CN106188138B - 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物，本发明公开了如式(I) 所示的二氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体、前药或同位素变体的药物组合物。本发明公开的二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物对蛋白激酶具有优异的抑制性，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物。
背景技术
在过去30年中，肺癌死亡率上升了465％，发病率每年增长26.9％，已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80％以上，仅有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70％的患者在就诊时已属局部晚期或者出现远处转移，失去了手术的机会，这种情况下，药物治疗显得尤为重要。间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)基因融合在近期已经成为一个重要的生物标志物，为特定NSCLC亚组的患者选择、从而采用对应抑制剂进行治疗提供帮助。肺癌研究国际协会(IASLC)推荐采用ALK融合检测来指导患者筛选，在晚期腺癌患者中选择可采纳ALK抑制剂治疗的患者，不论其性别、种族、吸烟史或其他临床风险因素。采用双标签分离探针的荧光原位杂交(FISH)检测用于选择可接受ALK－TKI治疗的病人，这种诊断方法获得美国FDA批准，已在克唑替尼治疗ALK重排肿瘤的研究中被采用。克唑替尼是口服型三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制ALK和MET酪氨酸激酶，还能够抑制ROS1和RON激酶的活性。
但是，克唑替尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的病例发生3-4级肝转氨酶水平升高。此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克唑替尼治疗敏感期后不可避免地出现获得性耐药。因此，针对需要开发对具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。
发明内容
针对以上技术问题，本发明公开了一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物，其具有更好的ALK激酶抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。
对此，本发明采用的技术方案为：
本发明的目的是提供一类新型的具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。
本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
式中：
其中：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、氘、卤素或三氟甲基；
R16为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22中至少一个是氘代的或氘。
氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，如果药物分子中氢被选择性替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时发明人经过实验证实，碳氘键的结合比碳氢键的结合更稳定，可直接影响一些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。
在另一优选例中，氘在各氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一优选例中，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，其含氘原子的个数可以是1到38中的任意一个。
在另一优选例中，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，其含氘原子的个数可以是1到38中的任意一个。
在另一优选例中，式(I)中化合物的R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、R12、R13、R14a、R14b、R14c、R15、R16、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22，至少其中一个R含氘，更佳地两个R含氘，更佳地三个R含氘，更佳地四个R含氘，更佳地五个R含氘，更佳地六个R含氘，更佳地七个R含氘，更佳地八个R含氘，更佳地九个R含氘，更佳地十个R含氘，更佳地十一个R含氘，更佳地十二个R含氘，更佳地十三个R含氘，更佳地十四个R含氘，更佳地十五个R含氘，更佳地十六个R含氘，更佳地十七个R含氘，更佳地十八个R含氘，更佳地十九个R含氘，更佳地二十个R含氘，更佳地二十一个R含氘，更佳地二十二个R含氘，更佳地二十三个R含氘，更佳地二十四个R含氘，更佳地二十五个R含氘，更佳地二十六个R含氘，更佳地二十七个R含氘，更佳地二十八个R含氘，更佳地二十九个R含氘，更佳地三十个R含氘，更佳地三十一个R含氘，更佳地三十二个R含氘，更佳地三十三个R含氘，更佳地三十四个R含氘，更佳地三十五个R含氘，更佳地三十六个R含氘，更佳地三十七个R含氘，更佳地三十八个R含氘。
在另一优选例中，R1a、R1b和R1c各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R6为氘或氢。
在另一优选例中，R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a和R10b各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R11、R12和R13各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R14a、R14b和R14c各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R17a、R17b和R17c各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R18a、R18b和R18c各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R19、R20、R21和R22各自独立地为氘或氢。
在另一优选例中，R16分别独立地选择卤素、三氟甲基、氰基、一次或多次氘代的烷基及烷氧基。
在另一优选例中，其特征在于，R16是氯。
在另一优选例中，其特征在于，R1a、R1b、R1c是氘。
在另一优选例中，其特征在于，R2a、R2b、R5a、R5b是氘。
在另一优选例中，其特征在于，R3a、R3b、R4a、R4b是氘。
在另一优选例中，R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b是氘。
在另一优选例中，R6是氘。
在另一优选例中，R7a、R7b、R10a、R10b是氘。
在另一优选例中，R8a、R8b、R9a、R9b是氘。
在另一优选例中，R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b是氘。
在另一优选例中，R11、R13是氘。
在另一优选例中，R11、R12、R13是氘。
在另一优选例中，R14a、R14b、R14c是氘。
在另一优选例中，R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c是氘。
在另一优选例中，R20、R22是氘。
在另一优选例中，R19、R20、R21、R22是氘。
在另一优选例中，所述化合物选自下组化合物或其药学上可接受的盐：
5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-d3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，结构式如式(2)所示；
5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-d3-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，结构式如式(3)所示；
5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-d-哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，结构式如式(4)所示；
5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-3,3,5,5-d4-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，结构式如式(5)所示；
在另一优选例中，所述化合物选自下组化合物或其药学上可接受的盐：
在另一优选例中，所述化合物不包括非氘代化合物。
在另一优选例中，所述的非氘代化合物为5-氯-N4-(2-(二甲基氧膦基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。
在本发明的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植的药物。
在本发明的第四方面中，提供了本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抑制蛋白酶的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
在另一优选例中，所述的癌症包括但并不限于：肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。
在另一优选例中，所述的免疫性疾病或炎症包括但并不限于：类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病。
在另一优选例中，所述的细胞增殖性疾病是指肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。
在另一优选例中，所述的癌症为非小细胞肺癌。
在本发明的第五方面中，提供了一种抑制蛋白激酶(如ALK激酶)的方法或一种疾病(如癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病)的治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明第三方面中所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。
本文中，如无特别说明，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
本文中，如无特别说明，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
本发明中，药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明化合物对蛋白激酶(kinase)(例如ALK激酶)具有优异的抑制性。
(2)通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。
(3)用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。
(4)用氘取代化合物中的氢原子，由于某些代谢产物被抑制，可能提高化合物的安全性。
具体实施方式
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明使用的未氘代的二氨基嘧啶化合物及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的二氨基嘧啶化合物的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成。例如，本发明式(I)化合物可按WO2012061299中所述的制备方法制备，不同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-24小时。
下面的通用制备路线可以用于合成本发明式(I)结构的化合物。合成路线如下所示：
哌嗪取代哌啶胺的合成如下所示：
下面结合实施例进行详细说明。
实施例1
按照以下合成路线制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-d3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(下述合成路线中的化合物9)：
采用以下步骤制备：
(1)制备化合物2：
在100mL单口瓶中加入30mL丙酮，搅拌下依次加入5-氟-2-硝基苯酚(2.0g，12.7mmol)、无水碳酸钾(3.5g，25.4mmol)、氘代碘甲烷(2.4g，16.5mmol)，升温到60℃并保温搅拌2h。冷却到室温，旋转蒸发掉丙酮，残留物加入水20mL，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体2.0g，收率90％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)8.00-7.95(m,1H),6.83-6.71(m,2H)，LC-MS(APCI):m/z＝175.2(M+1)+,95％。
(2)制备化合物4：
在25mL单口烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，搅拌下依次加入4-氟-2-d3-甲氧基硝基苯(0.4g，2.3mmol)、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(0.7g，3.2mmol)、无水碳酸钾(0.95g，6.9mmol)，反应混合物升温到80℃，N2氛下反应过夜。冷却到室温，倒入冰水(80mL)中，析出大量黄色固体，过滤，并溶于DCM(40mL)中，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得黄色固体0.55g，收率70.9％。
LC-MS(APCI):m/z＝338.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)8.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.43(dd,J＝9.6Hz,J＝2.7Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),3.98-3.94(m,2H),3.03-2.94(m,2H),2.65-2.62(m,4H),2.54-2.46(m,5H),2.32(s,3H),2.01-1.96(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
(3)制备化合物5：
在25mL单口瓶中加入乙醇6mL和水2mL，搅拌下依次加入1-(1-(3-d3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(0.2g，0.59mmol)、还原铁粉(0.20g，3.55mmol)、氯化铵(16mg，0.30mmol)，反应混合物N2氛下升温到85℃，并保温搅拌反应1h。冷却到室温，滤掉固体物质，滤液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠(5mL)，二氯甲烷萃取(15mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得类白色固体0.15g，收率79.6％，直接投于下一步。
(4)制备化合物8：
25mL单口瓶中加入DMF(3mL)，搅拌下依次加入2,5,6-三氯嘧啶(0.72g，3.9mmol)、2-(二甲基氧化膦基)苯胺(0.5g，3mmol)、无水碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，升温到60℃并保温搅拌4h。冷却到室温，依次加入乙酸乙酯(30mL)、水(30mL)，震荡分层，水层用乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，水洗(60mLx2)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得淡黄色固体0.8g，收率84.6％。
LC-MS(APCI):m/z＝175.2(M+1)+；1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm)8.00-7.95(m,1H),6.83-6.71(m,2H)。
(5)制备化合物9：
在25mL单口瓶中加入乙二醇单甲醚2mL，搅拌下依次加入2,5-二氯-N-(2-(二甲基氧磷基)苯基)嘧啶-4-胺(60mg，0.19mmol)、1-(1-(3-d3-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(60mg，0.2mmol)、浓盐酸(两滴)，反应混合物N2氛下升温到100℃，并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水液(10mL)，二氯甲烷萃取(15mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过硅胶柱得白色固体60mg，收率50.1％；
LC-MS(APCI):m/z＝587.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)11.18(s,1H),8.51-8.47(m,1H),0.08-8.07(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),3.77-3.72(m,2H),2.82-2.61(m,11H),2.48-2.34(m,3H),1.91-1.85(m,2H),1.79(s,3H),1.74(s,3H),1.59-1.52(m,2H)。
实施例2
按照以下合成路线制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-d3-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(下述合成路线中的化合物15)：
包括以下步骤：
(1)制备化合物10：
在100mL单口烧瓶加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌下依次加入4-氟-2-甲氧基硝基苯(2g，11.8mmol)、哌啶-4-酮盐酸盐(2.23g，16.5mmol)、无水碳酸钾(4.88g，35.4mmol)，反应混合物升温到80℃，N2氛下反应过夜。冷却到室温，倒入冰水(80mL)中，析出大量黄色固体，过滤，并溶于DCM(100mL)中，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得黄色固体2.2g，收率74.6％。
LC-MS(APCI):m/z＝251.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)7.93(d,J＝9.6Hz,1H),6.62(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84(t,J＝6.3Hz,4H),2.50(t,J＝6.3Hz,4H)。
(2)制备化合物11：
在100mL单口烧瓶中加入甲苯20mL，搅拌下依次加入1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(0.53g，2.1mmol)、三乙胺(0.8mL)、N-Boc哌嗪(0.85g，4.5mmol)，N2氛下搅拌反应30min，一次性加入醋酸硼氢化钠(0.4g，1.92mmol)，搅拌30min，分三次再次补加醋酸硼氢化钠1.2g，反应完全。加入饱和碳酸氢钠水液(30mL)，分出有机层，水层乙酸乙酯萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得淡黄色固体0.58g，收率65.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝421.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)8.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.43(dd,J＝9.6Hz,2.7Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.03-2.94(m,2H),2.65-2.62(m,4H),2.54-2.46(m,5H),2.32(s,3H),2.01-1.96(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.51(s，9H)。
(3)制备化合物12：
在100mL单口烧瓶中加入二氯甲烷20mL，搅拌下依次加入4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪基-1-叔丁酯(0.58g，1.4mmol)、三氟醋酸(2mL)，N2氛下常温搅拌反应1h，反应液浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠水液(10mL)，混合物二氯甲烷萃取(20mLx3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体0.45g，收率100％，LC-MS(APCI):m/z＝321.2(M+1)+。
(4)制备化合物13：
在25mL单口烧瓶中加入乙腈5mL，搅拌下依次加入4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪(0.32g，1mmol)、加入三乙胺(0.12g，1.2mmol)，冰水浴冷却，缓慢滴加入氘代碘甲烷(0.16g，1.1mmol)，冰水浴下搅拌反应30min，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得黄色固体0.15g，收率44.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝338.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)8.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.43(dd,J＝9.6Hz,2.7Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),3.98-3.94(m,2H),3.92(s,3H),3.03-2.94(m,2H),2.65-2.62(m,4H),2.54-2.46(m,5H),2.01-1.96(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
(5)制备化合物14，其制备方法与化合物5的制备方法一致，不同之处在于用1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-d3-甲基哌嗪替代1-(1-(3-d3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪。
(6)制备5-氯-N4-[2-(二甲基氧膦基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-d3-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(化合物14)，其制备方法与化合物9的制备方法一致，不同之处在于使用1-(1-(3-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基)-4-d3-甲基哌嗪替代1-(1-(3-d3-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪。
LC-MS(APCI):m/z＝587.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)11.18(s,1H),8.51-8.47(m,1H),0.08-8.07(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),3.76-3.71(m,6H),2.82-2.61(m,11H),2.48-2.34(m,3H),1.91-1.85(m,2H),1.79(s,3H),1.74(s,3H),1.59-1.52(m,2H)。
实施例3
按照以下合成路线制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-d-哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(下述合成路线中的化合物20)：
包括以下步骤：
(1)制备化合物16：
在50mL单口烧瓶中加入氘代甲醇10mL，冰水浴搅拌下加入1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(0.25g，1mmol)，完全溶清后缓慢加入氘代硼氢化钠(42mg，1mmol)，冰水浴N2氛下搅拌反应5min，加入重水(2mL)淬灭反应，并常温搅拌30min，依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分出有机层，水层乙酸乙酯萃取(30mLx2)，浓缩，残留物再次溶于乙酸乙酯(50mL)，饱和食盐水洗涤(20mLx1)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体0.25g，收率96％。
LC-MS(ESI):m/z＝254.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)7.88(d,J＝9.3Hz,1H),6.58(dd,J＝9.3Hz,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.75(s,1H),3.90(s,3H),3.83-3.77(m,2H),3.23-3.14(s,2H),1.84-1.76(m,2H),1.45-1.37(m,2H)。
(2)制备化合物17：
在50mL单口烧瓶中加入二氯甲烷(15mL)，冰水浴下加入1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4-d-哌啶-4-醇(0.25g，1mmol)，搅拌下加入三乙胺(0.18g，1.8mmol)，缓慢滴加入甲基磺酰氯(0.17g，1.5mmol)，常温N2氛下搅拌反应1h。加入水(20mL)，震荡分出有机层，水层二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机层，依次用0.5M HCl水液(20mLx1)、饱和碳酸氢钠水液(15mLx1)、饱和食盐水(15mLx1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得黄色固体0.3g，收率90.9％，直接用于下一步。
(3)制备化合物18：
在25mL单口烧瓶中加入DMF(3mL)，搅拌下依次加入1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4-d-哌啶-4-甲基磺酸酯(0.3g，0.9mmol)、1-甲基哌嗪(0.36g，3.6mmol)、无水碳酸钾(0.62g，4.5mmol)，混合物升温到100℃，N2氛下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分出有机层，水层乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并有机相，水洗(40mLx3)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体100mg，收率33.1％。
LC-MS(APCI):m/z＝339.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)8.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.43(dd,J＝9.6Hz,2.7Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),3.98-3.94(m,2H),3.03-2.94(m,2H),2.65-2.62(m,4H),2.54-2.46(m,5H),2.32(s,3H),2.01-1.96(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
(4)制备1-[1-(3-甲氧基-4-胺基苯基)-4-d-哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪(化合物19)，其制备方法与化合物5的制备方法一致，不同之处在于用1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-d-哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪替代1-[1-(3-d3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪。
(5)制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-d-哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(化合物20)，其制备方法与化合物9的制备方法一致，不同之处在于使用1-[1-(3-甲氧基-4-胺基苯基)-4-d-哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪替代1-[1-(3-d3-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪。
LC-MS(APCI):m/z＝587.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.18(s,1H),8.51-8.47(m,1H),0.08-8.07(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),3.76-3.71(m,6H),2.82-2.61(m,10H),2.48-2.34(m,3H),1.91-1.85(m,2H),1.79(s,3H),1.74(s,3H),1.59-1.52(m,2H)。
实施例4
制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-3,3,5,5-d4-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(化合物21)，结构式如下所示：
与实施例2所述相似方法，不同点在于使用4-甲基-3,3,5,5-d4-哌嗪代替N-甲基哌嗪，从而制得目标化合物。
实施例5
制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(化合物22)，结构式如下所示：
与实施例2所述相似方法，不同点在于使用4-甲基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪代替N-甲基哌嗪，从而制得目标化合物。
LC-MS(APCI):m/z＝592.4(M+1)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)(δ/ppm)8.35(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.71(d,J＝12.8Hz,2H),2.76-2.70(m,2H),2.61-2.56(m,4H),2.04(d,J＝12.8Hz,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.76-1.65(m,2H)。
实施例6
按照以下合成路线制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-d3-甲氧基-4-[4-(4-d3-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(下述合成路线中的化合物25)：
(1)制备化合物23：
在25mL单口烧瓶中加入乙腈5mL，搅拌下依次加入4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪(0.32g，1mmol)、加入三乙胺(0.12g，1.2mmol)，冰水浴冷却，缓慢滴加入氘代碘甲烷(0.16g，1.1mmol)，冰水浴下搅拌反应30min，减压浓缩至干，残留物过硅胶柱得黄色固体0.15g，收率44.5％。
LC-MS(APCI):m/z＝340.2(M+1)+。
(2)制备化合物24，其制备方法与化合物5的制备方法一致，不同之处在于用1-[1-(3-d3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-d3-甲基哌嗪替代1-[1-(3-d3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪。
(3)制备化合物25，其制备方法与化合物9的制备方法一致，不同之处在于使用1-[1-(3-d3-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基]-4-d3-甲基哌嗪替代1-[1-(3-d3-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪。
LC-MS(APCI):m/z＝587.2(M+1)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)(δ/ppm)11.18(s,1H),8.51-8.47(m,1H),0.08-8.07(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),3.76-3.71(m,6H),2.82-2.61(m,11H),2.48-2.34(m,3H),1.91-1.85(m,2H),1.79(s,3H),1.74(s,3H),1.59-1.52(m,2H)。
实施例7
按照以下合成路线制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-d3-甲基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(下述合成路线中的化合物29)：
(1)制备化合物27：
将化合物26(214mg,652μmol)、氘代甲醛的重水溶液(313mg,1.95mmol,20％/D2O)、和CH3COOD(1滴)在室温下搅拌10分钟，加入氘代氰基硼氢化钠(129mg,1.95mmol)，继续搅拌30分钟后，加入三乙胺中和，浓缩后通过柱色谱分离纯化得到黄色固体175mg，收率为77.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝346.4(M+1)+。
(2)制备化合物28，其制备方法与化合物5的制备方法一致，不同之处在于用1-[1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-d3-甲基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪替代1-[1-(3-d3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪。
(3)制备化合物29，其制备方法与化合物9的制备方法一致，不同之处在于使用1-[1-(甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基]-4-d3-甲基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪替代1-[1-(3-d3-甲氧基-4-胺基苯基)哌啶-4-基]-4-甲基哌嗪。
LC-MS(APCI):m/z＝595.4(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)10.80(s,1H),8.63(dd,J＝4.8Hz,2.4Hz,1H),8.09-8.07(m,2H),7.50(t,J＝4.5Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.14-7.10(m,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),6.49(dd,J＝5.4Hz,1.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.66(d,J＝7.5Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.40-2.36(m,1H),1.95(d,J＝7.5Hz,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.76-1.68(m,2H)。
实施例8
按照以下合成路线制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-d3-甲氧基-4-[4-(4-甲基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(下述合成路线中的化合物32)：
(1)制备化合物30，其制备方法与化合物10的制备方法一致，不同之处在于用d3-5-氟-2-硝基苯甲醚替代5-氟-2-硝基苯甲醚。
LC-MS(APCI):m/z＝254.5(M+1)+。
(2)制备化合物31：
将钛酸四异丙酯(Ti(Oi-Pr)4，5mL)加入至化合物30(900mg,3.6mmol)和2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪(474mg,5.03mmol)的溶液中，室温下搅拌过夜，加入10mL乙醇，继续加入腈基硼氢化钠(678mg,10.79mmol)，将此混合液在室温下搅拌3小时后，倒入溶有5g寅式盐(celite)的水(10mL)，继续搅拌30分钟，移除溶剂后通过柱色谱分离纯化得到黄色固体产物300mg，收率为25.4％。
LC-MS(APCI):m/z＝332.5(M+1)+。
(3)制备化合物32，其制备方法与化合物29的制备方法一致，不同之处在于用化合物31替代化合物26，甲醛替代氘代甲醛，腈基硼氢化钠替代氘代硼氢化钠。最终得到目标产物为白色固体，共40mg，收率为53.0％。
LC-MS(APCI):m/z＝595.5(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)10.80(s,1H),8.62(dd,J＝8.1Hz,4.5Hz,1H),8.11-8.08(m,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.16-7.11(m,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),3.66(d,J＝12Hz,2H),2.74-2.67(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.48(s,3H),2.02(d,J＝12.3Hz,2H),1.84(s,3H),1.81(s,3H),1.79-1.73(m,2H)。
实施例9
制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-d3-甲氧基-4-[4-(4-d2-甲基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(化合物33)，结构式如下所示：
与实施例7所述方法相似，不同之处在于用化合物31替代化合物26，腈基硼氢化钠替代氘代硼氢化钠。最终得到目标产物为黄色固体，共70mg，收率为27.2％。
LC-MS(APCI):m/z＝597.4(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)10.82(s,1H),8.62(dd,J＝8.4Hz,4.5Hz,1H),8.13-8.09(m,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.16-7.10(m,1H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝9.0Hz,2.4Hz,1H),3.66(d,J＝12.6Hz,2H),2.76-2.59(m,3H),2.56(s,1H),2.08-2.00(m,2H),1.86(s,3H),1.81(s,3H),1.79-1.72(m,2H)。
实施例10
制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-d3-甲氧基-4-[4-(4-d3-甲基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(化合物34)，结构式如下所示：
与实施例7所述方法相似，不同之处在于用化合物31替代化合物26。最终得到目标产物为白色固体，共110mg，收率为36.7％。
LC-MS(APCI):m/z＝598.4(M+1)+；1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ/ppm)8.35(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.52(t,J＝8Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),6.67(d,J＝6.8Hz,1H),6.46(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),3.71(d,J＝12.4Hz,2H),2.76-2.70(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.04(d,J＝12.4Hz,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.76-1.66(m,2H)。
实施例11
化合物的生物评价
对本发明的化合物在多个测试中进行评价以确定它们的生物学活性。例如，可测试本发明化合物抑制多种关注的蛋白激酶的能力。一些测试的化合物对ALK激酶显示出强效的抑制活性。
(1)激酶抑制作用评价
化合物配制：受试化合物溶于DMSO配成20mM母液。使用前将化合物在DMSO中稀释成0.1mM(100倍终浓度的稀释液)，并做3倍梯度稀释，11个浓度。加药时用缓冲液稀释成4倍终浓度的稀释液。
激酶检测：配制缓冲液后，将酶与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，室温放置30分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及ATP，室温反应60分钟(其中设置阴阳性对照)。反应完毕加入抗体检测，室温孵育60分钟后Evnvision检测，采集数据。根据XLfit5软件进行数据分析及拟图。并采用克唑替尼作为对照品。
IC50＝[(ABS测试-ABS开始)/(ABS对照-ABS开始)]x100
实施实例中的激酶抑制作用结果如表1所示。
表1实施例1～10与对照品克唑替尼的激酶抑制作用对比表
| 实施例编号 | ALK WT IC50(nM) | ALK L1196M IC50(nM) |
| 实施例1 | <20 | <20 |
| 实施例2 | <20 | <20 |
| 实施例3 | <20 | <20 |
| 实施例4 | <20 | <20 |
| 实施例5 | <20 | <20 |
| 实施例6 | <20 | <20 |
| 实施例7 | <20 | <20 |
| 实施例8 | <20 | <20 |
| 实施例9 | <20 | <20 |
| 实施例10 | <20 | <20 |
| 对照品克唑替尼 | <20 | >75 |
如表1所示，同现有的ALK抑制剂克唑替尼比较，本发明化合物对ALK L1196M突变体表现出优良的抑制活性(IC50小于20)，说明本发明化合物能够对间变型淋巴瘤激酶(ALK)具有很强的抑制能力。
(2)细胞毒性实验
采用四唑盐(MTS)法检测了对实施例1～10的化合物对肿瘤细胞的抑制作用，并以克唑替尼为对照品。实验结果如表2所示。
表2实施例1～10与对照品克唑替尼的细胞毒性实验对比表
| 实施例编号 | ALK WT IC50(nM) | ALK L1196M IC50(nM) |
| 实施例1 | <20 | <50 |
| 实施例2 | <20 | <50 |
| 实施例3 | <20 | <50 |
| 实施例4 | <20 | <50 |
| 实施例5 | <20 | <20 |
| 实施例6 | <20 | <20 |
| 实施例7 | <20 | <20 |
| 实施例8 | <20 | <20 |
| 实施例9 | <20 | <20 |
| 实施例10 | <20 | <20 |
| 对照品克唑替尼 | >70 | >600 |
如表2所示，同现有的ALK抑制剂克唑替尼比较，本发明化合物都表现出抑制表达ALK突变体L1196M癌细胞生长的优良抗癌活性。
(3)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的0.5M磷酸二氢钾150mL和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μLNADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人与大鼠肝脏微粒体的代谢稳定性。作为代谢稳定性的指标的半衰期及肝固有清除率(Clint)如表3所示。表3中采用未经氘代的化合物AP26113作为对照样品；所述AP26113为是现有技术的第三代ALK抑制剂，用于治疗对克唑替尼耐受的转移性ALK阳性非小细胞肺癌，其在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括脑转移患者，AP26113均有持续性抗肿瘤活性。
如表3所示，通过与未经氘代的化合物AP26113对照，本发明化合物可以显著改善代谢稳定性，进而更适于制备用于治疗对克唑替尼耐受的转移性ALK阳性非小细胞肺癌的药物。
表3实施例1～10与AP26113对照样的代谢稳定性对比表
(4)大鼠中的药代动力学评价
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(经静脉3mg/kg，口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验结果如下表4所示，相对于对照化合物AP26113，本发明中实施例2的化合物15的口服利用率(F)与对照化合物AP26113相当，但其半衰期延长，代谢稳定性明显提升；实施例1的化合物9的口服利用率大幅度提高(提高20％)，说明其在动物体内具有更好的药物动力学。
表4大鼠药代动力学实验
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种二氨基嘧啶化合物，其特征在于：如式(I)所示的二氨基嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R14a、R14b、R14c各自独立地为氢或氘；
R16为Cl；
R11、R12、R13、R15、R17a、R17b、R17c、R18a、R18b、R18c、R19、R20、R21和R22为氢；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R14a、R14b、R14c中至少一个是氘代的或氘。
2.根据权利要求1所述的二氨基嘧啶化合物，其特征在于：R1a、R1b和R1c是氘。
3.根据权利要求1所述的二氨基嘧啶化合物，其特征在于：R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a和R10b各自独立地为氘或氢。
4.根据权利要求1所述的二氨基嘧啶化合物，其特征在于：R14a、R14b和R14c是氘。
5.根据权利要求1所述的二氨基嘧啶化合物，其特征在于：所述化合物选自下组化合物或其药学上可接受的盐：
6.一种药物组合物制备方法，其特征在于：将药学上可接受的载体与权利要求1～5任意一项所述的二氨基嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐进行混合，从而形成药物组合物。
7.一种药物组合物，其特征在于：其含有药学上可接受的载体和如权利要求1～5任意一项所述的二氨基嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：其还包含其他药物，所述药物为治疗癌症、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植的药物。
9.一种如权利要求1～5任意一项所述的二氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于：用于制备抑制间变性淋巴瘤激酶的药物组合物。
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