CN1059669C - 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 - Google Patents
芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1059669C CN1059669C CN95119232A CN95119232A CN1059669C CN 1059669 C CN1059669 C CN 1059669C CN 95119232 A CN95119232 A CN 95119232A CN 95119232 A CN95119232 A CN 95119232A CN 1059669 C CN1059669 C CN 1059669C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- cyclopenten
- alkoxy
- haloalkyl
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 Cyano, Amino Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 1-[(1R)-4-[(4-fluorophenyl)methoxyimino]cyclopent-2-en-1-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=C(F)C=C1 BXOIJMSNQSMYJU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 1-hydroxy-1-[(1R)-4-phenylmethoxyiminocyclopent-2-en-1-yl]urea Chemical compound C1=C[C@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 6
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 6
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(F)C=C1 FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N [(1r)-4-oxocyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(=O)C=C1 YNCKAQVPQJWLJW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHNDDRBMUVFQIZ-BYPYZUCNSA-N (4r)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical group O[C@@H]1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)phenol Chemical group OC1=CC=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KJRDLLHRSNOCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical group O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical group C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FSKSLWXDUJVTHE-WEVVVXLNSA-N (ne)-n-[(4-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=C(F)C=C1 FSKSLWXDUJVTHE-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- PTZVLZBVOIUMCH-UHFFFAOYSA-N (phenoxycarbonylamino) phenyl carbonate Chemical class C=1C=CC=CC=1OC(=O)NOC(=O)OC1=CC=CC=C1 PTZVLZBVOIUMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical group OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C[C@@H](N(O)C(=O)N)CC1=NOCC1=CC=CC=C1 WRENLESVYRVWDM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102100022364 Polyunsaturated fatty acid 5-lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- JMTLGVPTXJYPBX-ZETCQYMHSA-N [(1r)-cyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CCC=C1 JMTLGVPTXJYPBX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N [(1r,4r)-4-(4-fluorophenoxy)cyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound C1=C[C@H](OC(=O)C)C[C@H]1OC1=CC=C(F)C=C1 IAYHWMKVNZBLCQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N o-[(4-fluorophenyl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical group Cl.NOCC1=CC=C(F)C=C1 YZNDOVGYWWHJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine;hydrochloride Chemical group Cl.NOC1=CC=CC=C1 DBTXKJJSFWZJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了式(Ⅰ)化合物，其中基团定义见说明书。本发明还提供了用于治疗需要5-脂氧合酶抑制剂的哺乳动物疾病的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明化合物和可药用载体。优选治疗的疾病是炎性疾病、变应性疾病和心血管疾病。
Description
本发明涉及新的芳氧基环烯基-和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物。本发明化合物抑制5-脂氧合酶的作用，并且适用于预防、治疗或减轻哺乳动物例如人的炎性疾病如炎性肠疾病和类风湿关节炎、变应性疾病和心血管疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。
已知花生四烯酸是几组内源性代射物：包括前列环素、血栓烷和白三烯的前列腺素的生物学前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A2的作用，从膜磷脂中释放花生四烯酸和相关的不饱和脂肪酸。然后游离脂肪酸或者通过环氧合酶代谢产生前列腺素和血栓烷，或者通过脂氧合酶代谢产生氢过氧化脂肪酸，后者可以进一步代谢成白三烯。白三烯与炎性疾病(包括类风湿关节炎、痛风、哮喘、局部缺血再灌注损伤、牛皮癣和炎性肠疾病)的病理生理学有关。预期任何抑制脂氧合酶的药物对于急性和慢性炎性疾病均可提供有效的新的治疗。
关于5-脂氧合酶抑制剂的文章可参见H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.，Annual Reports in Modicinal Chemistry，24(1989)第71-80页(Aca-demic Press)。最近，在国际专利公开WO94/14762和WO92/9566中公开了另一类5-脂氧合酶抑制剂的实例。
本发明提供了式(1)化合物：
其中
Ar选自下列基团：
(a)苯基、萘基和联苯基，它们各自可以任意地被1-3个选自下列的取代基取代或不取代C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4烷氧基烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，卤素，氰基，氨基，C1-4烷氨基，二(C2-8)烷氨基，C2-6烷酰氨基，羧基，C2-6烷氧羰基，任意地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯基，任意地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯氧基，任意地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯硫基，和任意地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯基亚磺酰基；和
(b)任意地被1-3个选自下列的取代基取代或不取代的呋喃基、苯并〔b〕呋喃基、噻吩基、苯并〔b〕噻吩基、吡啶基和喹啉基：C1-4烷基，C1-4卤代烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，任意地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯基，任意地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯氧基，和任意地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯硫基；
X选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、-(CHR1)m-Q1-(CHR2)n-、-O-(CHR1)j-Q2-和-(CHR1)-O-N＝，其中N＝部分与环烯烃环连接；并且其中Q1是O、S、SO、SO2、NR3、CH＝N-O或CO，Q2是O、S、SO、SO2或NR3，并且R1、R2和R3各自为氢或C1-C4烷基，m和n各自是0-4的整数，j是1-4的整数；
p是1或2的整数；
Y是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧基烷基、C1-4烷硫基、羟基、卤素、氰基或氨基；
Z是氢或C1-4烷基；和
M是氢、可药用阳离子或可药用的可代谢裂解基团。
式(I)化合物可以抑制5-脂氧合酶的作用。因此该化合物适用于治疗需要5-脂氧合酶抑制剂的哺乳动物(例如人)疾病。该化合物尤其适用于治疗炎性疾病如炎性肠疾病的类风湿性关节炎、变应性疾病和心血管疾病。
因此本发明还提供了用于冶疗需要5-脂氧合酶抑制剂的哺乳动物(例如人)疾病(例如炎性疾病如炎性肠疾病和类风湿性关节炎、变应性疾病和心血疾病)的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明化合物和可药用载体。
本文所用术语“可药用的阳离子”是指基于碱金属和碱土金属(如钠、锂、钾、钙和镁)的无毒阳离子，以及基于无毒铵、季铵(包括、但不限于铵、乙基铵、二乙基铵、三乙基铵、四乙基铵、四甲基铵和四丁基铵)的那些阳离子；和
术语“可代谢裂解基团”是指在体内裂解产生其中M是氢的结构式(1)母体分子的基团。可代谢裂解基团的实例包括-COW、COOW、-CONH2、-CONWW’、-CH2OW、-CH(W’)OW、-CH2OCOW、-CH2OCO2W、-CH(W’)OCO2W基团，其中W和W，各自独立地选自(C1-C4)烷基、苯基或取代的苯基(其中取代基选自一个或多个C1-C4烷基、卤素、羟基或C1-C4烷氧基)。典型的可代谢裂解基团的具体实例包括、但不限于乙酰基、乙氧羰基、苯甲酰基和甲氧基甲基。
卤素包括氯、溴、碘和氟，优选氟。
在上述式(I)中，Ar优选为(a)，Y和Z各自为氢，p是1且M是氢或可药用阳离子。
更优选的是，Ar是苯基、氟苯基、氰基苯基、联苯基或氟苯氧基苯基，并且X是连接在2-环戊烯环的4-位上的O；Ar是苯基或氟苯基，并且X是连接在2-环戊烯环的4-位上的-CH＝N-O-；或者Ar是苯基或氟苯基，并且X是连接在2-环戊烯环的4-位上的-O-N＝或-CH2-O-N＝。
最优选的一组化合物包括：N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；N-{(1R，4R)-反-4-〔3-(4-氟苯氧基)苯氧基〕-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；N-{(1S，4R)-顺-4-〔3-(4-氟苯氧基)苯氧基〕-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；N-{(1R)-4-苄氧基亚氨基-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；和N-{(1R)-4-(4-氟苄氧基亚氨基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲。
式(I)化合物可以通过本领域已知的多种合成方法制备。典型的方法概括如下。在一个具体实施方案中，按照反应方案1给出的反应步骤制备式(I)化合物(M＝H)。Ar、X、Y、Z和p如上所定
反应方案1
在反应方案1中，在反应惰性的溶剂中，通常于室温至回流温度下，用式ZNCO的合适异氰酸三烷基甲硅烷基酸或异氰酸低级烷基酯处理羟胺(II)。优选的反应温度为20-100℃。不与反应物和/或产物发生反应的合适溶剂是例如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷或苯。
另一种方法是在反应惰性溶剂如苯或甲苯中，用氯化氢化体处理(II)，然后用光气处理。反应温度一般在室温至溶剂沸点的范围之内，优选25-80℃。不需分离中间体氨基甲酰氯，而直接(即，就地)与氨水或胺ZNH2反应。
作为该方法的改进方法(Z＝H)，可以将式(II)的酸加成盐与等摩尔量的碱金属氰酸盐(如氰酸钾)在水中进行反应。如此得到的式(I)产物通过标准方法进行分离，并且可以采用常规方法进行纯化，例如重结晶和色谱。
上述羟胺(II)可以通过标准合成方法，由相应的羰基化合物，即酮或醇化合物制备。例如，将合适的羰基化合物转化为其肟，然后用合适的还原剂还原成所需的羟胺(II)(例如，参见R.F.Borch等，J.Am，Chem.Soc.93，2897，1971)。还原剂选自、但不限于：氰基硼氢化钠和硼烷复合物如硼烷-吡啶、硼烷-三乙胺和硼烷-二甲硫，还可以使用在三氟乙酸中的三乙基甲硅烷。
合适的羰基化合物，即环戊烯酮或环己烯酮，可以通过本领域专业人员已知的各种不同途径(参见WO 920 9566)制备。
或者，上述羟胺(II)可以容易地通过下列方法进行制备：在Mit-sunobu型反应条件下，用N，O-二(叔丁氧羰基)羟胺处理相应的醇，然后酸催化水解(例如使用三氟乙酸)N，O-保护的中间体产物(参见JP 1045344)。采用合适的还原剂如硼氢化钠或硼氢化钠-三氯化铯等将相应的环烯酮1，2-还原，可以容易地制备所需的醇。或者，通过标准方法，由合适的环烯二醇(例如市售(1S，4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇等)制备所需的醇。
由上述各个方法得到的式(II)羟胺通过标准方法分离，并且可以采用常规方法纯化，例如重结晶和色谱。
在另一个实施方案中，按照反应方案2的说明制备式(I)化合物。R4是苯基，并且R5是苯基或低级烷基：
反应方案2
在该方法中，式(III)化合物由相应的醇和二羧基羟胺(优选N，O-二(苯氧羰基)羟胺)制备，然后通过用氨、氢氧化铵或胺ZNH2处理，转化成(I)(A.O.Stewart和D.W.Brooks.，J.Org.Chem.57，5020，1992)。用于氨、氢氧化铵或胺ZNH2反应的合适的反应溶剂是，例如，水、甲醇、乙醇、四氢呋喃和苯等，当然反应可以不在共溶剂存在下进行，即只需要胺。反应温度一般在室温至溶剂的沸点之间。如此得到的式(I)产物通过标准方法分离，并且可以采用常规方法纯化，例如重结晶和色谱。
由于存在一个或多个手性中心，本发明化合物可以以立体异构形式存在。本发明考虑了所有这些立体异构体，包括对映体、非对映体及其混合物。该结构式化合物的单个异构体可以通过本领域专业人员已知的多种方法制备。例如，可以通过由旋光活性起始物质手性合成，制备单个异构体。或者，可以通过用手性助剂将式(I)化合物衍生化，然后分离所得非对映体混合物并除去助剂基团以得到所需异构体，或者通过使用手性固定相分离，制备单个异构体。
通过将本发明的新化合物与化学计量量的(对无毒阳离子而言)合适的金属氢氧化物或醇盐或胺在水溶液或合适的有机溶剂中接触，可以容易地制备所述化合物的可药用盐。对于无毒酸加成盐来说，可以使用在水溶液或合适的有机溶剂中的无机酸或有机酸。然后通过纯化或蒸发溶剂可以得到该盐。
式I化合物抑制5-脂氧合酶的活性。式I化合物抑制5-脂氧合酶活性的能力使其适用于控制哺乳动物(特别是人)因花生四烯酸产生的内源性代谢物引起的症状。因此，该化合物在预防和治疗其中花生四烯酸代谢物的聚积为成因的这类疾病方面是有价值的；这些疾病是例如，变应性支气管哮喘、皮肤病、类风湿性关节炎、骨关节炎和血栓形成。因此，式I化合物及其可药用盐特别适用于治疗或减轻人的炎性疾病。
式I化合物抑制脂氧合酶活性的肾力可以采用下列标准方法，通过体内和体外实验证明。
1)使用肝素化的人全血(HWB)进行体外分析
使用肝素化的人全血(British Journal of Pharmacology：(1990)99，113-118)进行体外分析证明了抑制作用，这证明了所述化合物对花生四烯酸的5-脂氧合酶(LO)代谢的抑制作用。在37℃，将各等份健康供者提供的肝素化人全血(1ml)用溶于二甲基亚砜的药物(终浓度0.1％)预培养10分钟，然后加入钙离子载体A21387(60μM)和肝素(2.5％，Sekisui Chemical Co.LTD.，日本)，并且继续培养30分钟。在冰浴中迅速冷却以终止反应。离心除去肝素造成的血块。向上清液中加入乙腈(ACN，1.5ml)和PGB2(200ng，作为内标)。用Voltex混合器混合样品，离心除去沉淀的蛋白质。用水将上清液稀释至15％ACN，装入预先洗涤的Sep-Pak C18柱(Wa-ters Associates，Milford，MS，USA)中，用4ml 70％的甲醇洗脱花生四烯酸代谢物。蒸发甲醇提取物，然后将残余物溶于250μl 67％的ACN中。
将ACN再配制液(100μl)注射到反相C18柱(Wakosil 5C18，4.6×150mm，Wako Pure Chemical Industries LTD，日本)上。柱温为40℃。采用Hewlett Packard model 1090M HPLC系统进行HPLC分析。用两种不同的流动相(流动相A由10％ACN、0.1％三氟乙酸和0.05％三乙胺组成；流动相B由80％ACN、0.1％三氟乙酸和0.05％三乙胺组成)梯度洗脱进行层析。每种流动相用氦连续喷射。HPLC梯度如下安排(条件是A+B＝100)：从0-9.7分钟，线性梯度为35-100％流动相A，流速为1ml/分钟。洗脱产物峰通过UV吸收进行定量(LTB4和PGB2，在275nm；HHT和5-HETE，在235nm)，并通过PGB2回收进行校准。采用性回归以估算IC50值。
在上述分析中对下列实施例中所述的式I化合物进行了实验，结果表明它们具抑制5-脂氧合酶的能力。
2)测量口服实验化合物对血小板活化因子(PAF)引起的小鼠致死的影响的体内系统
采用与下列文章所述相似的PAF致死分析法，对口服实验化合物后对ICR小鼠(雄性)的体内影响进行测定：J.M.Young，P.J.Maloney，S.N.Jubb，和J.S.Clark，Prostaglandins，30，545(1985)；M.Criscuoli和A.Subissi，Br.J.Pharmac.，90，203(1987)；和H.Tsunoda.S.Abc.Y.Sakuma，S.Katayama和K.Katayama，Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids，39，291(1990)。以1.2μg/ml的浓度，将PAF溶于含有0.25％牛血清白蛋白(BSA)的0.05mg/ml萘心胺-盐水中，并以12μg/kg的剂量给小鼠静脉注射。注射PAF 1小时后测定死亡率。为了研究5-LO抑制剂的作用，将化合物溶于5％的吐温80、5％EtOH-盐水中，并在注射PAF前45分钟口服(0.1ml/10g)。采用线性回归以估算ED50值。
为了治疗上述各种疾病，可以将本发明式I化合物单独给人施用，或者优选如一般药物实践那样，将其与可药用载体或稀释剂结合，以药物组合物的形式施用。该化合物可以通过各种常规途径施用，包括口服、非肠道给药和吸入给药。当该化合物口服给药用于治疗人的炎性疾病时，其剂量范围是每公斤接受治疗患者的体重每天约0.1-10mg，优选每天约0.5-10mg/kg体重，以单次剂量或多次剂量给药。如果需要非肠道给药，那么有效剂量是每公斤接受治疗患者的体重每天约0.1-1.0mg。在某情况下，需要使用超出这些界限的剂量，因为该剂量需要根据每个患者的年龄和反应、以及患者症状的类型和严重程度及所施用的具体化合物的功效而改变。
对于口服给药，本发明化合物及其可药用的盐可以例如以片剂、粉末、锭剂、糖浆剂、胶囊、水溶液或悬浮液的形式施用。对于口服使用的片剂来说，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊来说，适用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用来说，一般制备活性成分的无菌溶液，并且适当地调节和缓冲溶液的pH值。对于静脉使用来说，应该控制溶质的总浓度，使制剂等渗。一般来说，在所述剂型中含有本发明治疗有效的化合物，其浓度为5％-70％(重量)，优选10％-50％(重量)。
实施例
通过下列实施例说明本发明。但是应该理解，本发明不限于这些实施例的具体详细描述。
用Buchi熔点测定装置(535)测定熔点，该熔点是未校准的。旋光度在JASCO DIP-370旋光计上测得。除非另外指明，所有的NMR谱均是在CDCl3中，用JEOL NMR光谱仪(JNM-GX270，270MHz)测量的，峰位以低场于四甲基甲硅烷的百万分数(ppm)表示。峰形以下列符号表示：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；quint，五重峰；m，多峰；br，宽峰。
使用下列缩写：Boc为叔丁氧羰基，DMF为二甲基甲酰胺，DM-SO为二甲基亚砜，THF为四氢呋喃，TFA为三氟乙酸。
实施例1N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲乙酸(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基酯(步骤A)：
在室温(rt)，向搅拌着的4-氟苯酚(0.785g；7mM)、(1S，4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(1g；7.03mM)和三苯膦(2.02g；7.7mM)的无水THF(20ml)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(DPAD；1.56g；7.7mM)。搅拌过夜后，蒸发除去挥发性物质。所得残余物经快速层析纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶20)洗脱，得到1.55g(94％)小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝4.4Hz，8.8Hz，2H)，6.24(d，J＝5.4Hz，1H)，6.16(d，J＝5.4Hz，1H)，5.87-5.82(m，1H)，5.44-5.38(m，1H)，2.40-2.24(m，2H)，2.05(s，3H).(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇(步骤B)：
在室温，向搅拌着的乙酸(1R，4R)-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基酯(1.55g；6.56mM)的甲醇(10ml)溶液中加入KOH(0.65g；9.85mM)的水(8ml)溶液。搅拌15分钟后，蒸发除去挥发性物质。残余物溶于乙酸乙酯(70ml)中，将其用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩至干，得到1.25g(98％)小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝4.4Hz，8.8Hz，2H)，6.18-6.12(m，2H)，5.44-5.42(m，1H)，5.14-5.08(br.s，1H)，2.33(ddd，J＝2.9Hz，6.6Hz，14.3Hz，1H)，2.16(ddd，J＝3.3Hz，6.6Hz，14.3Hz，1H)，1.68(br.s，1H).苯甲酸(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基酯(步骤C)：
在室温，向搅拌的(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇(0.62g；3.2mM)的THF(12ml)溶液中加入三苯膦(0.92g；3.51mM)、苯甲酸(0.43g；3.51mM)和DPAD(0.71g；3.51mM)。搅拌过夜后，蒸发除去挥发性物质。所得残余物经快速层析纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脱，得到0.82g(86％)小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；8.04(dd，J＝1.5Hz，8.5Hz，2H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90-6.84(m，2H)，6.29-6.23(m，2H)，5.88-5.82(m，1H)，5.19-5.15(m，1H)，3.08(quintet，J＝7.3Hz，1H)，2.02(dt，J＝4.4Hz，14.7Hz，1H).(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇(步骤D)：
