CN106032378A - 新型arb化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一类具有良好药物活性的新型血管紧张素Ⅱ受体抑制剂及其医药用途。这类化合物包括川芎嗪和NO供体类衍生物，到人体内能迅速释放出川芎嗪或NO，既可发挥降血压疗效，又对肝肾具有一定程度的保护作用，这类药物适用于预防或治疗循环系统疾病比如高血压或心脏病如心脏肥厚、心衰、心脏梗塞等。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物研发技术领域，具体涉及一种新型ARB化合物及其用途，该新型ARB化合物为具有良好药物活性的新型血管紧张素Ⅱ受体抑制剂。
背景技术
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是机体内调节体液动态平衡的重要调控因子，涉及到血压、电解质平衡等，大量文献证实，AngⅡ在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着主要的作用。由于AngⅡ水平的异常持续增高与高血压、心脏肥厚、心力衰竭等的发生发展直接有关，因此，阻断AngⅡ与其特异性的受体结合，能起到心脑血管的保护作用，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blockers，ARB)在降低心血管病死亡率和病残率的效益方面已经在诸多随机临床试验中得到了证实，ARB药物在国外已较广泛用于高血压病及其他心肾疾病的防治，目前临床使用的ARB依据结构可分为2类：(1)联苯四氮唑类，包括氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)及洛沙坦(tasosartan)等。(2)非联苯四氮唑类，包括依普罗沙坦(eprosartan)及替米沙坦(telmisartan)。
一氧化氮作为信使物质和效应分子在哺乳动物体内具有极其重要的生理功能，包括控制血管张力、神经传导、激素分泌、炎症及免疫反应等，此外对调节血管舒张功能、细胞粘附至血管内皮及血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖以及保护缺血再灌注损伤等也有重要作用。
川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有改善微循环、扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，对心血管疾病有显著疗效。临床上广泛用于脑卒中、哮喘、肺气肿、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫综合征等疾病治疗。
本申请人将川芎嗪或NO供体化学结构偶联到ARB化合物上，形成一种新型ARB化合物，该类化合物与本领域已知化合物相比，既具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体活性，又对肝肾具有一定程度的保护作用。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明对临床上使用的ARB化合物进行结构修饰，修饰后的化合物在体内能迅速释放出川芎嗪或NO，从而与原ARB化合物发生有效的协同促吸收作用，不仅增强了抗高血压疗效，还对血脂异常及糖尿病并发症具有一定的防治作用。
本发明提供的一种ARB化合物，通式为：Ar-CH2-X
其中，X代表
其中，L为单键或-O-；R0是C1-6烷基、取代烷基或3至6元环烷基；
R1a代表-CH2OC(＝O)OR1aa、-CH(C1-4烷基)OC(＝O)OR1aa、
其中，R1aa代表
其中，R6代表苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、苯磺酰基、腈基、三氟甲基、-C1-4亚烃基硝酸酯或-C1-4烷基；
其中，R2和R3相同或不同，且各自代表氢、C1-6烷基或苯基；
其中，Y1是C2-7亚烷基，或Y1为被烷基、羟基、羧基、胺基、胍基、-C3-6环烷基或苯基取代的亚烷基，或为-(CH2)p-(CY3R4)q-(CH2)r-，其中，当p为0或1时，r为0或1，q为1；当p为2-8时，q及r各为0；
其中，R4代表氢或C1-6烷基；
Y2为C＝O、O＝S＝O或-O-C(＝O)-，其中-O-C(＝O)-中连接有羰基的碳原子连接至中的氮原子；
Y3是C1-4烷基，苯基，或是被羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、咪唑基取代的C1-4烷基，或是被羟基、3至6元环烷基、苯基、咪唑基取代的苯基；
Ar是选自下述的芳基：
其中，R1为-COORa、-SO2NHR1c、-SO2OH、-O-CH(R2)-COOH、四唑基-5-基、
其中，Ra代表氢、吗啉、-C1-6烷基、-C1-3亚烃基芳基、-C1-3亚烃基杂芳基、-C3-6环烷基、-CH(C1-4烷基)OC(＝O)R1b、-C1-6亚烃基吗啉、-CH2OC(＝O)OR1b、-CH(C1-6烷基)OC(＝O)OR1b、-CH(C1-6烷氧基)OC(＝O)OR1b或
其中，R1b是C1-4烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、芳杂环、在碳原子上有取代的芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烃基硝酸酯、C1-6烷基、C2-6烯烃基、C2-6炔烃基、-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、NR1abR1ac或-CH(NH2)CH2COOCH3；
其中R1ab和R1ac分别代表氢、C1-6烷基，或苄基，或R1abR1ac为C3-6环烷基；
R1c代表氢、芳基、-C1-6烷基、C2-6烯烃基-OH、C0-6亚烃基-O-C1-6烷基、C0-6亚烃基-O-C1-6烷基、-C1-5亚烃基-NR1cdR1cc、-C1-4亚烃基芳基、-CHO、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NH-C1-6烷基，其中R1cd和R1cc分别代表氢和-C1-6烷基，或一起合为-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(＝O)CH3]-(CH2)2-；
所述的取代烷基是指一个或多个选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基取代的烷基，各取代基可相同或不同；
所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基取代的苯基，各取代基可相同或不同；
所述的芳杂环是指含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
所述的在碳原子上有取代的芳杂环为任选被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素的基团取代的芳杂环，各取代基可相同或不同。
本发明的通式Ar-CH2-X中具有代表性的化合物如下：
QR1009：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-基)甲酯
QR1017：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯
QR1019：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯
QR1020：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯
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QR1023：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-基)甲酯
QR1034：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯
QR1036：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯
QR2009：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯
QR2017：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯
QR2019：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯
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QR2021：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯
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QR2109：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯
QR2117：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯
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QR2121：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯
QR2123：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯
QR2136：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯
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QR3120：N-[1-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺
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上述化合物对应的化学结构式如下：
本发明所提供的化合物或其可药用盐可用于治疗需要选择性激动AT2受体的病症。
本发明化合物及其盐制成的药物制剂可用于治疗高血压、心力衰竭、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、胰岛素抗性的疾病、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、糖尿病肾病变、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、血脂障碍、高甘油三酸酯血症、血清载脂蛋白浓度偏高、血清低密度脂蛋白胆固醇浓度偏高、血清脂蛋白相关磷脂酶浓度偏高、血清高密度脂蛋白胆固醇浓度偏低、血清HDL(2b)胆固醇浓度偏低、血清脂连蛋白浓度偏低。
本发明另一方面提供了含有本发明化合物或其可药用盐的药物制剂，所述制剂可以是分散片、脂质体制剂或缓释制剂，其中分散片包括乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、聚维酮K30、微粉硅胶、硬脂酸镁和/或阿司巴甜；脂质体制剂包含磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠和/或大豆甾醇；缓释制剂包含卡波姆和/或山嵛酸甘油酯。
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
本发明所提供的新型ARB化合物作为血管紧张素受体拮抗剂结构新颖，不仅具有良好的降血压活性，而且生物利用度高，适用于预防或治疗循环系统疾病比如高血压、心脏病(心脏肥厚、心衰、心脏梗塞等)以及代谢疾病比如糖尿病并发症及血脂异常等。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，目的在于使得本领域技术人员更清楚地了解本发明，但以下内容不应以任何方式被理解为对本申请权利要求书请求保护的范围的限制。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1：各化合物的制备，如下述(1)-(34)项所述
(1)QR1009：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-基)甲酯的合成
向50ml三口瓶中加入10.0g肉桂醇和10ml冰醋酸，搅拌溶解后冷却到0℃，将15.50g(3eq)亚硝酸钠溶于20g水中配成溶液，控温在0℃到5℃之间，滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕，0℃搅拌5min后，升温至室温反应12h。停止反应，加入50ml水，乙酸乙酯萃取(40ml*2)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到20.0g粗品；粗品用40ml乙腈溶解，加入10.0g酸性氧化铝，60℃搅拌回流反应3h，溶剂旋干，固体用100ml乙酸乙酯溶解，抽滤，固体用乙酸乙酯洗(50ml*2)，滤液用稀氢氧化钠(5％-10％)洗至pH值为8-9，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次(50ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝7:1-3:1)，得到2-氧代-3-羟基甲基-4-苯基-1,2,5,-噁二唑纯品5.0g，收率35.0％。
将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(2.2mmol,1.0当量)与2-氧代-3-羟基甲基-4-苯基-1,2,5,-噁二唑(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取。有机层依次水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.88-7.90(1H，m)，7.76-7.79(2H，m)，7.46-7.59(4H，m)，7.30(2H，m)，7.08-7.17(4H，m)，5.63(2H，s)，5.14(2H，d)，4.25(2H，q)，1.48(3H，t)。
化合物2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸可参考CN1055927专利文件中描述的方法制备。
(2)QR1017：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯的合成
步骤(1)：在50ml三口瓶中加入2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(500mg,3.29mmol)，二氯甲烷(10mL)，氯甲酸氯甲酯(460mg，3.6mmol)，混合液控温在-2℃，滴加吡啶(0.32mL)控制温度不超过3℃，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)监测原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1.1g黄色油状物，制备板纯化得到620mg的3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基碳酸氯甲酯。
步骤(2)：在50mL三口瓶中依次加入2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(0.77g，1.69mmol)，3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基碳酸氯甲酯(0.62g，2.54mmol)，N-甲基吡咯烷酮(15mL)，三乙胺(0.34g，3.39mmol)。混合液在65℃下搅拌2小时，TLC点板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，反应完全。
后处理：将反应液倒入75mL水中，加1N HCl调节pH值到6-7，溶液呈白色乳状液，加甲基叔丁基醚萃取(50mL)，饱和NaCl洗两次(50mL*2)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到1.2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到586mg白色目标化合物，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.87-7.90(1H，m)，7.76-7.80(2H，m)，7.51-7.62(4H，m)，7.30(2H，m)，7.07-7.15(3H，m)，5.63(2H，s)，5.12(2H，d)，4.23(2H，q)，2.35(3H，s),2.25(6H，s),1.49(3H，t)。
(3)QR1019：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯的合成
步骤1)：在50ml三口瓶中加入2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(500mg,3.29mmol)，二氯甲烷(10mL)，氯甲酸1-氯乙酯(460mg，3.6mmol)，混合液控温在-2℃，滴加吡啶(0.32mL)控制温度不超过3℃，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)监测原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1.1g黄色油状物，制备板纯化得到650mg的3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基碳酸1-氯乙酯。
步骤2)：在50mL三口瓶中依次加入2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(0.77g，1.69mmol)，3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基碳酸1-氯乙酯(0.62g，2.4mmol)，N-甲基吡咯烷酮(15mL)，三乙胺(0.34g，3.39mmol)。混合液在65℃下搅拌2小时，TLC点板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，反应完全。
后处理：将反应液倒入75mL水中，加1N HCl调节pH值到6-7，溶液呈白色乳状液，加甲基叔丁基醚萃取(50mL)，饱和NaCl洗两次(50mL*2)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到1.2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到550mg目标化合物，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.88-7.90(1H，m)，7.75-7.78(2H，m)，7.53-7.61(4H，m)，7.26(2H，m)，7.05-7.18(2H，m)，6.88-6.92(1H，q)，5.64(2H，s)，5.14(2H，d)，4.27(2H，q)，2.31(3H，s),2.23(6H，s),1.57-1.60(3H，d)，1.48(3H，t)。
(4)QR1020：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(2)项，但是将原料2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪换成3-甲基-2-氧代-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑，氯甲酸1-氯乙酯换为氯甲酸氯甲酯，3-甲基-2-氧代-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑的制备方法同实施例1中的(1)项第一段所述，但起始原料将肉桂醇换成2-丁烯醇；
3-甲基-2-氧代-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑与氯甲酸氯甲酯生成3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基碳酸氯甲酯，产物再与2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸反应得目标化合物，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.90-7.92(1H，m)，7.74-7.79(2H，m)，7.55-7.63(4H，m)，7.23(2H，m)，7.04-7.20(3H，m)，5.61(2H，s)，5.20(2H，d)，4.23(2H，q)，2.35(3H，s),1.52(3H，t)。
(5)QR1021：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯的合成
合成方法同实施例1中的(3)项，但是将原料2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪换成3-甲基-2-氧代-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑，目标化合物结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.89-7.92(1H，m)，7.73-7.76(2H，m)，7.57-7.68(4H，m)，7.24(2H，m)，7.08-7.14(2H，m)，6.84-6.89(1H，q)，5.59(2H，s)，5.02(2H，d)，4.27(2H，q)，2.33(3H，s),1.58-1.63(3H，d)，1.46(3H，t)。
(6)QR1023：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-基)甲酯的合成
在100ml单口瓶中将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(1.46g,3.2mmol)溶解在25mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-氧代-3-甲基-4-羟甲基-1,2,5,-噁二唑(0.5g,3.85mmol)，对甲苯磺酰氯(0.73g,3.85mmol)，碳酸钾(0.88g,6.4mmol)和催化量的(0.06g)二甲基吡啶胺,室温搅拌反应3小时，点板(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)检测。
后处理：反应液中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(60ml*3)，有机相依次用100毫升饱和碳酸氢钠洗，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到1.9g黄色油状液体，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1-1:2)，得到800mg白色目标化合物，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.91-7.93(1H，m)，7.76-7.82(2H，m)，7.54-7.61(4H，m)，7.21(2H，m)，7.06-7.17(2H，m)，5.64(2H，d)，5.13(2H，d)，4.20(2H，q)，2.39(3H，s),1.50(3H，t)。
(7)QR1034：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯的合成
步骤1)：在100mL单口瓶中将3-甲基-2-氧代-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑(0.05mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.06mol)和过氧化苯甲酰(2.5mM)，加热回流5个小时，TLC检测，原料消失；
后处理:加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭；二氯甲烷萃取(60mL*3)，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6.5g黄色油状液体，柱层析分离，得到2.0g 2-氧代-3-溴甲基-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑。
步骤2)：在100mL单口瓶中将2-氧代-3-溴甲基-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑(0.0048mol)溶解在乙腈(50mL)中，加入硝酸银(0.0055mol)，加热回流0.5个小时，TLC检测，原料消失；
后处理:加入50mL水淬灭；二氯甲烷萃取(60mL*3)，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到0.9g黄色油状液体，柱层析分离，得到630mg 2-氧代-3-硝酸甲基-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑。
步骤3)：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(2.2mmol,1.0当量)与2-氧代-3-硝酸甲基-4-羟甲基-1,2,5-噁二唑(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入N,N'-二环己基碳酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，催化剂二甲氨基吡啶。室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层依次用水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.87-7.90(1H，m)，7.78-7.84(2H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.22(2H，m)，7.04-7.18(2H，m)，5.66(2H，d)，5.12(2H，d)，4.93(2H，d),4.22(2H，q)，1.47(3H，t)。
(8)QR1036：2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯的合成
将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(2.2mmol,1.0当量)和2-氧代-3-腈基-4-溴甲基-1,2,5-噁二唑(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层依次用水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.89-7.93(1H，m)，7.79-7.83(2H，m)，7.54-7.62(4H，m)，7.23(2H，m)，7.03-7.13(2H，m)，5.59(2H，d)，5.16(2H，d)，4.19(2H，q)，1.46(3H，t)。
2-氧代-3-腈基-4-溴甲基-1,2,5-噁二唑的制备方法参考MedicinalChemistry Research,11(6),322-332；2002。
(9)QR2009：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(1)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.87-7.90(1H，m)，7.61-7.68(4H，m)，7.34-7.43(7H，m)，7.08-7.17(2H，m)，5.48(2H，d)，5.04(2H，d)，2.68(H，t)，2.2(1H，s)，1.73(2H，m)，1.62(6H，d)，1.02(3H，t)。
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸的合成方法参考CN1045770专利中所描述的方法。
(10)QR2017：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(2)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.85-7.89(2H，m)，7.63-7.69(2H，d)，7.44(2H，m)，7.10-7.15(3H，m)，5.53(2H，d)，5.12(2H，d)，2.66(H，t)，2.35(3H，s),2.25(6H，s),2.0(1H，s)，1.75(2H，m)，1.64(6H，d)，1.04(3H，t)。
(11)QR2019：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯的合成
合成方法同实施例1中的(3)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83-7.87(2H，m)，7.66-7.71(2H，d)，7.46(2H，m)，7.08-7.14(3H，m)，6.91-6.95(1H，q)，5.50(2H，d)，5.18(2H，d)，2.62(H，t)，2.31(3H，s),2.22(6H，s),2.3(1H，s)，1.88(3H，d)，1.77(2H，m)，1.60(6H，d)，0.98(3H，t)。
(12)QR2020：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(4)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83-7.88(2H，m)，7.65-7.74(2H，d)，7.42(2H，m)，7.12-7.16(3H，m)，5.54(2H，d)，5.10(2H，d)，2.69(H，t)，2.33(3H，s),2.30(1H，s)，1.71(2H，m)，1.60(6H，d)，1.01(3H，t)。
(13)QR2021：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯的合成
合成方法同实施例1中的(5)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.79-7.85(2H，m)，7.62-7.68(2H，d)，7.48(2H，m)，7.03-7.10(3H，m)，6.95-6.99(1H，q)，5.57(2H，d)，5.15(2H，d)，2.65(H，t)，2.30(3H，s),2.15(1H，s)，1.85(3H，d)1.73(2H，m)，1.68(6H，d)，0.96(3H，t)。
(14)QR2034：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(7)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.83-7.88(2H，m)，7.65-7.74(2H，d)，7.42(2H，m)，7.12-7.16(3H，m)，5.54(2H，d)，5.10(2H，d)，4.91(2H，s),2.69(H，t)，2.30(1H，s)，1.71(2H，m)，1.60(6H，d)，1.01(3H，t)。
(15)QR2109：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(1)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.97(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.71-7.76(1H，m)，7.48-7.54(3H，m)，7.30-7.38(7H，m)，7.08-7.12(2H，m)，5.45(2H，d)，5.11(2H，d)，2.63(H，t)，2.32(1H，s)，1.71(2H，m)，1.66(6H，d)，1.04(3H，t)。
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸的制备方法参考Journal of medicinalchemistry.1996,39(26):5228-5235和专利CN1045770。
(16)QR2117：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(2)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.95(1H，m)，7.87-7.89(1H，m)，7.73-7.78(1H，m)，7.45-7.52(3H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.06-7.10(3H，m)，5.48(2H，d)，5.06(2H，d)，2.67(H，t)，2.38(3H，s),2.29(6H，s),2.02(1H，s)，1.73(2H，m)，1.63(6H，d)，0.96(3H，t)。
(17)QR2119：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(3)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.98(1H，m)，7.84-7.88(1H，m)，7.71-7.77(1H，m)，7.42-7.54(3H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.09-7.13(2H，m)，6.73(H，q)，5.52(2H，d)，5.12(2H，d)，2.63(H，t)，2.34(3H，s),2.26(6H，s),2.00(1H，s)，1.87(3H，d)，1.75(2H，m)，1.60(6H，d)，0.99(3H，t)。
(18)QR2120：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(4)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.90(1H，m)，7.85-7.88(1H，m)，7.74-7.79(1H，m)，7.43-7.58(3H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.08-7.14(3H，m)，5.42(2H，d)，5.10(2H，d)，2.60(H，t)，2.45(3H，s),2.12(1H，s)，1.68(2H，m)，1.59(6H，d)，1.08(3H，t)。
(19)QR2121：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯的合成
合成方法同实施例1中的(5)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.97(1H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.45-7.52(3H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.08-7.11(2H，m)，6.75(H，q)，5.50(2H，d)，5.03(2H，d)，2.67(H，t)，2.39(3H，s),2.16(1H，s)，1.72(3H，d)，1.68(2H，m)，1.59(6H，d)，0.96(3H，t)。
(20)QR2123：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(6)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.95(1H，m)，7.84-7.91(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.48-7.53(3H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.10-7.13(2H，m)，5.63(2H，d)，5.21(2H，d)，2.69(H，t)，2.45(3H，s),2.21(1H，s)，1.64(2H，m)，1.67(6H，d)，1.12(3H，t)。
(21)QR2136：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯的合成
合成方法同实施例1中的(7)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.99(1H，m)，7.81-7.85(1H，m)，7.73-7.75(1H，m)，7.43-7.50(3H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.07-7.10(2H，m)，5.59(2H，d)，5.16(2H，d)，2.62(H，t)，2.13(1H，s)，1.58(2H，m)，1.63(6H，d)，1.01(3H，t)。
(22)QR3009：N-[1-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(1)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.79-7.82(1H，m)，7.69-7.76(4H，m)，7.36-7.49(7H，m)，7.18(2H，m)，5.54(2H，s)，4.86(3H，m)，3.25(H，m)，2.28(1H，t)，1.68(2H，m)，1.39(2H，m)，0.94-1.13(9H，m)。
N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成方法参考专利US5399578。
(23)QR3017：N-[1-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(2)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.80-7.83(1H，m)，7.72-7.75(2H，m)，7.37-7.45(4H，m)，7.15(2H，m)，6.98(2H，s)，5.59(2H，s)，4.88(3H，m)，3.15(H，m)，2.34(3H，s),2.31(1H，t)，2.25(6H，s)，1.65(2H，m)，1.43(2H，m)，0.97-1.15(9H，t)。
(24)QR3019：N-{1-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酰-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(3)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.80-7.83(1H，m)，7.72-7.75(2H，m)，7.37-7.45(4H，m)，7.15(2H，m)，6.98(2H，s)，6.72(H，q)，5.59(2H，s)，4.88(3H，m)，3.15(H，m)，2.34(3H，s),2.31(1H，t)，2.25(6H，s)，1.86(3H，d)，1.65(2H，m)，1.43(2H，m)，0.96-1.13(9H，t)。
(25)QR3020：N-[1-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酰-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(4)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.86-7.89(1H，m)，7.75-7.79(2H，m)，7.39-7.47(4H，m)，7.18(2H，m)，6.95(2H，s)，5.53(2H，s)，4.94(3H，m)，3.21(H，m)，2.38(3H，s),2.28(1H，t)，1.67(2H，m)，1.48(2H，m)，0.95-1.14(9H，t)。
(26)QR3021：N-{1-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(5)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.82-7.85(1H，m)，7.70-7.73(2H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.13(2H，m)，6.94(2H，s)，6.79(H，q)，5.65(2H，s)，4.84(3H，m)，3.22(H，m)，2.38(3H，s),2.30(1H，t)，1.89(3H，d)，1.60(2H，m)，1.47(2H，m)，0.94-1.09(9H，t)。
(27)QR3034：N-[1-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(7)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.88-7.93(1H，m)，7.76-7.79(2H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.15(2H，m)，6.93(2H，s)，5.58(2H，s)，5.18(2H，s)，4.80(3H，m)，3.28(H，m)，2.33(3H，s),2.22(1H，t)，1.62(2H，m)，1.45(2H，m)，0.98-1.19(9H，t)。
(28)QR3109：N-[1-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(1)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.82-7.86(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，7.57-7.63(3H，m)，7.42-7.46(7H，m)，7.24(2H，m)，5.64(2H，s)，4.93(3H，m)，3.32(1H，m)，2.57(1H，t)，1.74(2H，m)，1.45(2H，m)，0.99-1.18(9H，m)。
N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成方法参考专利US5399578。
(29)QR3117：N-[1-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(2)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为N-[1-羧酸-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.88-7.90(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.40-7.45(3H，m)，7.32(1H，m)，7.24(2H，m)，7.03(2H，d)，5.57(2H，s)，4.89(3H，m)，3.12(H，m)，2.36(3H，s),2.32(1H，t)，2.27(6H，s)，1.68(2H，m)，1.40(2H，m)，0.99-1.18(9H，t)。
(30)QR3119：N-{1-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(3)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。δ：7.89-7.93(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.41-7.44(3H，m)，7.36(1H，m)，7.26(2H，m)，6.70(H，q)，5.56(2H，s)，4.87(3H，m)，3.20(H，m)，2.38(3H，s),2.37(1H，t)，2.27(6H，s)，1.89(3H，d)，1.67(2H，m)，1.48(2H，m)，0.99-1.16(9H，t)。
(31)QR3120：N-[1-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(4)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。δ：7.87-7.91(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.58-7.64(1H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.38(1H，m)，7.29(2H，m)，6.87(2H，s)，5.57(2H，s)，4.93(3H，m)，3.24(H，m)，2.37(3H，s),2.32(1H，t)，1.72(2H，m)，1.43(2H，m)，0.93-1.11(9H，t)。
(32)QR3121：N-{1-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酰-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(5)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸换为N-(1-羧酸-2-甲基丙基-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。δ：7.85-7.90(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.46-7.50(3H，m)，7.36(1H，m)，7.24(2H，m)，6.83(H，q)，5.69(2H，s)，4.97(3H，m)，3.29(H，m)，2.38(3H，s),2.28(1H，t)，1.85(3H，d)，1.67(2H，m)，1.54(2H，m)，0.93-1.12(9H，t)。
(33)QR3123：N-[1-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(6)项，将原料2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为N-[1-羧酸-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。δ：7.82-7.88(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.42-7.49(3H，m)，7.32(1H，m)，7.18(2H，m)，5.69(2H，s)，5.31(2H，s)，4.81(3H，m)，3.39(H，m),2.25(1H，t)，1.58(2H，m)，1.48(2H，m)，0.94-1.13(9H，t)。
(34)QR3134：N-[1-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺的合成
合成方法同实施例1中的(7)项，制备原料将2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸改为N-[1-羧酸-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺，其结构经核磁共振氢谱图确证。δ：7.88-7.92(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.48-7.53(3H，m)，7.39(1H，m)，7.25(2H，m)，5.62(2H，s)，5.25(2H，s)，4.87(3H，m)，3.32(H，m)，2.38(3H，s),2.26(1H，t)，1.57(2H，m)，1.41(2H，m)，0.95-1.21(9H，t)。
实施例2
测试受试化合物(实施例1制备的34种新化合物)单次给药对肾性高血压大鼠的降压作用
方法：Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性，体重，180-200g，随机分成3组，阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(以1.0ml/kg的奥美沙坦酯为阳性药物)以及受试化合物组(剂量为1.0mg/kg，除了编号为QR3009、QR3017、QR3019、QR3020、QR3021、QR3034、QR3109、QR3117、QR3119、QR3120、QR3123及QR3134的剂量均为10mg/kg以外，所有药物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组6-8只动物。结扎一侧肾动脉，形成两肾一夹型肾性高血压大鼠(RHR)模型，手术后每周测定一次血压，连续四周，血压稳定升高4kPa的大鼠为造模成功的大鼠。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后1，3，5，7,10和10h的血压，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用(％)＝给药后最大降血压值/给药前血压值×100％。
实验结果：见表1
表1 受试药对肾性高血压大鼠的降压作用的影响
结论：在结扎肾动脉大鼠高血压动物模型中，本发明制备的34种化合物均显示不同程度的降血压作用。
实施例3
检测受试化合物(实施例1制备的34种新化合物)对大鼠脂代谢的影响
方法：Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性，体重，180-200g，随机分成5组，阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(以1.0ml/kg的奥美沙坦酯为阳性药物)以及受试化合物组(1.0mg/kg，除了编号为QR3009、QR3017、QR3019、QR3020、QR3021、QR3034、QR3109、QR3117、QR3119、QR3120、QR3123及QR3134的剂量为10mg/kg，所有药物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组5-6只动物。高脂饲料喂养各组动物8周，在第5周时，阴性对照组每天用0.5％CMC-Na的生理盐水灌胃，阳性对照组及受试组每天用阳性药或受试药(1.0mg/kg)进行灌胃。于喂养8周后，戊巴比妥那麻醉大鼠，腹主动脉取血，收集血液后分离血清，冻存待测。大鼠取血后分离脏器和肾周脂肪。用全自动生化仪酶法测定血清总胆固醇(TC)。
结果：见表2
表2 受试药对实验大鼠体重、肾周脂肪及总胆固醇的影响
结论：34种受试化合物均能不同程度的减少高脂喂养大鼠的体重及脂肪组织，并能调节脂代谢。
实施例4
口服QR1019钾盐单次给药对肾性高血压大鼠的降压作用
Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性，体重，180-200g，随机分成5组，阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(以1.0mg/kg的阿齐沙坦酯钾盐为阳性药物)以及受试化合物QR1019钾盐(1.0mg/kg)，每组6-8只动物。结扎一侧肾动脉，形成两肾一夹型肾性高血压大鼠(RHR)模型，手术后每周测定一次血压，连续四周，血压稳定升高4kPa的大鼠为造模成功的大鼠。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后1，3，5，7,10和10h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用(％)＝给药后最大降血压值/给药前血压值*100％。
表5.口服QR1019钾盐及阳性药物对肾性高血压大鼠的降压作用
结果与结论：本发明制备的受试化合物的QR1019钾盐在同等剂量下相比于阳性对照组有显著的降压作用，并且其对心率的调节也明显优于阳性对照组。
实施例5
将实施例1制备的34个Ar-CH2-X化合物中的任意一种、乳糖和微晶纤维素预混5min，搅拌3rpm，切割30rpm；将PVP k30溶于适量水中(按0.36g PVP k30溶于2g水折算)，开启搅拌切割，同时加入粘合剂水溶液，软材过30目筛制粒，湿颗粒60℃干燥至水分1％-2％，24目筛整粒，干颗粒称重，将交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入干颗粒中，混合均匀，压片，制成片剂。
实施例6
取经微粉化的实施例1制备的34个Ar-CH2-X化合物中的任意一种，乳糖，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，在湿法制粒机中混和5分钟，逐渐加入5％的PVP K30的粘合剂溶液，然后再加入适量的纯化水，制粒3分钟，过24目筛网，将湿颗粒置于托盘中，于55℃的烘箱中干燥，收料，烘干的颗粒过20目整粒，与外加的交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合15分钟，压片，即得分散片。
本实施例的原料配方如下：
实施例7
将实施例1制备的34个Ar-CH2-X化合物中的任意一种、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠和大豆甾醇溶于乙醇和正己烷的混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；加入pH为6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10分钟，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液，喷雾干燥，制得含药的脂质体粉末，再将其与甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合，过60目筛混合均匀，加入羟丙基纤维素，乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒，50℃干燥，将干颗粒和硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒，压片，包衣，制得脂质体片剂。
实施例8
取实施例1制备的34个Ar-CH2-X化合物中的任意一种与山嵛酸甘油酯(Compritol)、无水磷酸氢钙、乳糖混合，充分搅匀，加粘合剂PVP K30溶液，在高速搅拌混合制粒机内制得湿颗粒，然后进行干燥；过筛整粒，加入卡波姆(CarbopolR 971P)、硬脂酸镁和滑石粉，混匀，压片。
本实施例的原料配方如下：
Claims (10)
1.通式为Ar-CH2-X的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X代表或者
R0是C1-4烷基；
R1a代表-CH2OC(＝O)OR1aa、-CH(C1-4烷基)OC(＝O)OR1aa、
R1aa代表
R6代表苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、苯磺酰基、腈基、三氟甲基、-C1-4亚烃基硝酸酯或C1-4烷基。
R2和R3相同或不同，且各自代表氢或C1-4烷基；
Y1是C2-4亚烷基或为-CY3-，其中Y3是C1-4烷基或是被C1-4烷基取代的C1-4烷基；
Ar为其中R1为四唑基-5-基或COORa，Ra代表-CH2OC(＝O)OR1b或-CH(C1-4烷基)OC(＝O)OR1b或R1b是C1-4烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、芳杂环、在碳原子上有取代的芳杂环、腈基、三氟甲基或-C1-6亚烃基硝酸酯；
所述的取代烷基是指一个或多个选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基取代的烷基，各取代基可相同或不同；
所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基取代的苯基，各取代基可相同或不同；
所述的芳杂环是指含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
所述的在碳原子上有取代的芳杂环为任选被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素的基团取代，各取代基可相同或不同。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R1为四唑基-5-基。
3.权利要求1所述的化合物的钾盐。
4.化合物：
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-基)甲酯、
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯、
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯、
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯、
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯、
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-基)甲酯、
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯、
2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯、
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3)-苯基]苄基}咪唑-5-羧酸(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯、
N-[1-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-{1-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-{1-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧代-3-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-{1-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-{1-羧酸[1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯-2-甲基丙基-1-基}-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺、
N-[1-羧酸(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧代-4-基)甲酯-2-甲基丙基-1-基]-N-戊酰基-N-[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯-4-基-甲基]-胺或其药学上可接受的盐。
5.化合物2-乙氧基-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)]乙酯的钾盐。
6.权利要求1所述化合物的互变异构体、溶剂合物或多晶型物。
7.权利要求1-6中任一所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防需要选择性激动AT2受体的病症、治疗AngII内源性产生不足的病症，治疗需要增强AngII作用的病症。
8.权利要求1-6中任一所述化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高血压、心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病并发症、糖尿病肾病变、血脂障碍或高甘油三酸酯血症。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选一种或多种药学上可接受的载剂和/或稀释剂。
10.口服剂型，其中含有治疗有效量的权利要求1-6中任一所述化合物，其中所述剂型是片剂、分散片、脂质体制剂或缓释制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Novel ARB compound and application thereof Effective date of registration: 20200630 Granted publication date: 20191025 Pledgee: Wuhan Jiangxia sub branch of Bank of Communications Co., Ltd Pledgor: QR PHARMACEUTICALS Ltd. Registration number: Y2020980003662 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |