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CN106166311B - 一种血浆净化系统及其应用 - Google Patents

一种血浆净化系统及其应用 Download PDF

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CN106166311B CN201610769868.7A CN201610769868A CN106166311B CN 106166311 B CN106166311 B CN 106166311B CN 201610769868 A CN201610769868 A CN 201610769868A CN 106166311 B CN106166311 B CN 106166311B
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Abstract

本发明涉及一种新型的血液净化系统，包括特异性配体‑1(免疫吸附剂)(1)、组织相容性载体(3)、配体‑2(2)以及血浆净化装置。所述特异性配体‑1仍保持其免疫学活性，配体‑1部分包埋于载体表面，配体‑1可与血液中的特定致病因子(抗体)特异性结合，使大量致病因子保持结合态，只有少量致病物质呈游离态分散于血浆中。通过血浆净化装置特异性结合配体‑2定期将载体蛋白连同致病因子一起清除。本发明可特异性结合血液中的致病因子，使其呈结合态，从而使游离态的致病因子长期保持低浓度状态，降低组织受累程度，中断体内“免疫风暴”，减少患者血浆净化次数、降低并发症率。

Description

一种血浆净化系统及其应用
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，具体地说，是一种血浆净化系统及其应用。
背景技术
血浆净化疗法主要是指在短时间内大量除去血浆中致病物质，改善患者临床症状，从而达到治疗疾病的目的。目前在此基础上已发展出许多针对不同致病物质的选择性滤过清除或吸附清除的技术，包括血浆置换、双重滤过血浆净化技术(double-filtrationplasmapheresis,DFPP)、冷滤过法、热滤过法、肝素诱导LDL沉淀法、血浆吸附技术(plasmaabsorption,PA)等等。技术应用范围也已扩大至各个系统的上百种疾病。风湿免疫性疾病患者体内往往存在多种自身抗体、补体、免疫复合物、炎症因子等致病因子，运用血浆净化疗法可以特异性地清除上述致病因子，进而达到治疗疾病的目的。
风湿免疫性疾病患者体内由于致病因子产生过多或机体无法及时清除，造成致病因子的血清学浓度随时间延长而逐渐累积，如图1虚线所示，目前市场上所用的血浆净化疗法则是通过血浆净化疗法定期地将致病因子置换/透析/吸附/滤过出体外，如图1实线所示，致病因子血清浓度呈现波动性改变。因而此类患者需要长期、规律行血浆净化才能保证致病因子被及时清理，另外，血浆净化疗法、所需新鲜血浆多、频率高、价格昂贵、并发症多：低血压、过敏反应、溶血、高血压、心律失常等。
本发明提供一种新型的血浆净化方式。针对某种特定的风湿免疫性疾病，将能够与致病因子特异性结合的抗体包埋到载体表面，并定期注射至患者体内，使致病因子保持结合态而非游离态，因而游离态的致病因子血清浓度如图2虚线所示，当载体表面抗体全部被结合后，致病因子才逐渐呈上升趋势。如果在致病因子出现上升之前的节点进行血浆净化，将结合态的致病因子连同载体清出体外，则致病因子浓度相对平稳，如图2实线所示。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种血浆净化系统。
本发明的再一的目的是，提供一种新型血浆净化方式。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种血浆净化系统，包括载体与体外血浆净化装置，所述载体表面吸附特异性配体-1及特异性配体-2；所述特异性配体-1保持其免疫学活性，配体-1部分包埋于载体表面，可与血液中的特定致病物质特异性结合，使大量致病物质保持结合态，只有少量致病物质呈游离态分散于血浆中；所述体外血浆净化装置特异性结合配体2将载体连同致病因子一起清除。
进一步，所述载体为脂质体、生物兼容性蛋白、人造红细胞、生物大分子或高分子凝胶颗粒，可长期大量存在于正常人体血液中而不引起免疫排斥反应。
进一步，所述特异性配体-1为多克隆抗体、单克隆抗体、4-巯基乙基吡啶、硫酸葡聚糖、色氨酸、苯丙氨酸、多聚阴离子、聚赖氨酸、甲基化白蛋白、Clq、抗LDL抗体、抗IgE抗体、抗核抗体配体、可提取性抗原、DNA、核周因子、MAG/SPGP、神经节苷脂、免疫复合物。
进一步，所述特异性配体-1吸附或包埋于载体表面或脂质体、人造包膜内部，特异性配体-1的吸附量为105-106/个；所述配体-2吸附或包埋于载体表面，配体-2的吸附量远小于配体-1的吸附量。
进一步，所述血浆净化装置为滤过装置、脂质体吸附柱、层析柱；血浆净化装置内大量分布可与配体-2特异性结合的抗体。
进一步，本发明还提供一种改进的血浆净化系统，包括载体与体外血浆净化装置，所述载体表面吸附特异性配体-1，所述载体以微囊的形式存在；所述特异性配体-1保持其免疫学活性，配体-1部分包埋于载体表面，可与血液中的特定致病物质特异性结合，使大量致病物质保持结合态，只有少量致病物质呈游离态分散于血浆中；所述体外血浆净化装置包括活性炭或滤过膜过滤装置。通过活性炭或滤过膜将APA包膜滤过，AchRab随载体被滤过，其他成分再次回输入人体。进一步，所述载体为聚乙烯醇水凝胶颗粒，所述特异性配体-1为4-巯基乙基吡啶；所述载体以载聚乙烯醇凝胶颗粒海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠微囊的形式，其制备方法如下：取聚乙烯醇水凝胶，将4-巯基乙基吡啶吸附在聚乙烯醇水凝胶表面，吸附量为105-106/个，将水凝胶用超声机振荡成平均大小为106-109kD颗粒；将凝胶颗粒与浓度为15g/L的海藻酸钠以体积比为1：15的比例混合均匀，吸取入20ml注射器。用静电液滴法，在成囊电压为10kV，推进速度为8.5ml/min，平头针直径1mm，针头离液面高度为1cm的条件下，将制备好的混合液滴入0.1mol/L CaCl2溶液中，形成海藻酸钙微球，静置10min后除去上清液，生理盐水洗涤3次后，将海藻酸钠微球投入0.8g/L聚左赖氨酸溶液中震摇5min，除去上清液，生理盐水洗涤3次，在投入1.5g/L的海藻酸钠溶液中振摇5min，除去上清液并用生理盐水洗涤，最后以55mmol/L柠檬酸钠溶液液化囊心5min，用生理盐水洗涤，即得。
进一步，所述载聚乙烯醇凝胶颗粒海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠微囊，在150r/min振摇72h后的平均机械破损率为4.5％。
进一步，所述血浆净化系统可使患者血浆内致病因子长期保持在低浓度状态，阻止组织受累程度加重，大幅度地减少所需血浆净化次数、显著降低并发症率，并减少血浆净化装置抗体的量，降低成本。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种新型载体血浆净化方式，包括载体与体外血浆净化装置，所述载体表面吸附特异性配体-1及特异性配体-2；所述特异性配体-1保持其免疫学活性，配体-1部分包埋于载体表面，可与血液中的特定致病物质特异性结合，使大量致病物质保持结合态，只有少量致病物质呈游离态分散于血浆中；所述体外血浆净化装置为滤过装置、脂质体吸附柱、层析柱；血浆净化装置内大量分布可与配体-2特异性结合的抗体；所述血浆净化方式如下：
(1)载体蛋白定期静脉注射或滴注，配体-1与血液中的致病因子特异性结合成结合态；
(2)当载体接近或达到饱和时，行血液体外循环；
(3)血液经过回路流经血浆净化装置时，配体-2与血浆净化装置内的抗原结合被分离出血浆；
(4)分离后的血浆回输进人体，重新补充新的载体与丢失的血浆成分。
所述血浆净化方法可使患者血浆内致病因子长期保持在低浓度状态，阻止组织受累程度加重，大幅度地减少所需血浆净化次数、显著降低并发症率，并减少血浆净化装置抗体的量，降低成本。
本发明优点在于：
1、本发明的载体为人体自身存在的生物大分子，可长期大量存在于人体血液中，包埋其上的抗体-1可与致病因子特异性结合成结合态，降低游离态致病因子的浓度。而以往的血浆净化方式只能在定期血浆净化时才能将游离态致病因子的浓度降到正常范围以内。
2、本发明的载体可大量结合致病因子，使其呈结合态，大幅度地减少所需血浆净化次数、显著降低并发症率。
3、本发明的抗体-1可根据不同种疾病选择不同的抗体-1，因此适应症极广。例如，抗体-1为AchR(乙酰胆碱受体)抗原决定簇，则可吸附AchRAb(乙酰胆碱受体抗体)，治疗重症肌无力；如抗体-1为苯丙氨酸、硫酸葡聚糖、抗IgG Fc抗体，则可吸附抗DNA抗体、CIC、狼疮抗凝物质等，用于治疗系统性红斑狼疮。
附图说明
附图1是现有技术中血浆净化疗法中致病因子血清浓度的变化，致病因子血清浓度呈现波动性改变。
附图2为本发明的新型血浆净化系统中致病因子血清浓度的变化，载体上的抗体-1可与致病因子特异性结合成结合态，降低游离态致病因子的浓度。
附图3是本发明载体结构示意图。
附图4是本发明致病因子通过抗体-1吸附窄体蛋白的示意图。
附图5是本发明工作原理图。
附图6是本发明血浆吸附净化装置剖面图。
附图7是本发明吸附柱截面图。
附图8是本发明吸附柱剖面图。
附图9为本发明载聚乙烯醇凝胶颗粒海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠微囊的结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
附图中涉及的附图标记和组成部分如下所示：
1.特异性配体-1
2.特异性配体-2
3.载体
4.致病因子
5.动力装置
6.体外血浆净化装置
7.引流管
8.吸附柱
9.吸附净化装置流入口
10.吸附净化装置流出口
11.聚乙烯醇凝胶颗粒
12.海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠微囊膜。
实施例1本发明的血浆净化系统
请参照图3-图8，图3是本发明载体结构示意图，图4是本发明致病因子通过配体-1吸附载体的示意图，图5是本发明工作原理图，图6是本发明血浆吸附净化装置剖面图，图7是本发明吸附柱截面图，图8是本发明吸附柱剖面图。
所述血浆净化系统包括载体及体外血浆净化装置，所述载体的表面吸附特异性配体-1及特异性配体-2，特异性配体-1保持其免疫学活性，配体-1部分包埋于载体表面，可与血液中的特定致病物质特异性结合，使大量致病因子保持结合态，只有少量致病因子呈游离态分散于血浆中。所述载体为脂质体、生物膜、生物兼容性蛋白、人造红细胞、生物复合材料、生物大分子、生物复合水凝胶、壳聚糖或聚乙烯醇(PVA)，可长期大量存在于正常人体血液中而不引起免疫排斥反应。所述特异性配体-1可以是多克隆抗体、单克隆抗体、4-巯基乙基吡啶、硫酸葡聚糖、色氨酸、苯丙氨酸、多聚阴离子、聚赖氨酸、甲基化白蛋白、Clq、抗LDL抗体、抗IgE抗体、抗核抗体配体、可提取性抗原、DNA、核周因子、MAG/SPGP、神经节苷脂或免疫复合物等。特异性配体-1吸附或包埋于载体表面或脂质体、人造包膜内部，特异性配体-1的吸附量为105-106/个；所述配体-2可以是特异性抗体，配体-2吸附或包埋于载体表面，配体-2的吸附量小于配体-1的量，为102-103/个。所述体外血浆净化装置为滤过装置、脂质体吸附柱、层析柱；血浆净化装置内大量分布可与配体-2特异性结合的抗体。将载体滴入患者血液中，载体表面吸附的特异性配体-1可大量吸附循环于血液中的致病因子，使其从游离态转化为结合态，当载体吸附量达到饱和时，行体外血浆净化，参见图3，引流管(7)两端分别与人体动静脉吻合(具体流程可参见血液透析原理)，血液经动力装置泵出体外，流经吸附净化装置。吸附净化装置内的吸附柱内分布有大量可与配体-2结合的抗原，参见图5、6，致病因子随载体被吸附于净化装置内，其他成分再次回输入人体。
以系统性红斑狼疮的血浆净化治疗为例，图1中特异性配体-1可以是苯丙氨酸、硫酸葡聚糖、色氨酸、蛋白A、抗IgG Fc抗体、多粘菌素B等，可特异性吸附致病因子(4)，也就是抗DNA抗体、CIC、狼疮抗凝物质、LDL、IgG、通透性因子等。特异性配体-2可以是聚赖氨酸。将大量包埋有苯丙氨酸、硫酸葡聚糖等的载体定期、规律地静滴入人体血液，可大量吸附循环于血液中的狼疮抗凝物质等致病因子，使其从游离态转化为结合态。当载体吸附量达到饱和时，行体外血浆净化，参见图3，引流管(7)两端分别与人体动静脉吻合(具体流程可参见血液透析原理)，血液经动力装置泵出体外，流经吸附净化装置。吸附净化装置内的吸附柱内分布有大量可与配体-2结合的抗原，参见图5、6，致病因子随载体被吸附于净化装置内，其他成分再次回输入人体。再次将载体定期、规律地静滴入人体血液。
本发明的优点：
1、本发明的载体为人体自身存在的生物大分子，不会引起自身免疫排斥反应，可长期大量存在于人体血液中，包埋其上的配体-1可与致病因子特异性结合成结合态，降低游离态致病因子的浓度。而以往的血浆净化方式只能在定期血浆净化时才能将游离态致病因子的浓度降到正常范围以内。
2、本发明的载体可大量结合致病因子，使其呈结合态，大幅度减少所需血浆净化次数、显著降低并发症率、减少血浆所需量。相比之下，以往的单纯血浆置换却需要大量新鲜血浆、血源性传播疾病的风险较高。
3、本发明的配体-1不仅仅为单克隆抗体，还可设计为多克隆抗体，如抗LDL抗体、抗甲胎蛋白抗体、抗HBs抗体等。因而，适应症极广，可针对风湿免疫性疾病、某些非风湿免疫性疾病和急诊急症等。
实施例2重症肌无力血浆净化系统
以重症肌无力的血浆净化治疗为例，配体-1为4-巯基乙基吡啶，可特异性吸附致病因子(4)，也就是抗乙酰胆碱受体抗体(AchRab)。首先，制备人造载体，载体由4-巯基乙基吡啶、高分子凝胶颗粒、包膜组成。高分子颗粒的原料可为聚丙烯酰胺凝胶、聚异丙基丙烯酰胺、琼脂、海藻酸盐、壳聚糖、葡聚糖、硝酸纤维素等，以聚乙烯醇(PVA)水凝胶为例。
(1)PVA可通过辐射交联、化学剂交联、反复冷冻解冻等方法制备：配比称取PVA，取去离子水，与PVA共同搅拌，并置于85～90℃恒温条件下溶解完全，放入-20℃的冰箱冷冻24小时，然后室温解冻1小时，称为一次冷冻、融溶循环。用这种方法分别制备不同浓度、相同循环次数和相同浓度、不同循环次数的PVA水凝胶。
(2)使用包埋法、吸附法、结合法或交联固定法将适量4-巯基乙基吡啶与PVA水凝胶结合。将制作好的水凝胶用超声机振荡成平均大小为106-109kD的颗粒。
(3)制作海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠(APA)包膜：将步骤2制备的凝胶颗粒与浓度为15g/L的海藻酸钠以体积比为1：15的比例混合均匀，吸取入20ml注射器。用静电液滴法，在成囊电压为10kV，推进速度为8.5ml/min，平头针直径1mm，针头离液面高度为1cm的条件下，将制备好的混合液滴入0.1mol/L CaCl2溶液中，形成海藻酸钙微球，静置10min后除去上清液，生理盐水洗涤3次后，将海藻酸钠微球投入0.8g/L聚左赖氨酸溶液中震摇5min，除去上清液，生理盐水洗涤3次，在投入1.5g/L的海藻酸钠溶液中振摇5min，除去上清液并用生理盐水洗涤，最后以55mmol/L柠檬酸钠溶液液化囊心5min，用生理盐水洗涤，即得包裹凝胶颗粒的APA。载聚乙烯醇凝胶颗粒海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠微囊的结构如图9所示。
(4)微囊膜强度：取步骤3制备的APA微囊，以100个微囊/组，置生理盐水，于37℃，150r/min振摇，分别于1,2,4,8,12,24,36,48h取样，考察微囊膜机械强度。平行实验3次，计算微囊机械破损率。结果显示72h微囊膜的平均机械破损率为4.5％。取100个微囊/组，在超声清洗器的超声功率为500W的条件下超声1h，APA微囊未出现破损，连续超声2h，显微镜下观察并计算得到囊膜的平均超声破损率为5.0％。
(5)取适量载体与5％的葡萄糖溶液及其他医用辅料混合制成混合液，静滴入人体血液。载体分布于血管内，随血流不断循环，血浆内的循环的AchRAb经过APA包膜上的孔进入包膜内，与4-巯基乙基吡啶结合，被大量吸附循环于APA包膜内，使其从游离态转化为结合态，每个包膜内可吸附105-106个AchRAb。当载体吸附量达到饱和时，行体外血浆净化，参见图3，引流管(7)两端分别与人体动静脉吻合(具体流程可参见血液透析原理)，血液经动力装置泵出体外，流经吸附净化装置，吸附净化装置包括活性炭或滤过膜过滤装置。通过活性炭或滤过膜将APA包膜滤过，AchRab随载体被滤过，其他成分再次回输入人体。
本发明的优点：
1、本发明的载体外层为人造包膜，不含抗原，因而不会引起自身免疫反应、不会沉积于血管壁；AchRAb被高分子凝胶吸附后“困”在包膜内，不会与自身AchR结合，从而避免自身AchR的破坏，从根源上避免重症肌无力的加重。
2、本发明的载体可大量吸纳AchRAb，使其呈结合态，极大降低了隔日一次的血浆净化的频率，大幅度地减少所需血浆净化次数(从1次/2日变为1次/1-2月)、显著降低并发症率。
3、本发明在行体外血浆净化时由于只需将人造包膜去除，人造包膜的量为AchRAb量的1/105-106，因此清除率更高，缩短了体外循环时间、降低并发症率、所需吸附柱量更低、极大降低了成本。血浆治疗量可从9L提到更高的水平。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种血浆净化系统，其特征在于，包括载体与体外血浆净化装置，所述载体表面吸附特异性配体-1及特异性配体-2；所述特异性配体-1保持其免疫学活性，特异性配体-1可与血液中的特定致病因子特异性结合，使大量致病因子保持结合态，只有少量致病因子呈游离态分散于血浆中；所述体外血浆净化装置特异性结合特异性配体-2将载体连同致病因子一起清除。
2.根据权利要求1所述血浆净化系统，其特征在于，所述载体为脂质体、生物膜、人造红细胞、生物复合材料、生物大分子、壳聚糖或聚乙烯醇(PVA)，可长期大量存在于正常人体血液中而不引起免疫排斥反应。
3.根据权利要求1所述血浆净化系统，其特征在于，所述特异性配体-1为多克隆抗体、单克隆抗体、4-巯基乙基吡啶、硫酸葡聚糖、色氨酸、苯丙氨酸、多聚阴离子、聚赖氨酸、甲基化白蛋白、Clq、抗核抗体配体、可提取性抗原、DNA、核周因子、神经节苷脂、免疫复合物。
4.根据权利要求1所述血浆净化系统，其特征在于，所述特异性配体-1吸附于载体表面，特异性配体-1用于大量吸附致病因子，吸附量为105-106/个；所述特异性配体-2吸附于载体表面，用于体外清除时吸附于吸附柱内，特异性配体-2的吸附量远小于特异性配体-1的吸附量。
5.根据权利要求1所述血浆净化系统，其特征在于，所述体外血浆净化装置为滤过装置、脂质体吸附柱、层析柱；体外血浆净化装置内大量分布可与特异性配体-2特异性结合的抗体。
6.根据权利要求1所述血浆净化系统，其特征在于，所述载体为聚乙烯醇水凝胶颗粒，所述特异性配体-1为4-巯基乙基吡啶；所述载体以载聚乙烯醇凝胶颗粒海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠微囊的形式，其制备方法如下：取聚乙烯醇水凝胶，将4-巯基乙基吡啶吸附在聚乙烯醇水凝胶表面，吸附量为105-106/个，将水凝胶用超声机振荡成平均大小为106-109kD的颗粒；将凝胶颗粒与浓度为15g/L的海藻酸钠以体积比为1：15的比例混合均匀，吸取入20ml注射器；用静电液滴法，在成囊电压为10kV，推进速度为8.5ml/min，平头针直径1mm，针头离液面高度为1cm的条件下，将制备好的混合液滴入0.1mol/L CaCl2溶液中，形成海藻酸钙微球，静置10min后除去上清液，生理盐水洗涤3次后，将海藻酸钠微球投入0.8g/L聚左赖氨酸溶液中震摇5min，除去上清液，生理盐水洗涤3次，在投入1.5 g/L的海藻酸钠溶液中振摇5min，除去上清液并用生理盐水洗涤，最后以55mmol/L柠檬酸钠溶液液化囊心5min，用生理盐水洗涤，即得。
7. 根据权利要求6所述血浆净化系统，其特征在于，所述载聚乙烯醇凝胶颗粒海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠微囊，在150 r/min振摇72h后的平均机械破损率为4.5%。
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