CN106146472A - 一种双重作用的阿利沙坦复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及具备双重作用的阿利沙坦复合物，其中血管紧张素受体抑制剂阿利沙坦与中性内肽酶抑制剂Sacubitril形成新的复合物分子，本发明还涉及阿利沙坦复合物的制备方法及含有此阿利沙坦复合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及具备双重作用的阿利沙坦复合物，其中血管紧张素受体抑制剂阿利沙坦与中性内肽酶抑制剂Sacubitril形成新的复合物分子，作为具备双重作用的前药，还涉及所述阿利沙坦复合物的制备方法及含有此阿利沙坦复合物的药物组合物。
背景技术
阿利沙坦是由上海艾力斯医药科技开发的一种新型血管紧张素受体拮抗剂，已获得SFDA批准上市。阿利沙坦酯为非肽类前体药，在体内胃肠道吸收的过程中被酯酶完全水解成唯一的药理活性代谢产物EXP3174。EXP3174是已经上市药品氯沙坦的代谢物之一，氯沙坦主要通过原形药物及活性代谢物发挥药理作用，据文献报道约14％的氯沙坦在人体肝脏内代谢为有活性的EXP3174，后者与AT1受体结合更牢固，离解常数5倍于其母体。283例高血压受试者为期8周的与氯沙坦钾比较的量效关系试验，结果显示艾力沙坦酯80、160、240mg和氯沙坦50mg组的坐位血压相比基线时平均下降了8.18/5.84、11.14/7.71、12.48/8.82和12.22/7.89mmHg。治疗8周后艾力沙坦酯80、160、240mg和氯沙坦50mg组的坐位血压恢复正常(指SBP/DBP<140mmHg/90mmHg)百分比分别为：39.13％、47.06％、50.00％和44.29％，各组间均无统计学差异。阿利沙坦酯结构如下式所示：
Sacubitril，开发代号AHU-377，是由诺华制药公司开发的一种中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)，其结构如下所示：
NEP抑制剂能够降低心房利钠肽、脑利钠肽等底物的血浆水平，有促进尿钠排泄和利尿作用，已显示出在心血管和肾脏疾病资料上的潜力，如高血压、心力衰竭。
心血管疾病，特别是高血压、心力衰竭，为多种因素导致的疾病，目前在临床上经常使用不同作用机制的药物联合使用用以控制和治疗。
发明内容
在本发明的第一方面，提供一种具有双重作用的复合物或其盐，所述复合物包含阿利沙坦和Sacubitril。
作为优选，所述复合物中阿利沙坦和Sacubitril摩尔量1:1地存在。所述盐为药学上可接受的阳离子，所述阳离子优选为Na+、K+或NH4 +。
本发明中所述阿利沙坦可以是阿利沙坦、阿利沙坦酯、药学上可接受的阿利沙坦盐、药理上等同的阿利沙坦前体药物。
在一种优选的实施方案中，所述复合物包含下式所示的结构：
本发明所述的复合物或其盐优选为固体形式，包括结晶形式、部分结晶形式或无定形形式。优选地，所述复合物或其盐为无定形形式。
本发明的复合物与阿利沙坦和Sacubitril的简单物理混合物具有截然不同的性质。
本发明的另一方面，提供了一种所述复合物的制备方法，包括：将阿利沙坦和Sacubitril溶于有机溶剂，加入包含所述阳离子的碱性化合物制备得到。
在一种优选的实施方案中，所述复合物的制备方法包括：将阿利沙坦溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液，搅拌得溶液一，将Sacubitril溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液，搅拌得溶液二，将溶液一和溶液二混合搅拌，反应液浓缩、干燥得到所述复合物。
本发明的再一方面，提供了所述复合物的药物组合物，其包括所述复合物及药学上可接受的载体、稀释剂、润滑剂和赋形剂等药学上可接受的辅料以制成适合临床给药的制剂。给药方式包括但不限于，胃肠途径，如片剂、胶囊剂、混悬剂等，胃肠外给药途径，如静脉注射、皮下注射、鼻吸入等。
附图说明
图1为本发明制得复合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明制得的复合物的DSC图谱；
图3为本发明制得的复合物的HNMR图谱；
图4为本发明制得的复合物的HNMR图谱放大图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下属实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
实施例：
将阿利沙坦酯(0.67g,1.22mmol，1.0eq)，丙酮(6mL)，33％的氢氧化钠溶液(150mg，1.0eq)加入反应瓶并搅拌0.5小时。将Sacubitril(0.5g，1.0eq)的丙酮溶液(6.25g，8％wt)和33％的氢氧化钠溶液(150mg，1.0eq)加入另一个反应瓶并搅拌0.5小时。将上述反应瓶中物料混合搅拌2小时，浓缩，干燥得到白色固体(0.7g)。
经多种定性检测证明所得到的白色固体为复合物，而不是阿利沙坦酯和Sacubitril物理混合。1)将得到的固体进行X-射线粉末衍射检测，图谱如附图1所示。
2)所得白色的固体的DSC显示其热吸收特征，不同于阿利沙坦酯、Sacubitril或其物理混合物。
Claims (8)
1.一种具有双重作用的复合物或其盐，所述复合物包含阿利沙坦和Sacubitril。
2.如权利要求1所述的复合物，其中阿利沙坦和Sacubitril摩尔量1:1地存在。
3.如权利要求1所述的复合物，其中所述盐为药学上可接受的阳离子，优选为Na+、K+或NH4 +。
4.如权利要求1所述的复合物，其包含下式所示的结构：
5.一种权利要求1-4任一项所述复合物的制备方法，包括：将阿利沙坦和Sacubitril溶于有机溶剂，加入包含所述阳离子的碱性化合物制备得到。
6.无定形形式的权利要求1至4任一项所述的复合物。
7.如权利要求6所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
8.如权利要求6所述复合物的制备方法，包括：将阿利沙坦溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液，搅拌得溶液一，将Sacubitril溶于有机溶剂和含所述阳离子的碱性化合物的溶液，搅拌得溶液二，将溶液一和溶液二混合搅拌，反应液浓缩、干燥得到所述复合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 215123 Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu, No. 388, Nanshui, 7 D, National Science and Technology Park, Nanshui University. Applicant after: Suzhou Netac biotechnology Limited by Share Ltd Address before: 215123 Jiangsu Suzhou Industrial Park 388, Nanshui, Nanshui, 7 D, National Science and technology park. Applicant before: Suzhou Lanxite Biotechnology Co., Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161123 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |