CN106267162A - 促胰液素在制备治疗骨质疏松症药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物药技术领域，发明名称为促胰液素在制备治疗骨质疏松症药物中的用途，涉及一种促胰液素药物及其在制备治疗骨质疏松症、原发性骨质疏松症、抑郁症、慢性肠炎、肠易激综合症、肠痉挛药物中的应用。本发明提供的促胰液素药物为促胰液素片剂、促胰液素胶囊、促胰液素肠溶片、促胰液素肠溶胶囊。本发明提供技术拓展了促胰液素的临床用途，同时也为骨质疏松症、原发性骨质疏松症、抑郁症、慢性肠炎、肠易激综合症、肠痉挛等疾病的治疗提供了新的用药选择与临床诊疗方案。
Description
技术领域
本发明涉及生物药技术领域，特别涉及一种促胰液素药物及其制药新用途。
背景技术
骨质疏松症是以单位体积内骨组织量减少，骨皮质变薄、骨小梁减少、变细，骨微观结构退化、髓腔增宽、骨荷载降低等为特征的，骨的脆性增加以及易发生骨折的一种全身性骨骼疾病。临床上表现为腰背和四肢痛、脊柱畸形、易发生骨折等。根据病因不同，其又有原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症之分。
原发性骨质疏松症是以骨质减少，骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。临床症状主要有疼痛，腰背四肢伸长缩短，驼背，骨折及呼吸系统障碍，部分患者出现肌肉疼痛。
继发性骨质疏松症中以肾上腺皮质激素性骨质疏松症较多见。因为长期大剂量使用肾上腺皮质激素会使机体的水、盐、蛋白质、糖和脂肪代谢带来严重的不良反应，肾上腺皮质激素能造成骨代谢紊乱，诱发骨质疏松症。目前国内外研究结果将肾上腺皮质激素性骨质疏松症的形成机制归纳为：①减少肠钙吸收；②影响性激素的生成分泌；③对肾脏钙、磷排泄的影响；④促进PTH生成；⑤间接影响维生素D的代谢；⑥对破骨细胞和成骨细胞的作用；⑦其他：肾上腺皮质激素尚能对具有骨吸收激励作用的细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF-α和IGF等产生作用，从而影响骨代谢。现在临床上除了采用大剂量短期的冲击疗法、局部用药等方法外，并没有十分有效的防治肾上腺皮质激素性骨质疏松症的手段。西药中维生素D、钙制剂和雌激素等有防治继发性骨质疏松症的疗效。
促胰液素是第一种被发现的动物激素。为一种碱性多肽，由27个氨基酸组成，含11种不同的氨基酸，分子量为305.6。由贝利斯与斯塔林（Bayliss与Starling）等于1902年发现。产生促胰液素的细胞为“S”细胞，主要在十二指肠粘膜，少量分布在空肠、回肠和胃窦。促胰液素和同族的胰高血糖素、肠抑胃肽、血管活性肠肽有些类似。促胰液素具有促进胰液分泌，增加胰液总量及所含重碳酸盐等生理作用，研究报道，促胰液素对消化道溃疡及肿瘤具有一定的治疗作用，还广泛用于胰外分泌机能试验，诊断胰腺疾患。
发明人在医学试验与实践中偶然发现，对原发性骨质疏松症患者给予促胰液素治疗，取得显著疗效。在进行规范、科学、严谨的临床试验与药效学实验后，得到了本发明的技术方案。
本发明的促胰液素来源于市售或采用《医药化工》杂志1985年第16卷第4期上刊登的论文《促胰液素制备和药理的研究》中所记载的方法制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种促胰液素药物。
本发明的另一目的是提供促胰液素药物在制备治疗骨质疏松症、原发性骨质疏松症、抑郁症、慢性肠炎、肠易激综合症、肠痉挛药物中的应用。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种促胰液素药物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。
所述的促胰液素药物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用，该促胰液素药物为促胰液素片剂、促胰液素胶囊、促胰液素注射剂。
一种促胰液素药物在制备治疗原发性骨质疏松症药物中的应用。
一种促胰液素药物在制备治疗抑郁症药物中的应用。
一种促胰液素药物在制备治疗慢性肠炎药物中的应用。
一种促胰液素药物在制备治疗肠易激综合症药物中的应用。
一种促胰液素药物在制备治疗肠痉挛药物中的应用。
具体实施方式：
实施例1：促胰液素治疗原发性骨质疏松症的实验研究
1 材料与方法
1.1 实验动物
6月龄雌性Wistar大鼠80只，体重200～250g，来源于浙江中医药大学实验动物中心。
1.2 药物及试剂
促胰液素：来源于上海普振生物科技有限公司。乙烯雌酚：来源于北京四环制药二厂。
1.3 仪器
XR-36双能X线骨密度检测仪：ICPQ-100，日本产；等离子光谱分析仪，由浙江大学提供与协作。
1.4 造模方法
大鼠经1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉（40mg/kg），无菌条件下从腹部正中入路，结扎双侧输卵管切除双侧卵巢，缝合切口。
1.5 实验分组及用药
术后第91d将80只大鼠随机分为4组，每组20只：假性切除卵巢对照组：给予生理盐水1mL/d；模型空白组：给予生理盐水lmL/d；雌激素对照组：给予乙烯雌酚水溶液，剂量为0.01mg/kg/d；促胰液素组：给予促胰液素水溶液，剂量为0.01mg/kg/d，每组均灌胃给药，每日1次，持续90d。
1.6 标本处理
术后第181d，麻醉（药物及剂量与造模时相同）后，无菌条件下取出每只大鼠左侧胶管及腔骨髁部，作为实验标本，行骨密度测定，后去除软组织并烘干至恒重，酸溶法将骨全部溶解，无离子水等倍稀释后，用等离子光谱分析仪测钙、磷含量，并计算出每克骨干重的钙、磷相对含量（mg/g）。
2 结果
2.1 促胰液素对各组大鼠骨质钙、磷的测定结果
实验结果见表1-1。
表1-1 促胰液素对各组大鼠骨质钙、磷的测定结果
注：与假性切除卵巢对照组比较，*P<0.05；与模型空白组比较，#P<0.05。
2.2 促胰液素对各组大鼠腰椎骨密度测定结果的影响
实验结果见表1-2。
表1-2 促胰液素对各组大鼠腰椎骨密度测定结果的影响
注：与假性切除卵巢对照组比较，*P<0.05；与模型空白组比较，#P<0.05。
3 讨论
钙在骨中的主要作用是维持峰值骨量，其含量直接反映骨量。模型空白组的骨钙含量较假性切除卵巢对照组明显减低（P<0.05），说明大鼠去卵巢后，骨量大量丧失。促胰液素治疗组及乙烯雌酚治疗组的骨钙、骨密度均明显高于模型空白组（P<0.05），且二组无显著性差异，反映促胰液素能抑制绝经后骨量的丢失。骨磷含量四组均无显著性差异，说明其不能反映骨代谢情况。测量腰椎骨密度（BMD）是诊断骨质疏松最重要的指标。通过实验证实促胰液素与乙烯雌酚一样，均能明显抑制去卵巢大鼠腰椎BMD的降低，防止骨质疏松的产生。
本实验表明，促胰液素可表现较弱的雌激素作用，并有种属的特异性，可以抑制破骨细胞的活性，加强成骨细胞的活性，维持成骨细胞和破骨细胞间的动态平衡，有效地预防和治疗骨质疏松，又可避免对机体带来其他的副作用，是一种很有前景的防治骨质疏松的新制剂。
实施例2：促胰液素防治继发性骨质疏松症实验研究
临床上长期大剂量使用肾上腺皮质激素可以诱发继发性骨质疏松症。本实验通过促胰液素用于实验性继发性骨质疏松症模型大鼠，观察其疗效。
1 材料和方法
1.1 药物
促胰液素：来源于上海普振生物科技有限公司，制成0.01mg/mL的水溶液，4℃冰箱保存备用。
1.2 实验动物
SD雄性大鼠，由浙江中医药大学实验动物中心提供。
1.3 动物饲养方法
实验动物随机分组后，具体用药情况如表2-1。
表2-1 各组模型动物用药情况
1.4 方法
血钙、血磷测定：采用断头处死法，收集血液后送理化实验室检验；骨密度测定：将大鼠充分展开平铺，置于双能X线骨密度仪（NOR-LANDXR-36型）的探头下扫描，自动打印测定结果。
1.5 统计学处理
各组大鼠观察数据均以均数±标准差表示，各组间数据比较采用F检验。
2 结果
2.1 各组动物全身、腰椎、股骨BMD比较
实验结果显示，与正常对照组比较，模型组大鼠的全身、腰椎、股骨BMD均明显降低，具有显著性差异（P<0.05）；与模型组比较，西药组大鼠的全身、股骨和腰椎的BMD有明显升高，具有显著性差异（P<0.05）；而促胰液素组大鼠的全身、股骨和腰椎的BMD没有明显升高，没有显著性差异（P>0.05）。见表2-2。
表2-2 各组模型动物全身、腰椎、股骨BMD比较（g/cm2）
注：与对照组比*P<0.05，与模型组比#P<0.05
2.2 各组动物治疗前后血钙、血磷和AKP情况
实验结果显示，模型组大鼠的血钙、血磷和AKP与正常对照组比较，具有显著性差异（P<0.05）；西药组大鼠的血钙、血磷和AKP与模型组比较，具有显著性差异（P<0.05）；而促胰液素组的血钙、血磷和AKP与模型组比较，没有显著性差异（P>0.05）。结果见表2-3。
表2-3 各组模型动物血钙、血磷、AKP比较表（mol/L）
注：与对照组比*P<0.05，与模型组比#P<0.05
2.3 各组动物股骨生物力学检测数据
实验结果显示，与正常对照组比较，模型组大鼠的断裂载荷、弹性载荷、桡度均明显降低，具有显著性差异（P<0.05）；与模型组比较，西药组大鼠的断裂载荷、弹性载荷、桡度均有明显升高，具有显著性差异（P<0.05）；而促胰液素组大鼠的的断裂载荷、弹性载荷、桡度没有明显升高，没有显著性差异（P>0.05）。见表2-4。
表2-4 大鼠股骨三点弯曲试验
注：与对照组比*P<0.05，与模型组比#P<0.05
3 讨论与结论
继发性骨质疏松症中以肾上腺皮质激素性骨质疏松症较多见。因为长期大剂量使用肾上腺皮质激素会使机体的水、盐、蛋白质、糖和脂肪代谢带来严重的不良反应，肾上腺皮质激素能造成骨代谢紊乱，诱发骨质疏松症。现在临床上除了采用大剂量短期的冲击疗法、局部用药等方法外，并没有十分有效的防治肾上腺皮质激素性骨质疏松症的手段。西药中维生素D、钙制剂和雌激素等具有一定的防治继发性骨质疏松症的疗效。研究表明，促胰液素对防治肾上腺皮质激素性骨质疏松症没有明显疗效。
本发明促胰液素在治疗原发性骨质疏松症方面具有特异性的、意想不到的、突出的治疗效果。本发明的技术方案具有非常大的医药临床价值，是一个重大的发明创造。
实施例3：促胰腺素治疗抑郁症的药效实验研究
1 材料
1. 1 药物
（1）受试药物（促胰腺素）：上海普振生物科技有限公司，制成0.01mg/mL的水溶液，4℃冰箱保存备用。
（2）阳性对照药（盐酸氟西汀片）：常州四药制药有限公司，国药准字H19980139。
1. 2 动物
ICR 雄性小鼠，体重 18～22 g，由浙江中医药大学实验动物中心提供，所有动物提前1周购入，常规饲养。
1. 3
仪器 Medlab 生物信号采集系统（淮北正华生物仪器设备有限公司），JZ100型100g 张力换能器（上海益联医学仪器发展有限公司），Sony DSC2P8 数码摄像机（广州萧扬电子科技有限公司），MC-145 电子体温计（长春市康祥科技有限责任公司）。
2 方法
2. 1 小鼠悬尾实验
正常小鼠随机区组法分为3组，即空白对照组、阳性药盐酸氟西汀组（给予盐酸氟西汀2.0mg·kg-1、受试药促胰腺素组（给予促胰腺素2.0mg·kg-1）。各组均按0. 2 mL·（10 g）-1体重灌胃给药。每日1次，连续给药7 d，空白对照组给去离子水。于末次给药后1h进行实验。将小鼠尾端（在距尾尖2 cm 处）用胶布固定在100 g张力换能器的连线上，使其呈倒悬状态，头部离实验台约15cm，换能器连接到Medlab 生物信号采集系统，适应2 min后，记录4min之内的不动时间（s）。
2. 2 小鼠强迫游泳实验
动物分组及给药方式、剂量、时间同 2. 1，于末次给药后1h进行实验。将
小鼠单个放入高20 cm，直径18 cm，水深10 cm，水温（23 ± 2）℃ 的水缸中，观察6min，适应2 min，记录后4 min 内累计不动时间（s）。
2. 3 小鼠利血平拮抗实验
体温下降的观测正常小鼠随机区组法分为4组，即空白对照组、模型组、盐酸氟西汀组（3.5mg·kg-1）、促胰腺素组（3.5mg·kg-1）。组均按0.2 mL·（10g）-1体重灌胃给药。每日1次，连续给药7d，空白对照组灌胃给去离子水。于末次给药后1h，按1.6 mg·kg-1剂量腹腔注射利血平，2h后测小鼠肛温（将电子体温计探头插入小鼠肛门内约1.5cm处）。
2. 4 统计学处理
实验结果均采用均数±标准差（± s） 表示，使用 SPSS13. 0软件中的方差分析（ANOVA）进行检验，P < 0. 05 表示差异有显著性。
3 结果
3. 1 对小鼠悬尾不动时间的影响
实验结果表明，促胰腺素组能明显缩短小鼠悬尾不动时间，与空白组比较差异显著（P< 0. 05），并且优于阳性对照药（盐酸氟西汀）。见表3-1。
表3-1 对小鼠悬尾不动时间的影响（± s，n = 20）
注：与空白组比较*P < 0. 05。
3. 2 对小鼠强迫游泳不动时间的影响
实验结果表明，促胰腺素组能明显缩短小鼠强迫游泳不动时间，与空白组比较差异显著（P < 0. 05），并且优于阳性对照药（盐酸氟西汀）。见表3-2。
表3-2 对小鼠强迫游泳不动时间的影响（± s，n = 20）
注：与空白组比较*P < 0. 05。
3. 3 对利血平所致小鼠体温下降的影响
实验结果表明，促胰腺素组能显著对抗利血平所致小鼠体温下降，与模型组比较差异显著（P < 0. 05），并且优于阳性对照药（盐酸氟西汀）。见表3-3。
表3-3 对利血平所致小鼠体温下降的影响（± s，n = 20）
注：与空白组比较*P < 0. 05。
4 结论与讨论
抑郁症的动物模型很多，小鼠悬尾试验和小鼠强迫游泳试验具有简单、经费少、敏感和可靠性较强的特点，因此本研究首先采用这两个模型对促胰腺素进行初步研究。实验结果表明，促胰腺素可显著缩短小鼠悬尾试验和小鼠强迫游泳试验的不动时间，显示其具有抗抑郁作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种促胰液素药物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的促胰液素药物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于促胰液素药物为促胰液素片剂、促胰液素胶囊、促胰液素注射剂。
3.根据权利要求1或2所述的促胰液素药物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于该药物在制备治疗原发性骨质疏松症药物中的应用。
4.一种促胰液素药物在制备治疗抑郁症药物中的应用。
5.一种促胰液素药物在制备治疗慢性肠炎药物中的应用。
6.一种促胰液素药物在制备治疗肠易激综合症药物中的应用。
7.一种促胰液素药物在制备治疗肠痉挛药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170104 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |