CN106038667A - 一种治疗丙肝的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗丙肝的药物组合物，该药物组合物是由下述重量份的原料药制成：黑蚂蚁11‑13份、Cs‑4虫草18‑22份、银杏叶14‑16份、苦瓜7‑9份、罗汉果4‑6份，克服现有治疗丙肝药物的不足，提供一种治疗丙肝效果较好的药物组合物。

Description

一种治疗丙肝的药物组合物

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗丙肝的药物组合物。

背景技术

肝炎即病毒性肝炎(viralhepatitis)，是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。根据病原学诊断，肝炎病毒至少有5种，即甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，分别引起甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎，即甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)及戊型肝炎(hepatitis E)。其中甲型和戊型病毒性肝炎主要表现为急性肝炎；乙型、丙型可以呈急性肝炎或慢性肝炎的表现，并有发展为肝硬化和肝细胞癌的可能。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分病人可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些病人可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎病毒感染是致病根本原因，在外界因素的影响下，如饮酒，劳累，长期服用有肝毒性的药物等，可促进病情的发展。丙肝的病理改变与乙肝极为相似，以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。慢性肝炎可出现汇管区纤维组织增生，严重者可以形成假小叶即成为肝硬化。HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，病毒因素包括病毒的基因型、复制能力、病毒多肽的免疫原性等；宿主因素包括人体的先天性免疫反应、体液免疫和细胞免疫反应等。饮酒、免疫抑制剂的使用等因素对HCV的感染病程也有影响。临床表现：1.急性丙型病毒性肝炎，成人急性丙型肝炎病情相对较轻，多数为急性无黄疸型肝炎，ALT升高为主，少数为急性黄疸型肝炎，黄疸为轻度或中度升高。可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。单纯丙肝病毒感染极少引起肝功能衰竭。在自然状态下，其中仅有15％的患者能够自发清除HCV达到痊愈，在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85％的患者则发展为慢性丙型肝炎；儿童急性感染丙型肝炎病毒后，50％可自发性清除HCV。2.慢性丙型病毒性肝炎，症状较轻，表现为肝炎常见症状，如容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等。也可以无任何自觉症状。化验ALT反复波动，HCVRNA持续阳性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可发现肝硬化。3.肝硬化，感染HCV20-30年有10-20％患者可发展为肝硬化，1-5％患者会发生肝细胞癌(HCC)导致死亡。肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹腔积液，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率则急剧下降。

丙肝的治疗一般采用抗病毒治疗方案，在治疗前明确患者的肝脏疾病是否由HCV感染引起，确诊为血清HCVRNA阳性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治疗。抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL已批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案(SOC)，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。聚乙二醇(PEG)干扰素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。

目前，对于肝病治疗，已有一些中药，如中国专利公开号CN1287858A公开了一种治疗肝病的中药组合物及其制备方法，通过人枣、荞麦与其他中药的组合来治疗肝病。中国专利公开号CN1294980C公开了一种治疗肝病的中药，通过柴胡、芜花与其他中药组合来治疗肝病。中国专利公开号CN101606984A公开了一种治疗肝病的中药，通过当归、川芍与其他中药组合来治疗肝病。但是现有技术存在疗效不明显，时间长等不足等。

丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。丙型病毒性肝炎抗病毒治疗疗程长，副作用较大，需要在有经验的专家评估指导下安全用药，在治疗期间需及时评估疗效，治疗丙肝亟需一种效果好、见效快、副作用小的中药组合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有治疗丙肝药物的不足，提供一种治疗丙肝效果较好的药物组合物。

本发明药物组合物中各组分的用量是发明人经过大量实践总结得出的，由下述重量份的原料药制成：

黑蚂蚁11-13份、Cs-4虫草18-22份、银杏叶14-16份、苦瓜7-9份、罗汉果4-6份。

优选地，它是由下述重量份的原料药制成：

黑蚂蚁12份、Cs-4虫草20份、银杏叶15份、苦瓜8份、罗汉果5份。

本发明所述的Cs-4虫草，优选现有技术获得的Cs-4虫草菌粉，其采用从青海玉树地区产新鲜冬虫夏草(Cordyceps sinensin(Berk.)sace.)中分离纯化所得麦角菌科真菌蝙蝠蛾拟青霉菌株(Paeailonyces hepialidchen)CS-4菌株，经生物工程液体深层发酵所得菌丝体的干燥粉末。

本发明所述药物组合物的剂型可以是胶囊、丸剂、片剂等医学上可接受的剂型，它们的制备方法、辅料用量按现有常规工艺进行。

本发明所述药物组合物优选按照以下方法制备：

按配比量称取以上各原料，打碎，加水煎煮两次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.30(70℃时测)的浸膏，加入适量的硬脂酸镁，按常规工艺制成胶囊剂。

本发明还包括上述药物组合物在制备治疗丙肝药物中的应用。

本发明组方中：

黑蚂蚁，Polyrhachis vicina Roger，学名叫拟黑多刺蚁，蚁科多刺蚁属的一种昆虫。蚂蚁治疗、保健、养生之法，自有文献记载以来在我国及世界各国已有三千多年历史。云南西双版纳以它独特的热带雨林自然地理环境，成了拟黑多刺蚁的生长栖息地。因为拟黑多刺蚁生活环境的特殊，造就了它特殊的药用价值。蚁疗，即应用蚂蚁为人们治疗、保健、养生，就是以蚂蚁(拟黑多刺蚁)的均衡营养、平衡机体、异病同治、药食两用的特质，融合蚂蚁滋补营养、健脾补肾、通经活络、益气活血、双向调节免疫、抗病毒、抗炎镇痛镇静等功能，防治疗风湿、类风湿、乙肝、咳喘、糖尿病等虚损性疑难杂症；均衡营养平衡机体，提高免疫祛病强，提高耐力抗疲劳增强性功能，延缓衰老等保健养生功效。

Cs-4虫草，又称虫草Cs-4、培植虫草菌丝体Cs-4。Cs是冬虫夏草Cordycepssinensis的英文简称，于虫草菌丝体的研发过程中，研究人员在编号1至逾200的菌种当中，选取了最有效和效用最接近野生虫草的「4」号菌种，称之为Cs-4，其后被收载于《中国药典》内。Cs-4虫草，是选用西藏顶级野生冬虫夏草分离所得的菌种：蝙蝠蛾拟青霉(Cs-4)培植而成，当中的虫草成分包括：虫草酸、虫草多糖、腺苷都属高浓度及高稳定性，功效更为显著，非其他培植虫草可媲美，经过多年研究及临床证实Cs-4的效用，很接近野生冬虫夏草，两者的成分亦差不多，甚至Cs-4比冬虫夏草更好，例如Cs-4的腺苷含量比冬虫夏草更高，多糖含量比冬虫夏草多约2倍等，是《中国药典》认可用于中成药的虫草菌丝体，以及中国卫生部认可、可用于保健食品的真菌菌种，是合适的野生虫草代替品。具有九大功效：改善失眠、减轻鼻敏症状、滋阴、促进心脏及血管健康、促进肝脏健康、增强身体抵抗力、促进上呼吸道及肺部健康、促进病后康复、滋补养生美颜作用。

银杏叶，为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶。秋季叶尚绿时采收，及时干燥。一般为人工栽培。栽培地区北至辽宁，南达广东，东起浙江，西达陕西、甘肃、西南到四川、贵州、云南等地。具有活血化瘀，通络止痛，敛肺平喘，化浊降脂的功效。用于瘀血阻络，胸痹心痛，中风偏瘫，肺虚咳喘，高脂血症。入药部位，植物的干燥叶。性味，甘、苦、涩，平。归经，归心、肺经。功效，活血化瘀，通络止痛，敛肺平喘，化浊降脂。为臣药。

苦瓜，学名：Momordica charantia L.葫芦科苦瓜属植物，一年生攀援状柔弱草本，多分枝；茎、枝被柔毛。卷须纤细，不分歧。叶柄细长；叶片膜质，上面绿色，背面淡绿色，叶脉掌状。雌雄同株。雄花花梗纤细，被微柔毛；苞片绿色，稍有缘毛；花萼裂片卵状披针形，被白色柔毛；花冠黄色，裂片被柔毛；雄蕊离生。雌花单生，花梗被微柔毛；子房纺锤形，柱头膨大。果实纺锤形或圆柱形，多瘤皱，成熟后橙黄色。种子长圆形，两面有刻纹。花、果期5-10月。苦瓜原产东印度，广泛栽培于世界热带到温带地区。中国南北均普遍栽培。苦瓜果味甘苦，主作蔬菜，也可糖渍；成熟果肉和假种皮也可食用；根、藤及果实入药，有清热解毒的功效。药用：苦瓜根、藤、叶及果实：苦，寒。清热解毒，明目。用于中暑发热，牙痛，泄泻，痢疾，便血。【佤药】介耸：果实治烦渴，眼赤疼痛，痈肿丹毒，恶疮。花治胃气痛，眼疼；叶治丹火毒气，恶疮结毒，杨梅疮，大疔疮《滇省志》。【基诺药】阿能歌尻：叶、藤治肝炎，热病烦渴，暑，痢疾；外治蛇虫咬伤《基诺药》。【畲药】苦瓜：苦瓜捣烂，绞汁治热痢。【侗药】散鬼拱(sanglGueelGaemc)：根治霍乱呕吐，腹泻，痰痢，急性肠炎。【傣药】麻坏(西傣)：果实、叶治久病频渴，咽喉脓肿，疔疮疽肿《滇药录》、《版纳傣药》、《傣药录》。

罗汉果，葫芦科多年生藤本植物的果实。别名拉汗果、假苦瓜、光果木鳖、金不换、罗汉表、裸龟巴，被人们誉为“神仙果”，其叶心形，雌雄异株，夏季开花，秋天结果。主要产于广西壮族自治区桂林市永福县龙江乡、龙胜和百寿等镇，永福县和龙胜县是罗汉果之乡种植历史比较悠久，其中永福种植罗汉果已经有300多年历史，龙胜县种植罗汉果已经有200多年历史，中国百分之九十罗汉果产于永福县和龙胜县，罗汉果是桂林名贵的土特产，也是国家首批批准的药食两用材料之一，其主要功效是能止咳化痰。果实营养价值很高，含丰富的维生素C(每100克鲜果中含400毫克-500毫克)以及糖甙、果糖、葡萄糖、蛋白质、脂类等。罗汉果为卫生部首批公布的药食两用名贵中药材，其所含罗汉果甜甙比蔗糖甜300倍，不产生热量，是饮料、糖果行业的名贵原料，是蔗糖的最佳替代品。常饮罗汉果茶，可防多种疾病，现代医学证明，罗汉果对支气管炎、高血压等疾病有显著疗效，还是起到防治冠心病、血管硬化、肥胖症的作用。营养价值高，有清热解暑、化痰止咳、凉血舒骨、清肺润肠和生津止渴等功效；可治急慢性气管炎、咽喉炎、支气管哮喘、百日咳、胃热、便秘、急性扁桃体炎等症，糖尿病患者亦宜服用。中医药学认为，罗汉果甘、酸、性凉、有清热凉血、生津止咳、滑肠排毒、嫩肤益颜、润肺化痰等功效，可用于益寿延年、驻颜悦色及治疗痰热咳嗽、咽喉肿痛、大便秘结、消渴烦躁诸症。

慢性病毒性丙型肝炎属西医学病名，中医学无慢性病毒性丙型肝炎病名的记载，但根据其发病的规律和症状，可以归属中医“胁痛”、“黄疸”、“疫毒”、“瘕积”、“虚损”、“肝瘟”等范畴。本发明以黑蚂蚁为君药，取其增强免疫力、清除人体自由基、均衡机体营养功效，以Cs-4虫草为臣药，取其促进肝脏健康、提高免疫能力、增强巨噬细胞的吞噬功能、促进抗体的形成的功效，以银杏叶为臣药，取其增强免疫力、化浊降脂、通经活络功效，苦瓜做佐药，清热解毒，罗汉果做使药，清热凉血。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

黑蚂蚁110g、Cs-4虫草菌粉180g、银杏叶160g、苦瓜70g、罗汉果60g。

按配比量称取以上各原料，打碎，加水煎煮两次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.30(70℃时测)的浸膏，加入适量的辅料，按常规工艺制成颗粒剂。

实施例2

黑蚂蚁130g、Cs-4虫草菌粉220g、银杏叶140g、苦瓜90g、罗汉果40g。

按配比量称取以上各原料，打碎，加水煎煮两次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.30(70℃时测)的浸膏，加入适量的辅料，按常规工艺制成片剂。

实施例3

黑蚂蚁120g、Cs-4虫草菌粉200g、银杏叶150g、苦瓜80g、罗汉果50g。

按配比量称取以上各原料，打碎，加水煎煮两次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.30(70℃时测)的浸膏，加入适量的硬脂酸镁，按常规工艺制成胶囊剂。

实验例：本发明实施例3治疗丙肝临床疗效观察：

本发明所述的中药组合物临床试验统计如下:

1、病例及方法

2013年1月-2016年6月，在广西某省级医院针对丙肝患者进行治疗，患者60例，男性34例，女性26例，平均年龄35岁。所有病例自愿接受临床研究，从未接受过抗病毒药物治疗。

诊断标准：

1)西医诊断标准参照2004年中华医学会肝病学会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会修订的《丙型肝炎防治指南》指定诊断标准如下：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。

2)中医证候诊断标准综合本病常见的中医证候，参考2002版《中药新药临床研究指导原则》中的“中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则”中的有关规定及《中医诊断学》中的相关内容，并结合有关临床研究，以辨病为主，辨证为辅，拟制定慢性丙型肝炎中医基本兼证的分型参考标准。

病例纳入标准：

1)符合上述诊断标准，并且HCV RNA阳性；签署知情同意书者；年龄18-65岁的男性或女性；病例资料完整，可靠性强，配合调查者。

2)病例排除标准：入组时ALT≥10ULN和/或TBIL≥5ULN和/或Alb≤32g/L；合并其他嗜肝病毒及HIV感染的肝炎；肝硬化失代偿和肝癌；合并心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道严重原发病者或精神病患者；哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女；不能合作者。

3)病例的剔除和脱落：受试者发生严重不良反应、并发症等不能继续接受治疗者；观察中自然脱落、失访者。

治疗方法：

病例分组及疗程将纳入病例采用随机对照临床试验方法分为试验组和对照组，每组各30例，试验组服用实施例3，胶囊0.5g/粒，每日2次，每次3粒，口服，对照组给予皮下注射长效干扰素并口服利巴韦林，两组均以24周为疗程。

2、疗效判定

疗效评价标准参照2004年中华医学会制定的慢性丙型肝炎防治指南的疗效判断标准、国家中医药管理局发布的《中华人民共和国中医药行业标准—中医病症诊断疗效标准》和《中药新药临床研究指导原则》[制定。

1)中医证候疗效评定标准

计算公式(尼莫地平法)：中医证候疗效指数(N)＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。

临床痊愈：中医证候疗效指数(N)≥95％；

显效：中医证候疗效指数(N)≥70％；

好转：中医证候疗效指数(N)≥30％；

无效：中医证候疗效指数(N)＜30％。

2)血清肝功能指标疗效评价标准

显效：血清肝功能指标(ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、ALB、GLB)恢复正常或ALT下降≥50％，AST、GGT下降≥30％；

有效：血清ALT下降≥30％但＜50％，AST、GGT下降≥20％但＜30％；

无效：血清ALT下降＜30％，AST、GGT下降＜20％，甚或加重；

稳定：肝功能恢复正常的患者，停药6-12个月后仍为显效者；

复发：治疗结束时疗效较为显著，但停药6-12个月内出现肝功能(ALT为主)异常者。

3)病毒学疗效评定标准

早期病毒学应答(EVR)：治疗12周时血清HCV RNA定量检测低于最低检测限或定量检测降低2个对数级(Log)以上者；

治疗结束时病毒学应答(ETVR)：治疗期间HCV RNA呈逐步下降趋势，治疗结束时血清HCV RNA定量检测小于最低检测限；

无应答(NR)：治疗期间从未获得早期病毒学应答、治疗结束时病毒学应答及持续病毒学应答者；

反弹：治疗期间出现HCV RNA载量降低或转阴，但尚未停药即出现HCVRNA载量上升或阳转；

复发：治疗结束时血清HCV RNA定量检测小于最低检测限，但停药后HCV RNA又变为阳性者；

稳定：获得早期病毒学应答及治疗结束时病毒学应答的患者，停药6-12个月后血清HCV RNA水平仍小于最低检测限。

4)肝脏B超疗效判定标准

显效：肝脏B超声像图减轻≥1度者；

好转：肝脏B超声像图较前减轻，但不及1度者；

无效：肝脏B超声像图较前无明显变化，甚或加重者。

5)综合疗效评定标准

显效：临床症状体征消失或明显减轻，中医证候疗效指数(N)≥70％；血清中肝功能指标恢复正常；血清HCV RNA定量检测低于最低检测限；肝脏B超声像图提示肝脾无明显异常改变或肝脏B超声像图减轻≥1度者；

有效：临床症状体征缓解，中医证候疗效指数(N)≥30％；血清中ALT恢复正常或血清HCV RNA定量检测低于最低检测限；肝脏B超声像图较前减轻，但不及1度者；

无效：临床症状体征无明显改善，中医证候疗效指数(N)＜30％。血清中ALT下降＜30％，AST、GGT下降＜20％，甚或加重；治疗期间从未获得早期病毒学应答、治疗结束时病毒学应答及持续病毒学应答；肝脏B超图像较治疗前无变化，甚或加重者。

3、疗效总结

1)临床综合疗效分析

对临床综合疗效分析发现，试验组总有效率96.67％；对照组总有效率为60％。经Mann-Whitney U秩和检验，P<0.05，两组间疗效具有显著性差异。

2)中医证候改善情况

经多元方差分析，时间因素P<0.01，说明各时间点患者中医证候积分不等或不全相等，即不论对照组还是试验组中医证候积分均随时间变化；时间因素与组别因素的交互作用P<0.01，说明组别因素与时间因素有交互作用，即试验组与对照组的时间变化有差异；组别因素P<0.05，认为两组患者中医证候积分不等，疗效差异具有可比性。

作为比较，本发明申请人还分别对黑蚂蚁、Cs-4虫草、冬虫夏草、银杏叶单方，以及黑蚂蚁和Cs-4虫草、黑蚂蚁和银杏叶的组合做了对比试验，实验结果显示本发明组方的效果远远超过以上对比实验效果。

Claims (3)

1.一种治疗丙肝的药物组合物，其特征在于：该药物组合物是由下述重量份的原料药制成：

黑蚂蚁11-13份、Cs-4虫草18-22份、银杏叶14-16份、苦瓜7-9份、罗汉果4-6份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗丙肝的药物组合物，其特征在于：该药物组合物是由下述重量份的原料药制成：

黑蚂蚁12份、Cs-4虫草20份、银杏叶15份、苦瓜8份、罗汉果5份。

3.权利要求1-2中任一项所述的药物组合物在制备治疗丙肝的药物中的应用。