CN106146393A - 制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工生产领域，具体涉及制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法。本发明要解决的技术问题是现有方法的合成路线长、收率低、分离纯化困难、成本高，难以满足工业化大生产的需要。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法，该方法为：以2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸为起始原料，与盐酸、亚硝酸钠在催化剂氯化亚铜的作用下反应得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸，然后再和醇酯化得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯。本发明提供的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法，操作简便，反应步骤短，且收率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工生产领域，具体涉及制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法。
背景技术
3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应的酯是一种有用的精细化工中间体，其在合成除草剂方面的用途已被专利WO2010149956所公开。同时该专利还公开如下合成路线：
该方法缺点在于合成路线长，收率低(文献报道不高于30％)，分离纯化困难，还要使用三氟乙酸酐等昂贵的试剂，难以满足工业化大生产的需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有方法的合成路线长、收率低、分离纯化困难、成本高，难以满足工业化大生产的需要。
本发明解决上述技术问题的方案是提供一种制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法。
上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法，包括以下步骤：以2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸为起始原料，与盐酸、亚硝酸钠在催化剂氯化亚铜的作用下反应得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸。
上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法的操作步骤为：在盐酸中加入2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸和氯化亚铜，然后滴加亚硝酸钠的饱和水溶液，滴加完毕后反应1～3h，然后过滤、烘干后，得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸。
其中，上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法中，所述盐酸与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为2～4︰1。
其中，上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法中，所述亚硝酸钠与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为1.5～4︰1。
其中，上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法中，所述氯化亚铜与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为0.15～0.2︰1。
其中，上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法中，所述亚硝酸钠滴加温度和反应温度均为-10℃～10℃。
本发明还提供了制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯的方法，包括以下步骤：
a、在盐酸中加入2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸和氯化亚铜，然后滴加亚硝酸钠的饱和水溶液，滴加完毕后反应1～3h，然后过滤、烘干后，得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸；
b、将3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸与醇、催化剂回流反应4～18h，反应完毕后，除去醇，得到粗品；
c、粗品在其三倍体积的与步骤b相同的醇中加热回流，再冷却至0℃，过滤得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯。
其中，上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法中，步骤a所述盐酸与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为2～4︰1。
其中，上述方法的步骤a中，所述亚硝酸钠与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为1.5～4︰1。
其中，上述方法的步骤a中，所述氯化亚铜与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为0.15～0.2︰1。
其中，上述方法的步骤a中，所述亚硝酸钠滴加温度和反应温度均为-10℃～10℃。
其中，上述方法的步骤b中，所述的醇为ROH，R为C1～C4烷基。
其中，上述方法的步骤b中，所述的催化剂为浓硫酸或氯化亚砜。
其中，上述方法的步骤b中，所述3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸、醇的摩尔比为0.05～0.2︰1。
其中，上述方法的步骤b中，所述催化剂的用量为3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸质量的25％～30％。
上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯的方法的合成路线为：
其中，R为C1～C4烷基。
本发明提供的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法，操作简便，反应步骤短，且收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法的操作步骤为：
a、在盐酸中加入2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸和氯化亚铜，然后滴加亚硝酸钠的饱和水溶液，滴加完毕后反应1～3h，然后过滤、烘干后，得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸；
b、将3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸与醇、催化剂回流反应4～18h，反应完毕后，除去醇，得到粗品；
c、粗品在其三倍体积的与步骤b相同的醇中加热回流，再冷却至0℃，过滤得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯。
其中，上述制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法中，步骤a所述盐酸与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为2～4︰1。
其中，上述方法的步骤a中，所述亚硝酸钠与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为1.5～4︰1。
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其中，上述方法的步骤a中，所述滴加亚硝酸钠和反应的温度均为-10℃～10℃。
其中，上述方法的步骤b中，所述的醇为ROH，R为C1～C4烷基。
其中，上述方法的步骤b中，所述的催化剂为浓硫酸或氯化亚砜。
其中，上述方法的步骤b中，所述3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸、醇的摩尔比为0.05～0.2︰1。
其中，上述方法的步骤b中，所述催化剂的用量为3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸重量的25％～30％。
根据桑德迈尔原理，发明人最初采用如下路线合成3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸：
但是该方法在合成3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸时，收率很低，副产物多。
后来通过大量的实验研究，发明人创造性地将2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸与盐酸、亚硝酸钠以及催化剂氯化亚铜同时进行反应，出人意料地大幅提高了3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的收率(可提高至90％以上)。
实施例1 3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的制备
500mL四口瓶中加入盐酸90g(36％浓盐酸60g+水30g)，然后再加入2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸10g(0.0485mol)，冰浴下滴加亚硝酸钠4.0g(0.0580mol)的饱和水溶液，滴加完毕后搅拌反应2h；然后加入氯化亚铜0.5g(0.0078mol)，缓慢加热至80℃，保温反应3h后，降至室温，用乙酸乙酯(120mL×3)萃取，减压浓缩溶剂，经重结晶后得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸，收率33％。
实施例2 3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的制备
500mL四口瓶中加入盐酸90g(36％浓盐酸60g+水30g)，然后再加入2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸10g(0.0485mol)和氯化亚铜0.5g(0.0078mol)，冰浴下滴加亚硝酸钠4.0g(0.0580mol)的饱和水溶液，滴加完毕后搅拌反应2h，然后过滤得到湿品，纯度96％，烘干后得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸10g，收率91.7％。
实施例3 氯化亚铜用量的筛选实验
采用与实施例2相同的反应条件，对氯化亚铜用量的筛选结果见表1。
表1 氯化亚铜用量的筛选结果
| 实验序号 | 氯化亚铜用量/eq | 收率/％ |
| 1 | 0 | 30 |
| 2 | 0.05 | 50 |
| 3 | 0.10 | 75 |
| 4 | 0.15 | 90 |
| 5 | 0.20 | 91 |
根据表1的数据可看出，催化剂氯化亚铜的用量由0增加到0.15当量时，收率明显提高，再增加催化剂用量后，收率没有明显提高，故筛选最佳催化剂用量为0.15当量。
实施例4 3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备
100mL反应瓶中加入3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸10g(0.0444mol)，然后再加甲醇20g和浓硫酸(催化剂)1g，升温回流反应16h，反应完毕后先减压蒸出甲醇，然后再收集155-160℃/-0.098MPa馏分。上述馏分用三倍甲醇加热回流，冷却至0℃，减压抽滤得到白色固体3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯。抽滤母液旋干后，再用甲醇加热回流，然后冷却，抽滤得到白色固体，合并白色固体，烘干后为9.5g，收率90％。mp 60-63℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H)，4.01(s,3H)ppm。
实施例5 对催化剂用量的筛选实验
采用与实施例4相同的反应条件，对催化剂用量(与3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的质量比)的筛选见表2。
表2 催化剂用量(与3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的质量比)的筛选
| 实验序号 | 催化剂用量/％ | 收率/％ |
| 1 | 5.0 | 30 |
| 2 | 10.0 | 35 |
| 3 | 15.0 | 60 |
| 4 | 20.0 | 85 |
| 5 | 25.0 | 90 |
| 6 | 30.0 | 90 |
根据表2的数据可看出，随着催化剂用量的增加，收率明显提高，而且当催化剂用量到25％的时候，收率达到峰值。但再提高催化剂用量后，收率没有明显提高，故筛选最佳催化剂用量为25％。
实施例6 3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备
100mL反应瓶中加入3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸10g(0.0444mol)，然后再加甲醇20g，然后滴加氯化亚砜5.5g，滴加完毕后升温回流反应5h，反应完毕后先减压蒸出甲醇和过量的氯化亚砜，然后再收集155-160℃/-0.098MPa馏分。上述馏分用三倍甲醇加热回流，冷却至0℃，减压抽滤得到白色固体3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸甲酯。抽滤母液旋干后，再用甲醇加热回流，然后冷却，抽滤得到白色固体，合并白色固体为9.5g，收率90％。
实施例7 3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸乙酯的制备
操作步骤同实施例4，区别在于：将甲醇换做乙醇后，减压蒸馏时的收集条件为170-175℃/-0.098MPa。收集的馏分用三倍乙醇加热回流，冷却至0℃，减压抽滤得到白色固体3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸乙酯。抽滤母液旋干后，再用乙醇加热回流，然后冷却，抽滤得到白色固体，合并白色固体，收率90％。
实施例8 3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸丙酯的制备
操作步骤同实施例4，将甲醇换做丙醇后，减压蒸馏时的收集条件为179-185℃/-0.098MPa。用三倍丙醇加热回流，冷却至0℃，减压抽滤得到白色固体3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸丙酯。抽滤母液旋干后，再用丙醇加热回流，然后冷却，抽滤得到白色固体，合并白色固体，收率90％。
本发明提供的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸及其相应酯的方法，操作简便，反应步骤短，且3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的收率高达91.7％，3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯的收率高达90％。
Claims (9)
1.制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法，包括以下步骤：以2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸为起始原料，与盐酸、亚硝酸钠在催化剂氯化亚铜的作用下反应得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：操作步骤为：在盐酸中加入2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸和氯化亚铜，然后滴加亚硝酸钠的饱和水溶液，滴加完毕后反应1～3h，然后过滤、烘干后，得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸。
3.根据权利要求2所述的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：所述盐酸与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为2～4︰1。
4.根据权利要求2所述的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：所述亚硝酸钠与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为1.5～4︰1。
5.根据权利要求2所述的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：所述氯化亚铜与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为0.15～0.2︰1。
6.根据权利要求2所述的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸的方法，其特征在于：所述亚硝酸钠滴加温度和反应温度均为-10℃～10℃。
7.制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯的方法，包括以下步骤：
a、在盐酸中加入2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸和氯化亚铜，然后滴加亚硝酸钠的饱和水溶液，滴加完毕后反应1～3h，然后过滤、烘干后，得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸；
b、将3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸与醇、催化剂回流反应4～18h，反应完毕后，除去醇，得到粗品；
c、粗品在其三倍体积的与步骤b相同的醇中加热回流，再冷却至0℃，过滤得到3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯。
8.根据权利要求7所述的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯的方法，其特征在于：步骤a所述盐酸与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为2～4︰1；
所述亚硝酸钠与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为1.5～4︰1；
所述氯化亚铜与2,6-二氯-3-氨基吡啶-2-甲酸的摩尔比为0.15～0.2︰1；
所述亚硝酸钠滴加温度和反应温度均为-10℃～10℃。
9.根据权利要求7所述的制备3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸酯的方法，其特征在于：步骤b所述的醇为ROH，R为C1～C4烷基；
所述的催化剂为浓硫酸或氯化亚砜中的任意一种；
所述3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸、醇的摩尔比为0.05～0.2︰1；
所述催化剂的用量为3,4,6-三氯吡啶-2-甲酸质量的25％～30％。
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