CN106110312A - 乌司他丁在制备治疗胆囊癌药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体公开了乌司他丁在制备治疗胆囊癌药物中的用途。经动物试验证实，乌司他丁对人胆囊癌裸鼠移植瘤有较明显的抑制作用，且其毒副作用低，安全性高，可以作为治疗胆囊癌的药物使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体公开了乌司他丁在制备治疗胆囊癌药物中的用途。
背景技术
在胆囊恶性肿瘤中胆囊癌(carcinoma of the gall-blader)占首位，其它尚有肉瘤、类癌、原发性恶性黑色素瘤、巨细胞腺癌等。原发性胆囊癌临床上较为少见，较长时间内并未引起人们的重视，根据国内教科书报道仅占所有癌总数的1％左右。由于B超，CT等影像学检查的广泛开展，胆囊癌已逐渐被认识，发现率有所提高。然而胆囊癌的发病有明显的地区差别，并且胆囊癌病人的发病率女性较男性多2～4倍，多见于50～70岁，50岁以上者占90％。
胆囊癌的诱发与胆结石、伤寒症、胆管囊肿、胆囊息肉、瓷样胆囊、亚硝胺类化学物质、肥胖等有关。胆囊癌有多种不同的组织类型，但都缺乏特异性的临床表现，胆囊癌绝大多数为腺癌，约占80％，其中60％为硬性腺癌，25％为乳头状腺癌，15％为黏液腺癌，其余为未分化癌占6％，鳞癌占3％，混合瘤或棘皮瘤占1％，尚有其他罕见的肿瘤包括类癌，肉瘤，黑色素瘤和淋巴瘤等。
由于胆囊癌的恶性程度高、易早期转移、难于早期发现、对化疗药物不敏感等特点，因此大多数患者确诊时已属中晚期。目前，胆囊癌的治疗方法主要包括外科手术、放射治疗、化学治疗和中医药治疗。临床所见的胆囊癌大多数为晚期患者，故目前手术切除率很低，切除后的疗效也很差；化疗是晚期胆囊癌重要的治疗手段，其对癌肿有较为直接的抑制作用。临床上常用的胆囊癌化疗药物有丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、环已亚硝脲、顺铂等，这些药物均各有优缺点，例如顺铂具有抗癌谱广、作用强的优点，却易造成肾脏毒性；丝裂霉素有效率较高，但骨髓抑制作用也较强。中药治疗胆囊癌的优势在于对肿瘤有一定抑制作用，无副作用，能提高人体免疫力，减低化疗药物毒性，提高患者生存质量，延长生存时间。目前治疗胆囊癌的中药种类较多，但质量良莠不齐。因此，寻找新的药物治疗和治疗方法是临床急需解决的问题。
乌司他丁是从健康男性尿中分离纯化而得，分子量约为67000Da的酸性糖蛋白，是一种广谱的蛋白酶抑制制剂，能够抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性。其主要在肝脏中合成，由肾脏代谢随尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用。1985年由日本首先开发上市，目前常用于治疗急性胰腺炎，慢性复发性胰腺炎，亦可用于急性循环衰竭的抢救辅助用药。也有研究表明乌司他丁对肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等癌症细胞有较好的抑制作用，但经检索，尚无发现有乌司他丁在治疗胆囊癌的相关研究。
发明内容
本发明的目的在于提供乌司他丁在制备治疗胆囊癌药物中的用途。经动物试验证实，乌司他丁对人胆囊癌裸鼠移植瘤有明显的抑制作用，且乌司他丁对人胆囊癌裸鼠移植瘤的治疗呈剂量依赖性，同时实验期间小鼠未出现活动减少和精神萎靡等表现，小鼠进食无明显减少，无明显消瘦，无裸鼠死亡，移植瘤处皮肤无破溃或糜烂，且体重均有所增加，并且检查试验裸鼠的心、肝、肾、肺、脾、胸腺、肠道、胃部均没有出现异常。这些结果表明乌司他丁对胆囊癌有较好的治疗作用，且安全性高。
进一步的，所述药物为冻干粉针剂或注射液。
再进一步的，所述冻干粉针剂或注射液配以一种或多种药可接受的添加剂。
所述冻干粉针剂制药可接受的添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物；所述注射液可接受的添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物。
因此，本发明的优势在于：本发明提供了乌司他丁在医药领域的一种新应用，即乌司他丁可以作为治疗胆囊癌的药物使用，开拓了乌司他丁的应用方向，同时也给广大胆囊癌患者提供一种新药，其疗效显著，毒副作用低。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1、制备乌司他丁冻干粉针
取过滤灭菌乌司他丁水溶液20000万单位，加20克甘露醇溶解，调节PH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装于1000个西林瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
实施例2、制备乌司他丁注射液
取过滤灭菌的乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，调节PH到中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
实施例3、乌司他丁对人胆囊癌裸鼠移植瘤的作用研究
1、材料
动物：BALB/c-nu/nu雌性裸鼠46只，鼠龄7～8周，体重18～20g，由广东医学院动物实验中心提供；细胞株：人胆囊癌细胞株GBC-SD，购自中科细胞所；顺铂，购自南京制药厂有限公司，国药准字H20104016。
2、方法
(1)人胆囊癌裸鼠移植瘤模型建立：
a、细胞复苏：将冻存于液氮中的人胆囊癌细胞取出后立即放入37℃水浴中复苏10～15分钟。
b、将复苏还的细胞悬液转移到洁净的15ml的聚丙醇离心管中，加入10ml无血清1640培养基，轻轻混匀，4000rpm离心5分钟后弃上清。
c、加入1ml的15％FBS-1640培养基，轻弹后将细胞混合均匀。
d、取4个9mm洁净培养皿加入适量的15％FBS-1640培养基。
e、将c步骤的细胞悬液分成四等份加入培养皿中，轻轻混匀。
f、细胞置37℃细胞培养箱，5％二氧化碳条件培养。
g、观察细胞的生长情况并每隔2～3天换成新鲜的培养液。
h、取对数生长期的细胞以生理盐水配制成1×106浓度，0.5ml/只对10只实验裸鼠进行皮下注射，观察瘤生长的情况。
i、取正常荷瘤裸鼠，颈椎脱臼法处死，75％酒精消毒皮肤，用眼科剪刀和眼科镊剥取出移植瘤，置于加抗生理盐水中漂洗，剔除纤维包膜及出血坏死部分，切取生长良好、淡红色、鱼肉状的瘤组织，将其剪切成若干个约1.5mm×1.5mm×1.5mm的瘤组织小块备用。抓取动物，固定，消毒皮肤，用20号套管针将剪切好的瘤组织移植至裸鼠右背侧前肢近腋部皮下。按上述方法进行46只裸鼠的皮下移植。
(2)小鼠模型的分组及用药：接种后6d成瘤达到实验标准后，挑选肿瘤大小相似的(剔除肿瘤过大或过小的)裸鼠随机分成5个实验组，每组各8只。
对照组：10ml/(kg·d)生理盐水，尾静脉注射给药；
乌司他丁低剂量组：1000单位/(kg·d)乌司他丁注射液，尾静脉注射给药；
乌司他丁中剂量组：5000单位/(kg·d)乌司他丁注射液，尾静脉注射给药；
乌司他丁高剂量组：10000单位/(kg·d)乌司他丁注射液，尾静脉注射给药；
顺铂组：2mg/(kg·d)顺铂注射液，尾静脉注射给药。
各组每天定时给药1次，连用21d。停药后第4天颈椎脱臼法处死全部小鼠，剥离小鼠皮下的瘤体并称瘤重，按公式计算肿瘤的平均抑瘤率(inhibitory rate，IR)，IR＝(1-治疗组平均瘤质量/对照组平均瘤质量)×100％。并且对裸鼠尸体进行全面尸检，肉眼观察裸鼠心、肝、肾、肺、脾、胸腺、肠道等主要器官的变化。
统计学分析：各组数据均为计量资料，使用统计分析软件SPSS 17.0，采用单因素方差分析和t检验进行统计分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
3、结果
见下表1。
表1各组裸鼠体重、移植瘤重量和抑瘤率的比较
| 组别 | n | 移植瘤重量(g) | 抑瘤率(％) | 裸鼠体重(g) |
| 对照组 | 8 | 1.86±0.29 | - | 26.11±3.10 |
| 乌司他丁高剂量组 | 8 | 0.83±0.14** | 40.21％ | 23.76±2.64 |
| 乌司他丁中剂量组 | 8 | 0.88±0.16** | 38.54％ | 23.95±2.36 |
| 乌司他丁低剂量组 | 8 | 1.00±0.24** | 31.84％ | 24.87±2.02 |
| 顺铂组 | 8 | 0.92±0.18** | 40.35％ | 21.94±2.18 |
**与对照组相比，P＜0.01。
(1)不良反应观察和各治疗组对荷瘤裸鼠体重的影响：各乌司他丁用药组小鼠未出现活动减少和精神萎靡等表现，实验期间小鼠进食无明显减少，无明显消瘦，无裸鼠死亡，移植瘤处皮肤无破溃或糜烂。各实验组裸鼠体重均缓慢增长，其中各用药组裸鼠体重增长比对照组略慢，但差异无统计学意义。此外，对各乌司他丁用药组小鼠进行全面尸检，结果发现裸鼠的心、肝、肾、肺、脾、胸腺、肠道、胃部均没有出现异常，表明乌司他丁给药的安全性较高。
(2)各治疗组对荷瘤裸鼠肿瘤重量和抑瘤率的影响：各用药组与对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.01)，乌司他丁对人胆囊癌裸鼠移植瘤的抑制效果接近于现有药物，且乌司他丁对人胆囊癌裸鼠移植瘤的治疗呈剂量依赖性。
虽然本发明己以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明，本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的内容为准。任何熟习本技术领域者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的各种变化或等同替换，都应当属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.乌司他丁在制备治疗胆囊癌药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为冻干粉针剂或注射液。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述冻干粉针剂或注射液配以一种或多种药可接受的添加剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述冻干粉针剂制药可接受的添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物；所述注射液可接受的添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物。
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