CN106279164B - 5型磷酸二酯酶抑制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

公开了作为5型磷酸二酯酶抑制剂的式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐及其在治疗和/或预防哺乳动物的与5型磷酸二酯酶相关的疾病或疾病状态中的用途，

Description

5型磷酸二酯酶抑制剂及其应用

技术领域

本申请涉及医药领域，尤其是涉及选择性的5型磷酸二酯酶(PDE5) 抑制剂及其在治疗和/或预防疾病或疾病状态中的应用，其中这种抑制被认为是有益的。

背景技术

勃起功能障碍(ED)对男性心理和生理有着重要的影响。研究发现 PDE5抑制剂能有效治疗ED。例如，礼来公司的希爱力(Cialis)，其化学结构如下所示：

研究发现PDE5抑制剂均可以改善由多种原因造成的ED，而且对于起效时间而言，各化合物之间的区别不大，但是就半衰期而言，各化合物之间的差异较大。例如，希爱力在人体内的半衰期长达24～36小时，而辉瑞制药公司生产的万艾可和拜耳制药公司生产的艾力达这两种药物的半衰期则仅为约4～5小时。

由于药物的半衰期不同，不同年龄和不同体质的人会选择具有不同半衰期的产品以满足不同的需要。但是上述这三种药物的半衰期之间存在着巨大的差异。因此，仍然亟需新的5型磷酸二酯酶抑制剂。

发明概述

一方面，本申请涉及由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐，

另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂，

另一方面，本申请涉及由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的与5型磷酸二酯酶相关的疾病或疾病状态的药物中的用途，其中抑制5型磷酸二酯酶被认为是有益的，

另一方面，本申请涉及由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防人的勃起功能障碍的药物中的用途，

本申请的由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐对PDE5具有良好的抑制作用和良好的药物代谢动力学性质，其在体内具有适宜的半衰期和生物代谢，因此，易于开发为临床药物。

发明的详细说明

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。

除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。

定义

术语“载体”定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。例如，二甲基亚砜通常用作载体，这是因为它易于将某些化合物引入生物体的细胞或组织中。

术语“药物可接受的载体”包括但不限于已经被国家药品食品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对药物组合物无副作用的各种形式的载体。

术语“药物可接受的盐”意指保留本申请的PDE5抑制剂的生物效应及性质且并非生物学上或其他方面不可接受的那些盐。举例而言，药物可接受的盐并不干扰本申请的作用剂抑制PDE5的有益作用，其包括“药物可接受的酸加合盐”。

术语“药物可接受的酸加合盐”指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、 4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

术语“哺乳动物”包括人和家畜，如实验室动物与家庭宠物，如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马和家兔，以及非驯养动物，如野生动物等。

术语“药物组合物”指本申请化合物与通常被本领域所接受的将生物活性化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。在本领域中存在多种方法对化合物或药物组合物进行给药，包括但不限于口服给药、注射给药、吸入给药、肠胃外给药以及局部给药。

术语“药物可接受的”定义为不消除化合物的生物活性和性质的载体、赋形剂或稀释剂。

术语“治疗有效量”指当对哺乳动物，优选对人类给药时，本申请的化合物足以有效治疗哺乳动物的，优选人类的与PDE5相关的疾病或疾病状态的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、以及待治疗的哺乳动物的年龄，构成“治疗有效量”的本申请化合物的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本申请化合物的量。

本文所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物，优选人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：

(I)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；

(II)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者

(III)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退。

具体实施方案

一方面，本申请涉及由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐：

由式(I)表示的化合物是强效的选择性PDE5抑制剂，其具有良好的药物代谢动力学性质，并在体内具有适宜的半衰期和生物代谢，能够满足患者的需要。

药物组合物

另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂以及治疗有效量的由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐：

在某些实施方案中，药物组合物被制成适于口服给药、口含给药、静脉内注射、腹腔内注射、皮下注射、肌内注射、吸入、或表皮给药等的药物剂型，优选口服给药或口含给药。

在某些实施方案中，药物组合物被制成合适的剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、分散体、糖浆剂、凝胶剂、或气溶胶剂。

在某些实施方案中，药物组合物还含有药物可接受的表面活性剂、成膜物质、包衣助剂、稳定剂、染料、矫味剂、芳香剂、香料、赋形剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、增溶剂、填充剂、溶剂、稀释剂、助悬剂、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、甜味剂、着色剂和/或粘合剂。用于治疗用途的药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂在医药领域中是公知的，并且例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA(1990)中由描述，本文将其全部内容引入作为参考。

本申请的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等常规操作方法进行生产。

因此，根据本申请，所使用的药物组合物可使用一种或多种药物可接受的赋形剂、载体、稀释剂和/或辅料以常规方法进行配制成药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以使用本领域中任何合适的制剂技术、载体和赋形剂。

治疗用途

又一方面，本申请涉及由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的与PDE5相关的疾病或疾病状态的药物中的用途，其中抑制PDE5被认为是有益的，

在某些实施方案中，所述哺乳动物为人。

在某些实施方案中，所述与PDE5相关的疾病或疾病状态为勃起功能障碍。

制剂、给药途径和有效剂量

本申请的另一方面涉及包含由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐的制剂、给药途径及有效剂量。这样的制剂可用于治疗如上文所述的与PDE5相关的疾病或疾病状态。

本申请的由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐可以以药物制剂的形式给予，包括适于口服给药(包括经颊给药及舌下给药)、局部给药或非经肠给药(包括肌内给药、皮内给药、腹膜内给药、皮下给药及静脉内给药)的那些药物制剂，或者所述化合物可以以适于通过气雾化、吸入或吹入给药的形式来给药。关于药物递送系统的一般信息可见于Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(LippencottWilliams&Wilkins，Baltimore Md.(1999))中。

在多个方面，药物制剂包括：载体及赋形剂(包括但不限于，缓冲剂、碳水化合物、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、助悬剂、增稠剂和/ 或防腐剂)；水；油；生理盐水溶液；调味剂；着色剂；防粘剂；及其他可接受的添加剂、佐剂或粘合剂；接近生理条件所需的其他药物可接受的辅助物质，诸如pH缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、湿润剂、防腐剂等。应认识到，尽管可使用本领域技术人员已知的任何适合载体来给予本申请的组合物，但载体的类型将视给药途径而变。

如本领域内所公知的，药物的浓度可进行调节，溶液的pH值进行缓冲，以及等渗性进行调节，从而与静脉内注射相容。

本申请的由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐可在本领域内公知的适合媒介物中配制成无菌溶液或混悬液。药物组合物可通过常用的公知灭菌技术灭菌，或可经无菌过滤。所得水溶液可经包装以供原样使用，或经冻干，冻干的制剂在给药前与无菌溶液进行组合。

对于口服给药，可容易地通过将本申请的由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐与本领域内公知的药物可接受的载体组合来配制。这样的载体能够使本申请的化合物配制成片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊剂、糖锭、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、散剂、混悬剂、酏剂等，以供待治疗的患者口服摄取。

适用于本申请的药物组合物包括其中活性成分以有效量(即，可在个体中有效实现治疗和/或预防益处的量)存在的组合物。对特定应用有效的实际量应取决于所治疗的一种或多种病况、个体的状况、制剂及给药途径，以及本领域技术人员所知的其他因素。根据本文的公开内容，PDE5抑制剂的有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，且可使用常规优化技术来确定。

可根据动物模型确定用于人类中的有效量。举例而言，用于人类的剂量可配制为实现在动物中已发现为有效的循环、肝脏、表面和/ 或胃肠浓度。本领域技术人员可确定供人类使用的有效量，特别是根据本文所述的动物模型实验数据。基于动物数据及其他类型的类似数据，本领域技术人员可确定本申请的组合物适于人类的有效量。

有效量在涉及本申请的PDE5抑制剂时一般意指由医学或制药技术中的各种管理或咨询机构(例如FDA、SDA)中的任一个或由制造商或供货商推荐或批准的剂量范围、给药途径、制剂等。

此外，可基于体外实验结果确定PDE5抑制剂的适当剂量。举例而言，作用剂抑制PDE5的体外效能提供了可用于开发实现类似生物学作用的有效体内剂量的信息。

现已一般地描述多种方面，这些方面通过参考以下实施例可更容易地理解，除非说明，否则实施例是以例示方式提供且不旨在进行限制。

实施例

实施例1式(I)表示的化合物的制备(编号：DDCI01)

步骤1：

表A

向配备有回流冷凝器的500mL反应瓶中加入表A中所示的反应试剂和溶剂。在N₂气氛中，于120℃下回流反应6h。经薄层色谱法(TLC)监测反应完全。将反应液冷却至室温后，过滤除去Cs₂CO₃固体，用CH₂Cl₂洗涤滤饼。在减压下将滤液浓缩至干，将所得剩余物用CH₂Cl₂溶解，随后分别用水和饱和NaCl溶液各洗涤一次。有机相用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗产品。将所得粗产品经硅胶柱色谱法纯化，得到24.4g纯产物，产率80％。

步骤2：

表B

向配备有回流冷凝器的500mL反应瓶中加入表B中所示的反应试剂和溶剂。在100℃下回流搅拌反应6h后，经TLC监测反应完全。将反应液冷却至室温，随后冷却至0℃并于0℃下放置过夜。有固体沉淀出，过滤，滤饼先用少量CH₃NO₂洗涤，再用CH₂Cl₂洗涤成白色。经干燥后，得到产品60g(白色粉末)，产率96％。

步骤3：

表C

向1L反应瓶中加入得自步骤2的产品、Et₃N、CH₂Cl₂后，在室温下搅拌成澄清液，再冰浴冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯的CH₂Cl₂溶液，同时保持反应温度在0℃-5℃。滴加完毕后，继续在冰浴下(0℃-5℃)反应，并经TLC监测直至反应完全。将反应液过滤，滤饼用少量CH₂Cl₂洗涤，干燥，得到白色固体32.4g(含有Et₃N.HCl，但可以直接用于下一步反应中)。将滤液用10％K₂CO₃溶液洗涤一次，再用饱和NaCl溶液洗涤一次，分层，有机相用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩至干。残余物再用CH₃OH∶H₂O＝4∶1重结晶，得到棕黄色固体31g。

步骤4：

表D

在室温下，向1L反应瓶中加入得自步骤3的产品、Et₃N和DMF后，搅拌均匀，再缓慢滴加水合肼的DMF溶液，并室温下将反应搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，于冰水浴下向反应混合物中缓慢加入约3倍体积的纯净水，并剧烈搅拌2h后，静置，过滤。滤饼用水洗涤，再用异丙醇洗涤，干燥，得到粗产物。最后将粗产物用少量CHCl₃回流20min，过滤，干燥，得到纯的产品35.5g。

步骤3和步骤4两步的总产率为82％。

¹HNMR(d-DMSO，400M)：11.01(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(d，J ＝1.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.09(s， 1H)，5.12(s，2H)，4.44(dd，J＝11.6，3.6Hz，1H)，4.26(dd，J＝16.8，1.6Hz， 1H)，3.96(d，J＝17.2Hz，1H)，3.56(dd，J＝16.0，4.4Hz，1H)，2.98(dd，J＝ 15.6，12.0Hz，1H).¹³CNMR(d-DMSO，100M)：166.76，165.09，147.53， 146.54，137.56，136.7，134.50，126.23，121.73，119.77，119.35，118.59，111.79，108.43，107.40，105.27，56.05，55.89，53.81，23.94.

实施例2：对PED5的抑制

方法：以Sildenafil(S1431，selleck)为正对照标定，以均相时间能量共振转移(Homogenous Time Resolve Fluoresce，HTF)方法(Cat.No. 62GM2PEB，Cisbio)，依样品对PDE5A(E904，SIGMA-ALDRICH)抑制能力的量效关系测得样品半数抑制浓度IC₅₀。

样品	IC<sub>50</sub>值
		Cialis	111.6nM

DDCI01	33.6nM
		DDCI02<sup>注</sup>	566.2nM

注：化合物DDCI02的结构如下所示：

实施例3：药物代谢动力学研究

实验方法：

储备溶液配制：称量1.13毫克Cialis，1.15毫克DDCI02和1.23毫克DDCI01，并分别将它们溶解在1.13、1.15、1.23毫升的二甲基亚砜中制成浓度为1.00毫克/毫升的储备液。

样品制备方法：一步蛋白沉淀法

沉淀剂：乙腈(含5.00纳克/毫升的维拉帕米)

标准曲线和质控样品制备：转移5.00微升的标准曲线或质控工作液和45.0微升的空白血浆至一个1.5毫升的离心管。标准曲线样品的终浓度分别为1.00、2.50、5.00、10.0、50.0、100、500和1000纳克/毫升。质控样品的浓度分别为2.50、5.00、50.0和800纳克/毫升。稀释质控样品浓度为5000纳克/毫升。

血浆样品制备：分别转移100微升的沉淀剂至10.0微升的待测样品、标准曲线样品和质控样品。经3.00分钟的涡旋震荡和5.00分钟的离心 (12000转/分钟)后，吸取10微升上清液用于LC-MS/MS分析。

大鼠数：每组3只大鼠，

给药方式：口服给药，

采血时间点：0分钟，15分钟，30分钟，1h，2h，4h，6h，8h，24h

实验结果：

DDCI01：

DDCI02

Cialis

药物代谢动力学结果表明DDCI01在C_max和AUC方面明显优于 Cialis和DDCI02，并且在SD大鼠体内半衰期(t_1/2)研究表明DDCI01比 cialis稍短，比DDCI02长。

实施例4：正常大鼠勃起功能药效学研究

大鼠血压及海绵体内压变化检测：

大鼠经2％戊巴比妥麻醉(3毫克/千克)后，分离右侧颈动脉，通过 PE-50硅胶导管与Powerlab记录仪的一个压力传感器相连，记录动脉血压持续变化(电刺激开始时大鼠血压开始迅速下降，刺激结束血压很快恢复正常)。之后取下腹正中切口，延长至阴囊纵膈，暴露两侧阴茎脚，在左侧阴茎脚插入23号套管针头，通过PE-50硅胶导管与Powerlab记录仪的压力传感器相连，导管内含有肝素生理盐水(250单位/毫升)，双侧电极刺激实验组左侧盆神经节海绵体神经发出段，调整Powerlab系统使电刺激盆神经节的参数为波宽2.56ms，频率7.98HZ，电流3mA，持续时间 40s，记录海绵体内压变化。

勃起功能检测：大鼠单次口服给药，给药后2、6、24小时通过电极刺激盆神经检测动物勃起功能，记录刺激前后动脉血压变化值，海绵体内压变化值/血压变化值，刺激前后海绵体内压变化值，刺激后大鼠阴茎消退时间。勃起功能主要评价指标为海绵体内压变化值，阴茎海绵体消退时间。

表1：各实验组大鼠给药后2小时血压变化数据(均值±标准差)

注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

#动物刺激前血压为给药后两小时检测值

表2：各实验组大鼠给药后2小时海绵体内压变化数据(均值±标准差)

注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

表3：各实验组大鼠给药后2小时阴茎消退时间数据(均值±标准差)

组别	刺激前后血压差值/海绵体内压差值	消退时间(S)
			阴性对照组	38.14±13.17	9.75±4.92
他达那非组	89.75±33.30	40.50±21.14*
			DDCI-01低剂量组	105.52±41.17*	38.00±10.42*
DDCI-01中剂量组	128.64±35.20*	40.75±4.79*
			DDCI-01高剂量组	136.85±41.98**	101.00±21.56**

注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

表4：各实验组大鼠给药后6小时血压变化数据(均值±标准差)

注：与对照组比较，均无显著性差异

表5：各实验组大鼠给药后6小时海绵体内压变化数据(均值±标准差)

注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

表6：各实验组大鼠给药后6小时阴茎消退时间数据(均值±标准差)

组别	刺激前后血压差值/海绵体内压差值	消退时间(S)
			阴性对照组	39.30±15.86	9.50±2.52
他达那非组	117.16±42.07*	44.25±13.35**
			DDCI-01低剂量组	94.70±33.16*	47.75±11.79*
DDCI-01中剂量组	106.19±16.03*	48.00±23.85*
			DDCI-01高剂量组	159.65±33.86**	64.00±19.37**

注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

表7：各实验组大鼠给药后24小时血压变化数据(均值±标准差)

注：与对照组比较，均无显著性差异

表8：各实验组大鼠给药后24小时海绵体内压变化数据(均值±标准差)

注：与对照组比较**P＜0.01。

表9：各实验组大鼠给药后24小时阴茎消退时间数据(均值±标准差)

组别	刺激前后血压差值/海绵体内压差值	消退时间(S)
			阴性对照组	49.67±5.59	8.75±1.71
他达那非组	107.99±32.42	41.25±10.34*
			DDCI-01低剂量组	92.05±31.72	23.75±12.84
DDCI-01中剂量组	106.03±44.12	41.25±14.50*
			DDCI-01高剂量组	113.00±38.23	60.75±24.14**

注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

表中所示的结果表明，在给予正常大鼠化合物DDCI-01后，低、中、高剂量可以显著增加海绵体内压差，延长阴茎消退时间，即该化合物能够明显增强正常大鼠勃起功能。实验中他达那非组给药剂量接近人体正常给药剂量，与DDCI-01低、中剂量组评价结果相近。

实施例5 DDCI-01生物有效性研究

化合物的配制及添加：用DMSO梯度稀释化合物；从10mM母液开始，用DMSO三倍稀释化合物Cialis和DDCI-01。化合物稀释板(V96 MicroWell Plates)每孔加入99μl反应缓冲液，再分别加入1μl的化合物 DMSO稀释液，充分混匀。反应板(96-well microplate)每孔加入5μl上述稀释好的化合物；化合物的终浓度为：10000，3333，1111，370.4，123.5，41.2，13.7，4.6，1.5，0.51，0.17[nM]；

采用相关试剂盒评价化合物对多种磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制作用。具体筛选结果如表1所示。

表10化合物对多种磷酸二酯酶活性的抑制作用。

结果显示，DDCI-01对其它7个PDE亚型的测定结果显示，DDCI-01 对PDE6C(IC50＞10μM)和PDE11A(IC50＝2.6μM)具有微弱的抑制作用，对 PDElA、2A、3A、4A1A和7A则无明显的抑制作用(在10μM时其对酶活性的抑制率为0％)。

Claims (14)

1.式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐，

2.药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体或赋形剂，

3.药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的稀释剂，

4.权利要求1所述的由式(I)表示的化合物或其药物可接受的盐或权利要求2或3所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的与5型磷酸二酯酶相关的疾病或疾病状态的药物中的用途，其中抑制5型磷酸二酯酶被认为是有益的，

5.如权利要求4所述的用途，其中所述哺乳动物为人。

6.如权利要求4所述的用途，其中所述与5型磷酸二酯酶相关的疾病或疾病状态为勃起功能障碍。

7.如权利要求4-6中任一项所述的用途，其中所述药物用于口服给药、局部给药、肌内给药、皮内给药、腹膜内给药、皮下给药、静脉内给药或吸入给药。

8.如权利要求4-6中任一项所述的用途，其中所述药物用于口服给药。

9.如权利要求4-6中任一项所述的用途，其中所述药物选自片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、分散体、糖浆剂、凝胶剂或气溶胶剂。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述丸剂为糖衣丸剂。

11.如权利要求7所述的用途，其中所述药物选自片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、分散体、糖浆剂、凝胶剂或气溶胶剂。

12.如权利要求11所述的用途，其中所述丸剂为糖衣丸剂。

13.如权利要求8所述的用途，其中所述药物选自片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、分散体、糖浆剂或凝胶剂。

14.如权利要求13所述的用途，其中所述丸剂为糖衣丸剂。