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CN105997859B - 小关节治疗用纳米注射液及其制备方法 - Google Patents

小关节治疗用纳米注射液及其制备方法 Download PDF

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CN105997859B CN201610537418.5A CN201610537418A CN105997859B CN 105997859 B CN105997859 B CN 105997859B CN 201610537418 A CN201610537418 A CN 201610537418A CN 105997859 B CN105997859 B CN 105997859B
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Abstract

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种小关节治疗用纳米注射液及其制备方法，其包括以下重量份组分：1‑4wt％的透明质酸钠、0.5‑1.5wt％的胶原蛋白、2‑5wt％的几丁糖、0.5‑1wt％的羟基磷灰石、0.1‑0.5wt％的非甾体抗炎药、0.05‑0.1wt％的交联剂和0.05‑0.08wt％的脱水剂，余量为去离子水。本发明制备的注射液，可以有效的保护小关节，并具有缓释抗炎作用。

Description

小关节治疗用纳米注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种小关节治疗用纳米注射液及其制备方法。
背景技术
骨关节炎又称退行性骨关节炎，是中老年人常见多发病。目前，国内外针对骨关节炎的治疗方法分为非药物治疗、药物治疗、手术治疗3种。骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。根据有无局部和全身致病因素，将骨关节炎分为原发性和继发性两大类。
骨关节炎依据发病部位又细分为膝关节炎、髋关节炎、肩关节炎、腕掌关节炎、踝关节炎、跖趾关节炎、下颌骨关节炎等多关节炎。
髋关节炎是指由于髋关节面长期负重不均衡所致的关节软骨变性或骨质结构改变的一类骨关节炎性疾病。其主要表现为臀外侧、腹股沟等部位的疼痛(可放射至膝)、肿胀、关节积液、软骨磨损、骨刺增生、关节变形、髋的内旋和伸直活动受限、不能行走甚至卧床不起等。一般治疗包括患者的健康教育、自我训练、减肥、有氧操、关节活动度训练、肌力训练、助行工具的使用、膝内翻的楔形鞋垫、职业治疗及关节保护、日常生活的辅助设施等等。药物治疗包括关节腔内注射透明质酸钠等多糖类关节腔润滑保护剂、氨基葡萄糖、非甾体镇痛抗炎药。其中透明质酸钠为关节腔滑液的主要成分，为软骨基质的成分之一，在关节起到润滑作用，减少组织间的摩擦，关节腔内注入后可明显改善滑液组织的炎症反应，增强关节液的黏稠性和润滑功能，保护关节软骨，缓解疼痛，增加关节的活动度。常于关节内注射，1次25mg，1周1次，连续5周，须严格无菌操作。髋关节炎症状十分严重、药物治疗无效的，且影响患者的日常生活，就应该考虑手术干预。但由于关节置换手术存在一定的近期和远期并发症，如部件的松动和磨损、骨溶解，这些并发症目前还不能完全解决。由于人工关节置换的效果与手术时间的长短、医师的经验、患者术前的身体条件、围手术期处理和康复训练等因素密切相关。因此实施人工关节置换手术需要谨慎。
肩关节常见类型的诊疗方法
(1)关节囊型活动受限：首先应确定是主动活动还是被动活动受限，前者多为神经病变，若同时具备则应考虑是否是非关节囊型活动受限。关节囊型多为滑囊炎和关节病变两大类：滑囊炎分为创伤性和非创伤性，前者包括偶发的大创伤和反复的小创伤，后者包括风湿性疾病、脓毒性关节炎、Reiter's综合症；而关节病变则分为原发性和继发性，前者主要是退行性变，后者主要是创伤引起的退行性变。IAC也是GHJ关节囊型活动受限的一种常见病因，糖尿病是危险因素之一。关节囊型活动受限病人发病后2—9个月，进入“冻结肩”期，再过4—12个月进入“解冻期”。临床上常用治疗方法有：囊内注射药物，麻醉下操作(MUA)和非手术性修复。囊内注射皮质激素的量影响预后，Dejong等报道关节囊内注射糖皮质激素可以大大减轻“冻结肩”的症状，并且改善疼痛和睡眠障碍的程度比改善运动障碍程度更明显。病人处于不同的时期，治疗的方法不同。GHJ创伤性滑囊炎和原发性关节炎临床上分为三级：一级活动轻度受限，外展小于5度，不影响睡眠体位，治疗主要是制动和家庭锻炼；二级活动中度受限，中等疼痛可放射至肘部，睡眠时患侧向上，治疗需囊内注射皮质激素，其余同一级；三级重度疼痛放射至肘部，GHJ不能内旋，治疗应绝对制动，囊内注射皮质激素，缓解后才能进行功能锻炼。对IAC的治疗还可以联合MUA，Aderson对24例处于“冻结肩”期的病人进行持续被动移动(CPM)后发现79％的病人症状减轻或无疼痛。还有人报道对IAC病人进行CPM后再使用液压膨胀法效果更明显。目前用关节镜松解IAC也被证明是有效的。
(2)非关节囊型活动受限：除关节囊病变以外所有可以引起活动受限的肩关节部位病变均属于此类型。尽管所有肩部病变都可能引起活动受限，但临床上这类病人还是有一定的特异性。肩峰下滑囊炎即属于此类型，表现为主动和被动直臂抬高受限，治疗以休息和肩峰下滑囊内注射类固醇药物为主。投掷或网球运动员常常在肩关节功能性外旋的基础上出现内旋受限，最好的治疗办法是在特定的体位下进行GHJ松解术。
(3)疼痛无活动受限：ACJ和SCJ急性病变多为此类型。
(4)肩部损伤：肩部许多软组织伤可以表现为肩部疼痛而不伴有活动受限。
腰椎小关节是典型的滑膜软骨关节，组织学研究证实滑膜、关节囊会传导疼痛。随着年龄的增加，小关节发生骨性关节炎，文献报道小关节源性的腰痛占到全部腰痛的15-44％。小关节骨关节炎临床表现不典型，诊断金标准是对小关节腔注入局麻药进行诊断性封闭。治疗小关节骨关节炎注射皮质激素是无效的，而射频烧灼腰神经内侧支是有效的，但这是一种毁损性手术。膝关节腔内注射HA证明可以改善关节软骨的炎症，HA注射已有35年历史，并逐渐用于髋、踝、骶髂关节、髌股关节等，甚至如颞下颌关节、腕关节也开始应用，证明是安全有效；当然，除膝关节外，其余关节的使用都是标识用途之外的。腰椎小关节注射HA的可行性及疗效尚未得到广泛的认证，文献里有少量的报道，结果偏差较大。据统计，70％的人一生中要发生腰痛，如能证实该方法有效，对于减轻腰椎小关节源性腰痛，降低手术率，减少副作用，具有重大的社会效益和经济效益。
骨关节炎是软骨基质降解超过合成的一种病变。HA是滑膜液粘弹性的反映，可以润滑关节和吸收震荡。骨关节炎时HA的凝集度和分子量下降，所以粘弹性下降，润滑性下降，所以导致软骨和骨进一步破坏。HA的粘弹性对软骨和骨的过载是一种保护。
粘弹性补充治疗(Viscosupplementation)，即补充外源性的HA，能够有效缓解膝骨关节炎疼痛的机制为：HA可以增加基质蛋白、粘多糖、硫酸软骨素、硫酸角质素、蛋白聚糖；改变炎症调节因子、细胞因子、前列腺素、蛋白酶，调低软骨细胞凋亡；HA还在坏死骨周围形成保护，疼痛诱因减少；HA可以降低神经的阈值电位，减少去极化和伤害感受器活性，疼痛传导减少；减少前列腺素E2(PGE2)、血管舒缓激肽、P物质合成。总之，多糖类及其衍生物产品能够保护关节软骨。
踝关节骨关节炎有其独特性，其最常见原因是创伤，创伤导致关节的炎性病变，继而发生骨性结构的改变。踝关节的原发性骨关节炎很少见。年龄似乎对踝关节的作用不大。踝关节骨关节炎的终末期，关节功能将严重受限，跖屈、背伸活动范围明显减小，甚至完全僵硬。可以同时伴有明显的内、外翻畸形和步态的改变。疼痛导致患者的生活质量明显下降。最近一项多中心、前瞻性的研究，比较终末期踝关节骨关节炎和终末期髋关节骨关节炎患者，采用SF-36评分，结果发现，与终末期髋关节骨关节炎一样，踝关节骨关节炎对与健康相关的生活质量指数(health-related quality of life，HRQOL)有着同样严重的负面影响。
踝关节骨关节炎治疗主要包括非手术治疗和手术治疗两项，非手术治疗：保守治疗如穿矫形鞋，戴矫形支具，理疗，药物治疗，包扎固定等方法，但很少有证据能证明这些方法能缓解疼痛、改善功能。手术治疗：目前，终末期踝关节骨关节炎的手术治疗方法争议很大。焦点集中于踝关节融合和踝关节置换。踝关节融合术(Ankle arthrodesis，AA)是治疗踝关节骨关节炎的传统首选方法，尤其在上世纪七八十年代，第一代全踝关节置换(totalankle replacements(TAA))治疗效果不佳后，它的首选地位得到更大认可。然而，最近关于踝关节融合术后长期随访的研究发现：AA以后，同侧后足关节发生代偿性的骨关节炎，患者的最终结果较差。因而，AA的指证受到怀疑。有研究证实踝关节内注射透明质酸钠等可有效缓解关节炎患者的疼痛，效果持久，安全多高。且踝关节炎多数是由于创伤所引起的关节疼痛，手术治疗隐患较大，预后较差，现代医学更倾向于非手术治疗法治疗踝关节炎。
发明内容
本发明主要提供了一种小关节治疗用注射液及其制备方法，可以有效的保护小关节，并具有缓释抗炎作用。其技术方案如下：
一种小关节治疗用纳米注射液，其包括以下组分：1-4wt％的透明质酸钠、0.5-1.5wt％的胶原蛋白、2-5wt％的几丁糖、0.5-1wt％的羟基磷灰石、0.1-0.5wt％的非甾体抗炎药、0.05-0.1wt％的交联剂和0.05-0.08wt％的脱水剂，余量为去离子水。
优选的，3wt％的透明质酸钠、1wt％的胶原蛋白、3wt％的几丁糖、0.7wt％的羟基磷灰石、0.3wt％的非甾体抗炎药、0.08wt％的交联剂和0.06wt％的脱水剂，余量为去离子水。
优选的，非甾体抗炎药选自阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬和美洛昔康中的一种或几种。
优选的，交联剂为戊二醛、邻苯二甲醛、双酚淀粉和京尼平中的一种或几种。
优选的，所述脱水剂为乙醇、甲醇和丙酮中的一种或几种。
优选的，透明质酸钠的分子量为200-300万道尔顿，几丁糖的分子量为50-200万道尔顿。
一种小关节治疗用纳米注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)取配方量的透明质酸钠溶于去离子水中制成透明质酸钠水溶液，将胶原蛋白溶于去离子水中制成胶原蛋白水溶液，将几丁糖溶于去离子水中制成几丁糖水溶液；
(2)将透明质酸钠水溶液、胶原蛋白水溶液、几丁糖水溶液混合，加入配方量的脱水剂，并加入交联剂进行交联，连续搅拌10-15h；
(3)向交联后的试剂中加入羟基磷灰石复合；
(4)向复合后的试剂中加入非甾体抗炎药，进行充分混合，得混合液；
(5)将得到的混合液进行冷冻干燥，干燥完成后进行纳米制粒；
(6)将制得的纳米微球与配方量的去离子水充分混合，混合后的悬浊液即为用于小关节治疗用的纳米注射液。
优选的，步骤(6)中纳米微球的粒径为10-1000nm。
采用上述小关节治疗用注射液及其制备方法，本发明具有以下优点：
本案中几丁糖的粘性比较大，制备的纳米注射液可以在关节损伤处富集，富集的目的为一可以保护关节，二可以把有效的抗炎药包裹在里面，具有缓释作用，促进软骨愈合和软骨下骨作用。药效相较于现有的关节治疗用的注射液作用时间更长，药效持久。同时，小关节损伤的根本原因在于软骨缺损和软骨磨损，导致关节腔润滑液减少，本发明的注射液通过增加关节腔自润滑，从根本解决小关节炎问题。
具体实施方式
一、具体实施例
实施例1
1.注射液配方
一种小关节治疗用纳米注射液，其包括以下组分：3wt％的透明质酸钠、1wt％的胶原蛋白、3wt％的几丁糖、0.7wt％的羟基磷灰石、0.3wt％的阿司匹林、0.08wt％的京尼平和0.06wt％的乙醇，余量为去离子水。
其中，透明质酸钠的分子量为200万道尔顿，几丁糖的分子量为200万道尔顿。
注射液中纳米微球的粒径为1000nm。
2.注射液的制备方法
(1)取配方量的透明质酸钠溶于去离子水中制成透明质酸钠水溶液，将胶原蛋白溶于去离子水中制成胶原蛋白水溶液，将几丁糖溶于去离子水中制成几丁糖水溶液；
(2)将透明质酸钠水溶液、胶原蛋白水溶液、几丁糖水溶液混合，加入配方量的乙醇，并加入京尼平进行交联，连续搅拌12h；
(3)向交联后的试剂中加入羟基磷灰石复合；
(4)向复合后的试剂中加入阿司匹林，进行充分混合，得混合液；
(5)将得到的混合液进行冷冻干燥，干燥完成后进行纳米制粒；
(6)将制得的纳米微球与配方量的去离子水充分混合，混合后的悬浊液即为用于小关节治疗用的纳米注射液。
实施例2
1.注射液配方
一种小关节治疗用纳米注射液，其包括以下组分：1wt％的透明质酸钠、0.5wt％的胶原蛋白、5wt％的几丁糖、0.5wt％的羟基磷灰石、0.1wt％的双氯芬酸、0.05wt％的双酚淀粉和0.05wt％的丙酮，余量为去离子水。
其中，透明质酸钠的分子量为300万道尔顿，几丁糖的分子量为100万道尔顿。
注射液中纳米微球的粒径为10nm。
2.注射液的制备方法
(1)取配方量的透明质酸钠溶于去离子水中制成透明质酸钠水溶液，将胶原蛋白溶于去离子水中制成胶原蛋白水溶液，将几丁糖溶于去离子水中制成几丁糖水溶液；
(2)将透明质酸钠水溶液、胶原蛋白水溶液、几丁糖水溶液混合，加入配方量的丙酮，并加入双酚淀粉进行交联，连续搅拌10h；
(3)向交联后的试剂中加入羟基磷灰石复合；
(4)向复合后的试剂中加入双氯芬酸，进行充分混合，得混合液；
(5)将得到的混合液进行冷冻干燥，干燥完成后进行纳米制粒；
(6)将制得的纳米微球与配方量的去离子水充分混合，混合后的悬浊液即为用于小关节治疗用的纳米注射液。
实施例3
1.注射液配方
一种小关节治疗用纳米注射液，其包括以下组分：4wt％的透明质酸钠、1.5wt％的胶原蛋白、2wt％的几丁糖、1wt％的羟基磷灰石、0.5wt％的布洛芬、0.1wt％的邻苯二甲醛和0.08wt％的甲醇，余量为去离子水。
其中，透明质酸钠的分子量为250万道尔顿，几丁糖的分子量为50万道尔顿。
注射液中纳米微球的粒径为500nm。
2.注射液的制备方法
(1)取配方量的透明质酸钠溶于去离子水中制成透明质酸钠水溶液，将胶原蛋白溶于去离子水中制成胶原蛋白水溶液，将几丁糖溶于去离子水中制成几丁糖水溶液；
(2)将透明质酸钠水溶液、胶原蛋白水溶液、几丁糖水溶液混合，加入配方量的甲醇，并加入邻苯二甲醛进行交联，连续搅拌15h；
(3)向交联后的试剂中加入羟基磷灰石复合；
(4)向复合后的试剂中加入布洛芬，进行充分混合，得混合液；
(5)将得到的混合液进行冷冻干燥，干燥完成后进行纳米制粒；
(6)将制得的纳米微球与配方量的去离子水充分混合，混合后的悬浊液即为用于小关节治疗用的纳米注射液。
实施例4
1.注射液配方
一种小关节治疗用纳米注射液，其包括以下组分：2wt％的透明质酸钠、0.8wt％的胶原蛋白、4wt％的几丁糖、0.6wt％的羟基磷灰石、0.2wt％的美洛昔康、0.05wt％的戊二醛和0.06wt％的甲醇，余量为去离子水。
其中，透明质酸钠的分子量为200万道尔顿，几丁糖的分子量为50万道尔顿。
注射液中纳米微球的粒径为500nm。
2.注射液的制备方法
(1)取配方量的透明质酸钠溶于去离子水中制成透明质酸钠水溶液，将胶原蛋白溶于去离子水中制成胶原蛋白水溶液，将几丁糖溶于去离子水中制成几丁糖水溶液；
(2)将透明质酸钠水溶液、胶原蛋白水溶液、几丁糖水溶液混合，加入配方量的甲醇，并加入戊二醛进行交联，连续搅拌15h；
(3)向交联后的试剂中加入羟基磷灰石复合；
(4)向复合后的试剂中加入美洛昔康，进行充分混合，得混合液；
(5)将得到的混合液进行冷冻干燥，干燥完成后进行纳米制粒；
(6)将制得的纳米微球与配方量的去离子水充分混合，混合后的悬浊液即为用于小关节治疗用的纳米注射液。
对比例1
(1)将壳聚糖配制成质量浓度0.4％的壳聚糖水溶液，胶原蛋白用40℃的温水配成质量浓度2％的胶原蛋白水溶液。透明质酸先分散于水中，待充分溶胀后缓慢搅拌，配制成质量浓度0.2％的透明质酸水溶液。
(2)先把2.5g胶原蛋白水溶液与50g透明质酸水溶液混合，加入0.04gEDC，再加入100g复合溶剂，复合溶剂由乙醇、丙二醇和二丙二醇组成，乙醇、丙二醇和二丙二醇的重量比为4:0.5:0.5，搅拌均匀后再加入50g壳聚糖水溶液，搅拌均匀后静置2小时形成水凝胶，将水凝胶倒入300目网袋中，用双蒸水洗涤除杂，最后冷冻干燥48h制成海绵。
对比例2
一种关节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液，其包括以下组分：0.5wt％的地塞米松、1.2wt％的几丁糖、1.0wt％的氯化钠、1.5wt％的吐温-80、0.15wt％的三磷酸钠和磷酸盐缓冲液，余量为去离子水，磷酸盐缓冲液的加入量为使组合物的pH为7.0。
其中，地塞米松呈微粉状，其D50为3.5μm，最大粒径＜30μm，且粒径≤10μm的微粉颗粒占总量的90％，其中粒径在1-5μm的微粉颗粒量占粒径≤10μm的微粉颗粒总量的65％，粒径在5-10μm的微粉颗粒量占粒径≤10μm的微粉颗粒总量的20％，粒径＜1μm的微粉颗粒量占粒径≤10μm的微粉颗粒总量的15％。
制备方法包括以下步骤：
(1)称取配方量的几丁糖溶于40％体积的去离子水中，并加入配方量的三磷酸钠，充分搅拌均匀形成几丁糖纳米颗粒溶液；
(2)将配方量的地塞米松加入几丁糖纳米颗粒溶液中，并加入吐温-80，充分搅拌均匀；
(3)向步骤(2)的溶液中加入氯化钠并加入余量去离子水，再加入磷酸盐缓冲液调节pH至5.0-8.0，即得节腔用地塞米松几丁糖纳米注射液。
二、动物实验
本实验主要研究小关节用纳米注射液对创伤性关节炎家兔模型疗效观察，具体步骤如下：
(1)选取8～15月龄2.0～3.0kg(♀)家兔40只，30只用于造模，10只为正常对照；
(2)将30只造模的兔子用戊巴比妥钠麻醉后，选择动物腰椎小关节消毒，按文献的方法进行半月板切除术，然后将皮肤缝合，当天开始进行青霉素肌注，共7天；
(3)将30只造模的兔子随机分成A、B、C三组，每组10只，A组兔子用实施例1制备的注射液给予每次2ml治疗，3天注射一次，连续6周注射；B组兔子用对比例1注射液给予每次2ml治疗，3天注射一次，连续6周注射；C组用对比例2注射液给予每次2ml治疗，3天注射一次，连续6周注射；10只正常对照组为D组，D组的兔子正常未受伤；
(4)术后12、14、16周后各取一次动物血液标本检测血样中TNF-α含量。将TNF-α标准品加缓冲液1mL，调节浓度分别为0.3、0.9、2.7、8.1、24.3μg/L，各取100μL加入试管中，再依次加入125I-TNF及抗TNF-α血清100μL至标准管中，充分混匀后40℃放置24h，再加入PR分离剂500μL混匀，放置20min，4℃离心，3500r/min离心25min。吸弃上清，在自动γ计数器上测定沉淀数，绘制标准曲线并计算样品浓度，统计方差分析组间差异。检测结果如表1所示：
表1家兔不同时间点血浆、关节液中TNF-α含量结果
(5)结果：四组家兔关节情况为B组＜C组＜A组＜D组。造模后12周，A组、B组、C组血浆及关节冲洗液TNF-α含量均明显高于D组(p＜0.01)。且12、14、16、18周各个时间点的TNF-α含量，C组和B组显著高于A组、D组，A组、B组、C组三组中，A组各时间点的TNF-α含量均最低(p＜0.05)，见表1。由此可知，A组效果最为显著。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种小关节治疗用纳米注射液，其包括以下组分：1-4wt％的透明质酸钠、0.5-1.5wt％的胶原蛋白、2-5wt％的几丁糖、0.5-1wt％的羟基磷灰石、0.1-0.5wt％的非甾体抗炎药、0.05-0.1wt％的交联剂和0.05-0.08wt％的脱水剂，余量为去离子水。
2.根据权利要求1所述的小关节治疗用纳米注射液，其包括以下组分：3wt％的透明质酸钠、1wt％的胶原蛋白、3wt％的几丁糖、0.7wt％的羟基磷灰石、0.3wt％的非甾体抗炎药、0.08wt％的交联剂和0.06wt％的脱水剂，余量为去离子水。
3.根据权利要求1所述的小关节治疗用纳米注射液，其特征在于：非甾体抗炎药选自阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬和美洛昔康中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的小关节治疗用纳米注射液，其特征在于：交联剂为戊二醛、邻苯二甲醛、和京尼平中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的小关节治疗用纳米注射液，其特征在于：所述脱水剂为乙醇、甲醇和丙酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的小关节治疗用纳米注射液，其特征在于：透明质酸钠的分子量为200-300万道尔顿，几丁糖的分子量为50-200万道尔顿。
7.一种制备如权利要求1所述的小关节治疗用纳米注射液的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取配方量的透明质酸钠溶于去离子水中制成透明质酸钠水溶液，将胶原蛋白溶于去离子水中制成胶原蛋白水溶液，将几丁糖溶于去离子水中制成几丁糖水溶液；
(2)将透明质酸钠水溶液、胶原蛋白水溶液、几丁糖水溶液混合，加入配方量的脱水剂，并加入交联剂进行交联，连续搅拌10-15h；
(3)向交联后的试剂中加入羟基磷灰石复合；
(4)向复合后的试剂中加入非甾体抗炎药，进行充分混合，得混合液；
(5)将得到的混合液进行冷冻干燥，干燥完成后进行纳米制粒；
(6)将制得的纳米微球与配方量的去离子水充分混合，混合后的悬浊液即为用于小关节治疗用的纳米注射液。
8.根据权利要求7所述的制备小关节治疗用纳米注射液的方法，其特征在于：步骤(6)中纳米微球的粒径为10-1000nm。
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