，1H)，4.99-4.88(m，1H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.18(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz)；HRMS(ESI+)m/z 516.1650[M+Na]+。

Claims (9)

1.下述通式3化合物和其药学上可接受的盐：
R1为1-6个碳原子的直链或支链饱和烷基；
R2为苯丙基，脂肪烷氧基，取代芳香甲氧基，烷基等。上述脂肪烷氧基中中烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基；取代芳香甲氧基中的芳香环包括苯环、萘环、噻吩环和呋喃环，且芳香环上可以被卤素、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基等基团取代；烷基包括具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。
2.权利要求1中的化合物，其结构为：
1-苄基-3，3-二乙基-9b的羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-1)
3，3-二乙基-1-(4-甲基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-2)
3，3-二乙基-1-(4-甲氧基苄基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-3)
1-(4-溴苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-4)
1-(4-氯-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-5)
1-(4-氟-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-6)
1-(4-三氟甲基-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-7)
1-(4-硝基-苄基)-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-羟基-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚1，3，3-三羧酸酯(III-8)
3，3′-二乙基-1-(萘-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-9)
3，3′-二乙基-1-(呋喃-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3--三羧酸酯(III-10)
3，3′-二乙基-1-(噻吩-2-基甲基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3--三羧酸酯(III-11)
3，3-二乙基-1-甲基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-12)
三乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-13)
1-叔丁基-3，3-二乙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-14)
1-乙酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-15)
1-己酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-16)
1-环己酰基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-17)
1-(3-苯丙酰基)-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-3，3-二羧酸二乙酯(III-18)
1-苄基-3，3-二甲基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-19)
1-苄基-3，3-二异丙基-9b-羟基-5-氧代-5，9b-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1，3，3-三羧酸酯(III-20) 。
3.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐包括通式3化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
4.权利要求1中化合物的合成方法。本方法以2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二乙酯和活性缺电子炔烃为原料，在三乙胺存在下发生环化反应，制得如式3所示的吡咯并[2.1-a]异吲哚酮类化合物，其反应式如下：
具体操作步骤为：
将2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二乙酯和活性缺电子炔烃溶于有机溶剂中，加入三乙胺，于0℃反应至反应基本完全，将反应液浓缩，经以石油醚∶乙酸乙酯体积比为8∶1至4∶1混合溶剂作为洗脱剂柱层析梯度洗脱，收集检测到的所有产物的洗脱液部分，旋蒸除溶剂后得到如式3所示的吡咯并[2.1-a]异吲哚酮类化合物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的催化剂为三乙胺。
6.根据权利要求4所述的合成方法，溶剂为乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈等，优选乙腈。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于反应温度为0℃。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于反应时间为24-100h。
9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述原料2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二乙酯、活性缺电子炔烃、三乙胺用量的摩尔比为1∶1.2～3.0∶0.1～0.4，优选2-(2-(1，3-二异吲哚酮基))-丙二酸二乙酯、活性缺电子炔烃、三乙胺用量的摩尔比为1∶2.0∶0.2的实验方案。
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