向搅拌着的苯甲酸(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基酯(0.82g；2.75mM)的甲醇(5ml)溶液中加入KOH(0.27g；4.13mM)的水(4ml)溶液。搅拌2小时后，蒸发除去挥发性物质。残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，将其用水(50ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(40ml)萃取，合并的有机相用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空蒸发，得到0.6g小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，6.88-6.82(m，2H)，6.14(dd，J＝6.2Hz，12.8Hz，2H)，5.07-5.03(br.s，1H)，4.78-4.73(br.s，1H)，2.85(dt，J＝7.3Hz，14.3Hz，2H)，1.78(dt， J＝4.0Hz，14.3Hz，1H)，1.79(br.s，1H).N，O-二(叔丁氧羰基)-N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}羟胺(步骤E)：
在室温，向搅拌着的(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇(0.6g；2.75mM)的THF(12ml)溶液中加入三苯膦(0.8g；3.025mM)、BocNHOBoc(0.71g；3.025mM)和DPAD(0.61g；3.025mM)。搅拌2小时后，蒸发除去挥发性物质。所得残余物经快速层析纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脱，得到0.689g(62％)小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.96(t，J＝9.2Hz，2H)，6.82(dd，J＝4.4Hz，9.2Hz，2H)，6.17-6.13(br.s，1H)，6.06-6.03(m，1H)，5.55-5.48(br.s，1H)，5.42-5.35(br.s，1H)，2.36(ddd，J＝3.6Hz，6.6Hz，14.2Hz，1H)，2.28-2.15(br.s，1H)，1.51(s，9H)，1.49(s，9H).N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲(步骤F)：
将N，O-二(叔丁氧羰基)-N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}羟胺(0.688g；1.68mM)和TFA(1.3ml；16.8mM)的二氯甲烷(5ml)溶液搅拌3小时。除去挥发性物质后，将残余物溶于乙酸乙酯(80ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到0.35g羟胺。
在室温，向搅拌着的上述所得羟胺(0.35g)的THF(7ml)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.3g；2.18mM)。搅拌1小时后，加入乙醇(5ml)，蒸发除去挥发性物质。残余物从乙酸乙酯-正己烷(2∶1)中重结晶，得到0.21g(49％)无色晶状标题化合物。
m.p.157.5-158.5℃(dec).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.03(s，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，2H)，6.96-6.91(m，2H)，6.41(s，2H)，6.10(d，J＝5.2Hz，1H)，5.96(d，J＝5.2Hz，1H)，5.42-5.35(br.s，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)元素分析，计算C12H13N2O3F：C，57.14；H，5.19；N，11.11.实测：C，56.99；H，5.22；N，11.05.
实施例2N-{(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲
按照实施例1所述的方法，用(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇代替步骤E中的(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备标题化合物。熔点142-143℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.03(s，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.40(s，2H)，6.03-6.01(m，1H)，5.92-5.88(m，1H)，5.20-5.15(m，2H)，2.66(dt，J＝7.7Hz，14.6Hz，1H)，1.74(dt，J＝6.3Hz，14.6Hz，1H).元素分析，计算C12H13N2O3F：C，57.14；H，5.19；N，11.11.实测：C，56.99；H，5.22；N，11.05.
实施例3N-{(1R，4S)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲(1S，4S)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇：
在室温，向搅拌着的(1S，4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(1g；7.03mM)的DMF(10ml)溶液中加入咪唑(1.05g；15.48mM)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.17g；7.47mM)。搅拌过夜后，将混合物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯-正己烷(1∶1，70ml×2)萃取，合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到1.84g(定量)乙酸(1R，4S)-顺-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ；5.97(d，J＝5.5Hz，1H)，5.88(d，J＝5.5Hz，1H)，5.46(t，J＝4.0Hz，1H)，4.72(t，J＝4.0Hz，1H)，2.91(d，J＝2.0Hz，1H)，2.80(q，J＝7.0Hz，1H)，2.05(s，3H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H).
将乙酸(1R，4S)-顺-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-基酯(1.84g；7.03mM)和碳酸钾(1.46g；10.55mM)在甲醇(30ml)中的悬浮液搅拌2小时。向混合物中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到1.65g(定量)(1R，4S)-顺-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-醇。
向搅拌着的(1R，4S)-顺-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-醇(1.65g；7mM)、4-氟苯酚(0.94g；8.4mM)和三苯膦(2.2g；8.4mM)的THF(20ml)溶液中加入DPAD(1.7g；8.4mM)。搅拌过夜后，蒸发除去挥发性物质。所得残余物经快速层析纯化，用正己烷洗脱，得到1.53g(71％)(1S，4S)-反-4-(4-氟苯氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊烯。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.00-6.93(m，2H)，6.83-6.78(m，2H)，6.07(s，2H)，5.42-5.35(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，2.29(ddd，J＝2.4Hz，6.9Hz，14.3Hz，1H)，2.09(ddd，J＝3.6Hz，6.9Hz，14.3Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H).
在室温，向搅拌着的(1S，4S)-反-4-(4-氟苯氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-环戊烯(1.52g；4.94mM)的无水THF(15ml)溶液中加入氟化四正丁基铵(1M的THF溶液；7.4ml；7.4mM)。搅拌2小时后，蒸发除去挥发性物质。残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，将其用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到1.34g小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝4.4Hz，9.1Hz，2H)，6.16(br.s，2H)，5.46-5.40(m，1H)，5.15-5.09(m，1H)，2.34(dq，J＝3.3Hz，14.3Hz，1H)，2.17(dq，J＝3.3Hz，14.3Hz，1H)，1.64(br.s，1H).N-{(1R，4S)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲：
按照实施例1所述的方法，用(1S，4S)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇代替步骤E中的(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.137-139℃(dec).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.03(s，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.40(s，2H)，6.03-6.01(m，1H)，5.92-5.88(m，1H)，5.20-5.15(m，2H)，2.66(dt，J＝7.7Hz，14.6Hz，1H)，1.74(dt，J＝6.3Hz，14.6Hz，1H).元素分析，计算C12H13N2O3F：C，57.14；H，5.19；N，11.11.实测：C，57.14；H，5.21；N，11.09.
实施例4N-{(1S，4S)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲
按照实施例1所述的方法，用(1S，4S)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇代替步骤C中的(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.151-153℃(dec).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.03(s，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，2H)，6.93(dd，J＝3.6Hz，8.4Hz，2H)，6.42(s，2H)，6.10(d，J＝5.2Hz，1H)，5.96(d，J＝5.2Hz，1H)，5.42-5.35(br.s，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.94-1.86(m，1H).元素分析，计算C12H13N2O3F：C，57.14；H，5.19；N，11.11.实测：C，56.94；H，5.21；N，11.13.
实施例5N-{(1R，4R)-反-4-(4-氰基苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲
按照实施例1所述的方法，用4-氰基苯酚代替步骤A中的4-氟苯酚，制备了标题化合物。
m.p.162-163℃(dec).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.04(s，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，2H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，6.41(s，2H)，6.12(d，J＝5.5Hz，1H)，6.00(d，J＝5.5Hz，1H)，6.57-6.53(m，1H)，6.41-6.36(m，1H)，2.37-2.27(m，1H)，1.99-1.87(m，1H).元素分析，计算C13H13N3O3：C，60.23；H，5.05；N，16.21.实测：C，60.35；H，5.06；N，15.91.
实施例6N-{(1S，4R)-顺-4-(4-氰基苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲
按照实施例2所述的方法，用(1R，4R)-反-4-(4-氰基苯氧基)-2-环戊烯-1-醇代替(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.180-181℃(dec).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.03(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.37(s，2H)，6.03(d，J＝5.9Hz，1H)，5.94(d，J＝5.9Hz，1H)，5.37-5.34(m，1H)，5.22-5.17(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，1.79-1.70(m，1H).元素分析，计算C13H13N3O3：C，60.23；H，5.05；N，16.21.实测：C，60.54；H，5.03；N，16.07.
实施例7N-[(1R，4R)-反-4-{3-(4-氟苯氧基)苯氧基}-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲
按照实施例1所述的方法，用3-{4-氟苯氧基)苯酚代替步骤A中的4-氟苯酚，制备了标题化合物。
m.p.127-128℃(dec).[α]D＝+195.38°(乙醇，c＝0.127).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.08(s，1H)，7.35-7.02(m，5H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(s，2H)，6.39(s，2H)，6.15-5.88(m，2H)，5.39(br.s，2H)，2.35-2.16(m，1H)，2.00-1.80(m，1H).元素分析，计算C18H17N2O4F：C，62.79；H，4.98；N，8.14.实测：C，62.71；H，4.93；N，8.22.
实施例8N-[(1S，4R)-顺-4-{3-(4-氟苯氧基)苯氧基}-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲
按照实施例2所述的方法，用(1R，4R)-反-4-{3-(4-氟苯氧基)苯氧基}-2-环戊烯-1-醇代替(1R，4R)-反-4-
(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.130-131℃(dec).[α]D＝-41.07°(乙醇，c＝0.112).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.05(s，1H)，7.40-7.05(m，5H)，6.80-6.45(m，3H)，6.34(s，2H)，6.10-5.85(m，2H)，5.30-5.05(m，2H)，2.75-2.55(m，1H)，1.85-1.65(m，1H).元素分析，计算C18H17N2O4F：C，62.79；H，4.98；N，8.14.实测：C，62.67；H，4.97；N，8.25.
实施例9N-[(1S，4R)-顺-4-{2-叔丁基-5-(4-氟苯氧基)苯氧基}-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲
以实施例8的副产物形式制备了标题化合物。
mp：148-151℃.[α]D＝-54.09(c＝0.12，乙醇).1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.99(s，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.38(d，J＝2.5Hz，1H)，6.36(s，2H)，6.02(d，J＝5.4Hz，1H)，5.90(d，J＝5.4Hz，1H)，5.23-5.13(m，2H)，2.62-2.49(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.30(s，9H).IR(KBr)cm-1：3500，3380，2950，1660，1580，1490，1420，1200，1085，1020，830.元素分析，计算C22H25N2O4F 1/5H2O：C，65.40；H，6.34；N，6.93.实测：C，65.34；H，6.28；N，7.22.
实施例10N-[(1R，4S)-顺-4-{3-(4-氟苯氧基)苯氧基}-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲
按照实施例3所述的方法，用3-{4-氟苯氧基)苯酚代替4-氟苯酚，制备了标题化合物。
mp：133-135℃.[α]D＝+35.50(c＝0.20，乙醇).1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.01(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)，7.13-7.05(m，2H)，6.72(dd，J＝2.2 and 8.4Hz，1H)，6.54-6.48(m，2H)，6.38(s，2H)，6.00(d，J＝5.8Hz，1H)，5.89(d，J＝5.8Hz，1H)，5.21-5.12(m，2H)，2.63(ddd，J＝7.7，7.7 and 13.2Hz，1H)，1.75(ddd，J＝5.8，5.8 and 13.2Hz，1H).IR(KBr)cm-1：3300，2900，1635，1610，1500，1200，1140，845，785，760.元素分析，计算C18H17N2O4F：C，62.79；H，4.98；N，8.14.实测：C，62.78；H，5.02；N，8.05.
实施例11N-[(1S，4S)-反-4-{3-(4-氟苯氧基)苯氧基}-2-环戊烯-1-基]-N-羟基脲
按照实施例1所述的方法，用(1S，4S)-反-4-{3-(4-氟苯氧基)苯氧基}-2-环戊烯-1-醇代替步骤C中的(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
mp：163-164℃.[α]D＝-172.73(c＝0.10，乙醇).1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，1H)，7.35-7.02(m，5H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(bs，2H)，6.39(s，2H)，6.15-5.88(m，2H)，5.39(bs，2H)，2.35-2.16(m，1H)，2.00-1.80(m，1H).IR(KBr)cm-1：3450，3320，3200，1620，1583，1505，1485，1260，1205，1140，1005，830，760，690，600.元素分析，计算C18H17N2O4F：C，62.79；H，4.98；N，8.14.实测：C，62.86；H，4.99；N，8.16.
实施例12N-羟基-N-{(1R，4R)-反-4-(4-苯基苯氧基)-2-环戊烯-1-基}脲
按照实施例1所述的方法，用4-苯基苯酚代替步骤A中的4-氟苯酚，制备了标题化合物。
m.p.178-180℃(dec).[α]D＝+181.82°(乙醇，c＝0.145).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.14(s，1H)，7.64-7.58(m，5H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(s，2H)，6.19-6.14(m，1H)，6.00-5.97(m，1H)，5.50-5.38(m，2H)，2.36-1.90(m，2H).元素分析，计算C18H19N2O3：C，69.44；H，6.15；N，9.00.实测：C，69.31；H，5.74；N，8.83.
实施例13N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯甲醛肟-O-2-环戊烯基醚)-1-基}-N-羟基脲4-氟苯甲醛肟O-(1(R)，4(R)-反-4-羟基-2-环戊烯-1-基)醚：
在室温，向搅拌着的(1S，4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(2.33g；16.4mM)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.68g；16.4mM)和三苯膦(4.73g；18mM)的无水THF(50ml)溶液中加入DPAD(3.8ml；18mM)。搅拌5小时后，蒸发除去挥发性物质。所得残余物经快速层析纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶4)洗脱，得到7.91g(定量)N-((1R，4R)-反-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-氧基)邻苯二甲酰亚胺。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.85(dd，J＝3.3Hz，5.5Hz，2H)，7.76(dd，J＝3.3Hz，5.5Hz，2H)，6.24(m，2H)，5.84(m，1H)，5.54(m，1H)，2.70(dd，J＝3.0Hz，7.0Hz，1H)，2.19(dd，J＝2.9Hz，7.0Hz，1H)，2.03(s，3H).
在-78℃和氮气氛下，向搅拌着的N-((1R，4R)-反-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-氧基)邻苯二甲酰亚胺(9.95g；32.4mM)的无水二氯甲烷(95ml)溶液中加入甲基肼(1.8ml；32.4mM)。搅拌30分钟后，将混合物温热至室温，再搅拌1小时。滤出沉淀，真空蒸发滤液，得到5.09g(定量)O-((1R，4R)-反-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-基)羟胺。
1H-NMR(CDCl3)δ；6.19-6.15(m，1H)，6.12-6.07(m，1H)，5.83-5.77(m，1H)，5.60-4.70(br.s，2H)，5.03-4.96(m，1H)，2.04(s，3H)，2.30-1.97(m，2H).
在室温，将O-((1R，4R)-反-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-氧基)羟胺(5.09g；32.4mM)和4-氟苯甲醛(3.5ml；32.4mM)在乙醇(90ml)中的混合物搅拌2天。除去挥发性物质后，所得残余物经快速层析纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶20)洗脱，得到4.35g(51％)4-氟苯甲醛肟O-(1(R)，4(R)-反-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-基)醚。
1H-NMR(CDCl3)δ；8.01(s，1H)，7.56(dd，J＝5.5Hz，8.8Hz，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.25-6.12(m，2H)，5.87-5.48(m，1H)，5.50-5.48(m，1H)，2.41(ddd，J＝2.9Hz，7.3Hz，15Hz，1H)，2.17(ddd，J＝3.3Hz，7.3Hz，15Hz，1H)，2.05(s，3H).
在室温，将4-氟苯甲醛肟O-(1(R)，4(R)-反-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-基)醚(4.35g；16.5mM)和碳酸钾(3.43g；24.8mM)在甲醇(80ml)中的混合物搅拌1小时，然后蒸发除去挥发性物质。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(60ml×2)萃取，合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到3.95g小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；8.01(s，1H)，7.55(dd，J＝5.5Hz，8.8Hz，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，1H)，6.17-6.12(m，2H)，5.51-5.48(m，1H)，5.10-5.08(m，1H)，2.39(ddd，J＝2.6Hz，6.6Hz，9.2Hz，1H)，2.06(ddd，J＝3.7Hz，7.0Hz，9.0Hz，1H).N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯甲醛肟-O-2-环戊烯基醚)-1-基}-N-羟基脲：
按照实施例1所述的方法，用4-氟苯甲醛肟O-(1(R)，4(R)-反-4-羟基-2-环戊烯-1-基)醚代替步骤C中的(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.150-151℃(dec).[α]D＝+313.9°(乙醇，c＝0.1).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.00(s，1H)，8.22(s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，6.37(br.s，2H)，6.05(d，J＝5.5Hz，1H)，5.92(d，J＝5.9Hz，1H)，5.35(m，2H)，2.28-1.90(m，2H).元素分析，计算C13H14N3O3F：C，55.91；H，5.05；N，15.05.实测：C，56.16；H，4.91；N，15.27.
实施例14N-{(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯甲醛肟-O-2-环戊烯基醚)-1-基}-N-羟基脲
按照实施例1所述的方法，用4-氟苯甲醛肟O-(1(R)，4(R)-反-4-羟基-2-环戊烯-1-基)醚代替步骤E中的(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.148-149℃(dec).[α]D＝+49.5°(乙醇，c＝0.1).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.02(d，J＝3.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.65(dd，J＝2.2Hz，12.5Hz，2H)，7.25(t，J＝9.0Hz，2H)，6.35(br.s，2H)，6.02(t，J＝1.8Hz，1H)，5.87(dt，J＝1.46Hz，5.9Hz，1H)，5.30-5.10(m，2H)，2.53-2.46(m，1H)，1.83(quint，J＝6.6Hz，1H).元素分析，计算C13H14N3O3F：C，55.91；H，5.05；N，15.05.实测：C，56.21；H，4.89；N，15.19.
实施例15N-{(1R)-4-苄氧基亚氨基-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲(4R)-(E)-4-羟基-2-环戊烯酮肟-O-苄基醚：
通过用重铬酸吡啶鎓(PDC)氧化(1S，4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇，制备(4R)-4-乙酰氧基-2-环戊烯酮(M.P.Schneider等，J.Chem.Commun.，1298(1986))。在室温，向搅拌着的(4R)-4-乙酰氧基-2-环戊烯酮(1.56g；11.1mM)的乙醇(22ml)溶液中加入O-苄基羟胺盐酸盐(1.77g；11.1mM)和吡啶(1.1ml；11.1mM)。搅拌3小时后，蒸发除去挥发性物质。残余物经快速层析纯化，用乙酸乙酯-正己烷(1∶10)洗脱，得到2.78g(定量)(4R)-4-乙酰氧基-2-环戊烯酮肟-O-苄基醚。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.37-7.27(m，5H)，6.51(dd，J＝2.2Hz，5.9Hz，1H)，6.43(dd，J＝1.1Hz，5.9Hz，1H)，5.72(ddd，J＝1.1Hz，2.2Hz，4.8Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.12(dd，J＝7.0Hz，9.1Hz，1H)，2.58(dd，J＝2.2Hz，9.4Hz，1H)，2.05(s，3H).
在室温，将(4R)-4-乙酰氧基-2-环戊烯酮肟-O-苄基醚(2.64g；10.8mM)和碳酸钾(2.23g；16.1mM)在甲醇(80ml)中的悬浮液搅拌过夜。蒸发除去挥发性物质，残余物用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到2.33g(定量)小标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ；7.40-7.26(m，5H)，6.52(dd，J＝2.2Hz，5.5Hz，1H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.96(br.s，1H)，3.09(dd，J＝7.0Hz，18.7Hz，1H)，2.48(dd，J＝1.8Hz，18.7Hz，1H).N-{(1R)-4-苄氧基亚氨基-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲：
按照实施例1所述的方法，用(4R)-4-羟基-2-环戊烯酮肟-O-苄基醚代替步骤C中的(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.166-170℃(dec).[α]D＝+257.9°(乙醇，c＝0.15).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.18(d，J＝1.1Hz，1H)，7.48-7.35(m，5H)，6.56(br.s，2H)，6.51(dd，J＝2.2Hz，5.0Hz，1H)，6.41(dd，J＝1.8Hz，5.9Hz，1H)，5.41(br.d，J＝7.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.84(dd，J＝7.7Hz，18.3Hz，1H)，2.67-2.53(m，1H).元素分析，计算C13H15N3O3：C，59.76；H，5.79；N，16.08.实测：C，60.01；H，5.87；N，16.08.
实施例16N-{(1S)-4-苄氧基亚氨基-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲
按照实施例1所述的方法，用(4R)-4-羟基-2-环戊烯酮肟-O-苄基醚代替步骤E中的(1S，4R)-顺-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-醇，制备了标题化合物。
m.p.168-171℃(dec).[α]D＝-258.2°(乙醇，c＝0.136).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.18(d，J＝1.1Hz，1H)，7.48-7.35(m，5H)，6.56(br.s，2H)，6.51(dd，J＝2.2Hz，5.0Hz，1H)，6.41(dd，J＝1.8Hz，5.9Hz，1H)，5.41(br.d，J＝7.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.84(dd，J＝7.7Hz，18.3Hz，1H)，2.67-2.53(m，1H).元素分析，计算C13H15N3O3：C，59.76；H，5.79；N，16.08.实测：C，59.83；H，5.75；N，16.01.
实施例17
N-{(1R)-4-(4-氟苄氧基亚氨基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲
按照实施例15所述的方法，用O-(4-氟苄基)-羟胺盐酸盐代替O-苄基羟胺盐酸盐，制备了标题化合物。
m.p.148-149℃(dec).[α]D＝+243.75°(乙醇，c＝0.128).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.12(s，1H)，7.40(dd，J＝5.9Hz，8.4Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.48-6.31(m，4H)，5.34-5.30(m，1H)，5.03(s，2H)，2.75(dd，J＝7.7Hz，14.3Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H).元素分析，计算C13H14N3O3F：C，55.91；H，5.05；N，15.05.实测：C，56.07；H，5.06；N，15.03.
实施例18N-羟基-N-{(1R)-4-苯氧基亚氨基-2-环戊烯-1-基}脲
按照实施例15所述的方法，用O-苯基羟胺盐酸盐代替O-苄基羟胺盐酸盐，制备标题化合物。
m.p.156-157℃(dec).[α]D＝+258.0°(乙醇，c＝0.1).1H-NMR(DMSO-d6)δ；9.20(s，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16-7.12(m，2H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.2Hz，5.9Hz，1H)，6.54-6.50(m，3H)，5.42(d，J＝7.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝7.3Hz，18.3Hz，1H)，2.72(d，J＝18.3Hz，1H).元素分析，计算C12H13N3O3：C，58.29；H，5.30；N，16.99.实测：C，58.11；H，5.45；N，16.41.
Claims (8)
1.式(I)化合物：
其中Ar选自下列基团：(a)苯基、萘基和联苯基，它们各自可以被1-3个选自下列的取代基取代或不取代
C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4
卤代烷氧基，C2-4烷氧基烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，卤素，
氰基，氨基，C1-4烷氨基，二(C2-8)烷氨基，C2-6烷酰氨
基，羧基，C2-6烷氧羰基，被1-3个选自C1-4烷基、C1-4
卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取
代基取代或不取代的苯基，被1-3个选自C1-4烷基、C1-4
卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取
代基取代或不取代的苯氧基，被1-3个选自C1-4烷基、C1-4
卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的
取代基取代或不取代的苯硫基，和被1-3个选自C1-4烷基、
C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素
的取代基取代或不取代的苯基亚磺酰基；和(b)被1-3个选自下列的取代基取代或不取代的呋喃基、苯并
〔b〕呋喃基、噻吩基、苯并〔b〕噻吩基、吡啶基和喹啉基：
C1-4烷基，C1-4卤代烷基，卤素，C1-4烷氧基，羟基，被1
-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4
卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯基，被
1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4
卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯氧基，
和被1-3个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、
C1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯硫
基；X选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、-(CHR1)m-Q1-(CHR2)n-
、-O-(CHR1)j-Q2-和-(CHR1)-O-N＝，其
中N＝部分与环烯烃环连接；并且其中Q1是O、S、SO、
SO2、NR3、CH＝N-O或CO，Q2是O、S、SO、SO2或
NR3，并且R1、R2和R3各自为氢或C1-C4烷基，m和n
各自是0-4的整数，j是1-4的整数；p是1或2的整数；Y是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧基烷
基、C1-4烷硫基、羟基、卤素、氰基或氨基；Z是氢或C1-4烷基；和M是氢、可药用阳离子或可药用的可代谢裂解基团。
2.权利要求1的化合物，其中Ar选自(a)组，Y和Z各自为氢，p是1且M是氢或可药用阳离子。
3.权利要求2的化合物，其中Ar的是苯基、氟苯基、氰基苯基、联苯基或氟苯氧基苯基，并且X是连接在环烯烃环的4-位上的氧。
4.权利要求2的化合物，其中Ar是苯基或氟苯基，并且X是连接在环烯烃环的4-位上的-CH＝N-O-。
5.权利要求2的化合物，其中Ar是苯基或氟苯基，并且X是连接在环烯烃环的4-位上的-CH2-O-N＝。
6.权利要求1的化合物，选自N-{(1R，4R)-反-4-(4-氟苯氧基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；N-{(1R，4R)-反-4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；N-{(1S，4R)-顺-4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；N-{(1R)-4-苄氧基亚氨基-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；和N-{(1R)-4-(4-氟苄氧基亚氨基)-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲。
7.用于冶疗需要5-脂氧合酶抑制剂的哺乳动物疾病的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求1化合物和可药用载体。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述疾病是炎性疾病、变应性疾病或心血管疾病。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPPCT/JP94/01897 | 1994-11-10 | ||
| PCT/JP1994/001894 WO1995013405A1 (fr) | 1993-11-12 | 1994-11-10 | Acier inoxydable a deux phases a ductilite elevee et a forte resistance et procede de production de ce dernier |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1131148A CN1131148A (zh) | 1996-09-18 |
| CN1059669C true CN1059669C (zh) | 2000-12-20 |
Family
ID=14098787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95119232A Expired - Fee Related CN1059669C (zh) | 1994-11-10 | 1995-11-09 | 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1059669C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102659637B (zh) * | 2012-05-21 | 2014-05-14 | 上海大学 | 一种制备双羟基脲的新方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1061775A (zh) * | 1990-11-27 | 1992-06-10 | 美国辉瑞有限公司 | 新的异羟肟酸和n-羟基脲衍生物及其用途 |
| WO1994014762A1 (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Abbott Laboratories | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
-
1995
- 1995-11-09 CN CN95119232A patent/CN1059669C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1061775A (zh) * | 1990-11-27 | 1992-06-10 | 美国辉瑞有限公司 | 新的异羟肟酸和n-羟基脲衍生物及其用途 |
| WO1994014762A1 (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Abbott Laboratories | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1131148A (zh) | 1996-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101139160B1 (ko) | 디옥산-2-알킬 카르바메이트의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 적용 | |
| CN1185212C (zh) | 水杨酸酰胺衍生物 | |
| CA1292005C (en) | Biphenyl hydroxamic acids | |
| SK9252002A3 (en) | Novel esters derived from (RR,SS)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl | |
| EP1590321B1 (fr) | Derives d' arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN1216868C (zh) | 吡啶－1－氧化物衍生物及其转化为药物活性化合物的方法 | |
| FR2640971A1 (zh) | ||
| EP1456186A1 (fr) | Derives de piperazine et leur utilisation comme inhibiteurs de phospholipase | |
| CN103249726B (zh) | 酰基苯衍生物 | |
| CN1059669C (zh) | 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 | |
| WO2006090768A1 (ja) | 光学活性ｐｐａｒ活性化化合物及びその製造中間体の製造法 | |
| EP0790981B1 (en) | Aryloxycycloalkenyl and aryloxyiminocycloalkenylhydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP2396319B1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0208621A1 (fr) | Amides substitués, leur préparation et compositions qui les contiennent | |
| CN1260783A (zh) | 2－氨磺酰苯甲酸衍生物 | |
| CN1095064A (zh) | 1，4-苯并噁嗪衍生物 | |
| FR3041641A1 (fr) | 1,4-di-(4-methylthiophenyl)-3-phtaloylazetidine-2-one et ses derives | |
| MXPA97003485A (en) | Ariloxicicloalquenil- yariloxiiminocicloalquenilhidroxiur | |
| EP1140841B1 (fr) | Derives de 3-phenyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl propionamide et leur procede de preparation | |
| JPH0118916B2 (zh) | ||
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| HUT74012A (hu) | Ariloxi-cikloalkenil- és ariloxi-imino-cikloalkenil-hidroxi-karbamidok | |
| JPS6311348B2 (zh) | ||
| JPS6121466B2 (zh) | ||
| JPH0539221A (ja) | 血管新生阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |